一种环吡酮胺阴道栓组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种环吡酮胺阴道栓组合物。它包含光谱抗真菌药环吡酮胺、水溶性基质、助溶剂及适宜的酸，能溶解于阴道中释放，并且在稳定性方面有显著提升。它含有：分散于栓剂基质中的药用有效量的环吡酮胺，栓剂基质包含水溶性基质和助溶剂。栓剂基质还包含纯化水和酸，助溶剂为泊洛沙姆188和聚山梨酯80二者的组合。
【专利说明】一种环吡酮胺阴道栓组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种阴道栓，具体涉及一种环吡酮胺阴道栓组合物及其制备方法。属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]栓剂广泛用于直肠、阴道给药，栓剂的基质对栓剂成型、活性成分释放有重要影响，基质有两大类，油溶性基质和水溶性基质。阴道栓剂要求基质在室温下有适当的硬度，塞入腔道不变形、不破碎。在体温下易软化、融化，能与体液混合或溶于体液；具有润湿的能力，水值较高，适于阴道的PH环境；不因晶型的转化而影响栓剂的成型；适用于冷压法和热熔法制备栓剂，易于脱模。意大利普利化学制造环吡酮胺阴道栓剂(商品名为得凡尼金)，采用的油性基质混合脂肪酸甘油酯，酸碱度调节剂使用的是苯甲酸，并有起乳化作用的单硬脂酸甘油酯。
[0003]但是，采用油溶性基质的环吡酮胺阴道栓存在如下缺点:
[0004]1、油溶性基质的环吡酮胺阴道栓，由于在体温37°C即发生软化以发挥疗效，故在运输、贮藏方面受环境温度影响较大，目前栓剂包装多为铝箔或塑料，受热软化后受挤压容易变形，并且更为严重的是，软化后的活性成分与基质不相容导致容易发生分层，即使再度冷却成型，已经分层的栓剂不可能恢复到混匀的状态，导致药效问题。
[0005]2、活性成分为亲 水性药物，与油性基质混合脂肪酸甘油酯不相容，导致酸度调节剂的选择受限，环吡酮胺在PH5.0~7.0环境中能发挥最大的抑制真菌能力，不能选用水溶性的酸，只能选用低熔点固体酸，使其在加热时融化并混合于油性基质内，如苯甲酸等。油溶性基质包裹的活性成分在基质软化后，由于活性成分与酸在阴道液体内的溶解度不同，二者不能同时释放到阴道液体，不能保证使活性成分在最佳PH范围内发挥疗效。
[0006]3、油溶性基质制备的栓剂，在酸碱度监控检测方法上，受基质影响，只能将栓剂置于一定量水中，加热使其融化，并剧烈振摇，置于冷处使基质凝固，被基质包裹的活性成分和酸溶解于水中后测PH，其方法存在的缺陷是尽管剧烈振摇，但活性成分及酸受基质包裹，不可能全部溶解于水中，导致pH测定存在较大偏差。
[0007]阴道栓剂的理想基质是水溶性基质，但水溶性基质的种类较少，将活性成分溶解于水溶性基质的难度较大。虽然通过液态水溶性基质可能会增加活性成分的溶解度，但液态水溶性基质的比例过大，会影响栓剂成型。
[0008]专利CN101579306B公开了一种环吡酮胺阴道栓剂及其制备方法，它以环吡酮胺为活性物质，以泊洛沙姆188为水溶性基质，加入适量硬脂酸、氢化蓖麻油和防腐剂苯甲酸钠而得。上述组合物制得的栓剂，因水溶性基质泊洛沙姆188的比例为活性物质的65~90倍，导致每枚栓剂的重量均达到7.6g甚至更大；阴道栓剂的重量以2g~5g之间为宜，较适宜的重量为2.5g~3.5g，最适宜的重量为2g~3g，过大的重量导致患者给药顺从性降低；在制备过程方面，水溶性和油溶性物料的混合使用，无法彻底避免二者的相混容问题，活性成分在熔化的基质内处于混悬的不稳定状态，在分装之前必须处于搅拌状态，否则容易分层。
【发明内容】
[0009]本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种环吡酮胺阴道栓组合物。它包含广谱抗真菌药环吡酮胺、水溶性基质、助溶剂及适宜的酸，能溶解于阴道中释放，并且在稳定性方面有显著提升。
[0010]本发明还提供了所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法。
[0011]为实现上述目的，本发明采用下述技术方案:
[0012]一种环吡酮胺阴道栓组合物，其含有:分散于栓剂基质中的药用有效量的环吡酮胺，所述的栓剂基质包含水溶性基质和助溶剂。
[0013]所述的环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5:80~120:15~35。
[0014]优选的，环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5:90~110:20~30。
[0015]进一步优选的，环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5:100:25。
[0016]所述的水溶性基质为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯或甘油明胶中的任一种或几种。
[0017]优选的，所述的水溶性基质为聚乙二醇6000或聚乙二醇4000或二者的组合。
[0018]进一步优选的，所述的水溶性基质为聚乙二醇4000。
[0019]所述的助溶剂为泊洛沙姆188和聚山梨酯80 二者的组合。
[0020]泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2:1~1:10。
[0021]优选的，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2:1~1:5。
[0022]进一步优选的，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2:1~1.5:1。
[0023]所述的栓剂基质还包含纯化水和酸。
[0024]所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5:0~15:2~2.5。
