作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的硫烷基取代...的制作方法

专利名称：作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的硫烷基取代 ...的制作方法
作为甘氨酸转运体1 (GlyT-l)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍
的硫烷基取代的苯甲酮化合物
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐
其中
R1是低级烷基或被卣素取代的低级烷基；
R2是-S(OV低级烷基、-S(0)2NH-低级烷基、N02或CN;
RS是卣素、CN、低级烷基、被囟素取代的低级烷基、N02、 -C(O)-低级烷
基或S(Oh-低级烷基；
X/X1彼此独立地是CR4或N;
R"是氢或卤素；
n是0、 1或2。
本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神 经学和神经精神病学障碍中的用途。已经出人意料地发现，通式I化合物
是甘氨酸转运体1 (GlyT-l)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2 (GlyT-2)抑制剂有良好选择性。
精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病) 和持续性阴性症状(如情感淡漠、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为 特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