[0025]优选的，所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5:0~7.5:2~2.5。
[0026]进一步优选的，所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5:0:2。
[0027]所述的酸为乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一种。
[0028]优选的，所述的酸为乳酸或苯甲酸。
[0029]进一步优选的，所述的酸为乳酸。
[0030]常温下为液态的组分占总重量的10%~25%。
[0031]优选的，常温下为液态的组分占总重量的15%~20%。
[0032]常温下为液态的组 分占总重量的18.8%。
[0033]所述的常温为10~30°C。
[0034]上述的一种环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下:
[0035]按照配方比，将固态的水溶性基质和泊洛沙姆188加热至70~80°C熔化，加入液态的水溶性基质、纯化水和聚山梨酯80，搅拌使混合均匀得到溶液I，之后采取以下任一方法加入环吡酮胺和酸，混合均匀后降温至38~42°C保温，分装至预制栓模中，冷却，热封，即得:
[0036](A)直接加入环吡酮胺，搅拌使溶解，加入酸，混合均匀；
[0037](B)或者，将环吡酮胺与酸溶解于无水乙醇中，蒸除乙醇后得到溶液II，将溶液I和溶液II混合均匀。
[0038]所述的分装是按照2g~3.6g每枚进行分装。
[0039]本发明的有益效果:
[0040]本发明将活性成分环吡酮胺用水溶性基质和适宜用量的助溶剂、酸制备成水溶性基质的栓剂，在保证栓剂的基本质量指标的前提下，更利于活性成分在腔道内发挥作用。本发明的优势在于:
[0041 ] ( I)采用水溶性基质，克服了油溶性基质的高温变形分层这一缺陷，水溶性基质的栓剂在37 °C时不熔化，但在给入腔道后，会溶解于体液中发挥药效。
[0042](2)常温下泊洛沙姆188为固态，聚山梨酯80为液态，通过这两种助溶剂合用，既能满足活性成分的溶解，又能满足栓剂的成型、融变时限、酸度等指标，使制备水溶性基质的环吡酮胺栓剂成为可能。
[0043](3)采用水性基质，酸的选择范围变宽(油溶性基质仅局限为苯甲酸、硬脂酸)，乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一种均可保证活性成分环吡酮胺在最佳pH范围(pH5.0~7.0)内发挥疗效；由于所有物料均能溶解于水，活性成分在助溶剂的作用下能完全溶解于一定温度的基质中，得到的是一个稳定的单相体系，避免了分层现象。
【具体实施方式】
[0044]下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其 内容进行限定。
[0045]实施例1:
[0046]—种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的:
[0047]环吡酮胺100g，聚乙二醇40001.6kg，泊洛沙姆18850g，聚山梨酯80250g，枸橼酸40g。
[0048]该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下:
[0049]将1.61^聚乙二醇4000、5(^泊洛沙姆188加热至70°C熔化，加入250g聚山梨酯80，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入40g枸橼酸搅拌使溶解，混合均匀，降温至38°C保温，按2.04g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。
[0050]实施例2:
[0051]一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的:
[0052]环吡酮胺100g，聚乙二醇60000.9kg，聚乙二醇40001.5kg，泊洛沙姆188110g，聚山梨酯80590g，纯化水300g，富马酸50g。
[0053]该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下:
[0054]将0.9kg聚乙二醇6000、1.5kg聚乙二醇4000、IlOg泊洛沙姆188加热至80°C熔化，加入300g纯化水和590g聚山梨酯80，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入50g富马酸，混合均匀，降温至42°C保温，按3.55g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。
[0055]实施例3:
[0056]一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的:
[0057]环吡酮胺100g，聚乙二醇40002.202kg，泊洛沙姆18850g，聚山梨酯80450g，苯甲酸 48g。
[0058]该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下:
[0059]将2.202kg聚乙二醇4000、50g泊洛沙姆188加热至75°C熔化，加入450g聚山梨酯80，得溶液I，将100g环吡酮胺与48g苯甲酸溶解于500mL无水乙醇，水浴加热并蒸除乙醇，得透明粘稠溶液II，将溶液I和溶液II混合均匀，降温至40°C保温，按2.85g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。
[0060]实施例4:
[0061]一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的:
[0062]环吡酮胺100g，聚乙二醇40001.8kg，聚乙二醇400200g，泊洛沙姆188325g，聚山梨酯80175g，纯化水150g，富马酸40g。
[0063]该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下:
[0064]将1.81^聚乙二醇4000、2758泊洛沙姆188加热至78°C熔化，加入200g聚乙二醇400、125g聚山梨 酯80和150g纯化水,搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺,搅拌使溶解，加入40g富马酸，搅拌使溶解，混合均匀，降温至41°C保温，按2.79g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。
[0065]实施例5:
[0066]一种环吡酮胺阴道栓组合物，是由以下组分组成的:
[0067]环吡酮胺100g，聚乙二醇40002.0kg，泊洛沙姆188150g，聚山梨酯80300g，乳酸
50go
[0068]该环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，具体步骤如下:
[0069]将2.0kg聚乙二醇4000、150g泊洛沙姆188加热至74°C熔化，加入300g聚山梨酯80，搅拌使混合均匀，加入100g环吡酮胺，搅拌使溶解，加入50g乳酸，混合均匀，降温至39°C保温，按2.6g每枚分装至预制栓模中，冷却，热封，即得。
[0070]试验例:
[0071]将实施例1、实施例2和实施例3制备得到的环吡酮胺阴道栓与市售样本(购自浙江圣华药业有限公司)共同进行加速试验(温度38°C~42°C，相对湿度70%~80%，6个月，样品直立放置)，结果如表1所示。其中涉及的酸度和融变时限的测定方法如下:
[0072]1、酸度的测定方法:
[0073]油溶性基质的环吡酮胺阴道栓(市售样品，购自北京双吉药业有限公司，规格:0.1g,批号:111126):取2粒，置IOOmL三角瓶中，加水50mL，置水浴上加热使融化，剧烈振摇I分钟，置4~8°C冰箱中放冷使分层，放置室温，滤过，取续滤液，依法测定(中国药典2010版二部附录VI H)。
[0074]水溶性基质的环吡酮胺阴道栓(实施例1、实施例2或实施例3的环吡酮胺阴道栓):分别取2粒，置IOOmL三角瓶中，加水50mL，搅拌使溶解，依法测定(中国药典2010版二部附录VI H)。
[0075]2、融变时限的测定方法
[0076]照中国药典2010版二部附录X B,结果判定:脂肪性基质的栓剂3粒均应在30分钟内全部融化、软化或触压时无硬心；水溶性基质的栓剂3粒均应在60分钟内全部溶解。
[0077]表1市售样品与各实施例制品的加速试验(6个月)比较结果
【权利要求】
1.一种环吡酮胺阴道栓组合物，其含有:分散于栓剂基质中的药用有效量的环吡酮胺，其特征在于，所述的栓剂基质包含水溶性基质和助溶剂。
2.根据权利要求1所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的环吡酮胺、水溶性基质和助溶剂的重量比为5:80~120:15~35。
3.根据权利要求2所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的水溶性基质为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、聚氧乙烯-40硬脂酸酯或甘油明胶中的任一种或几种。
4.根据权利要求2所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，所述的助溶剂为泊洛沙姆188和聚山梨酯80 二者的组合。
5.根据权利要求4所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，泊洛沙姆188和聚山梨酯80的重量比为2:1~1:10。
6.根据权利要求1所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的栓剂基质还包含纯化水 和酸。
7.根据权利要求6所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的环吡酮胺、纯化水和酸的重量比为5:0~15:2~2.5。
8.根据权利要求7所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，所述的酸为乳酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、苯甲酸或甘氨酸中的任一种。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物，其特征在于，常温下为液态的组分占总重量的10%~25%。
10.权利要求9所述的一种环吡酮胺阴道栓组合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下: 按照配方比，将固态的水溶性基质和泊洛沙姆188加热至70~80°C熔化，加入液态的水溶性基质、纯化水和聚山梨酯80，搅拌使混合均匀得到溶液I，之后采取以下任一方法加入环吡酮胺和酸，混合均匀后降温至38~42°C保温，分装至预制栓模中，冷却，热封，即得: (A)直接加入环吡酮胺，搅拌使溶解，加入酸，混合均匀； (B)或者，将环吡酮胺与酸溶解于无水乙醇中，蒸除乙醇后得到溶液II，将溶液I和溶液II混合均匀。
【文档编号】A61K9/02GK103932974SQ201310547069
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2013年11月6日 优先权日:2013年11月6日
【发明者】张运文 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司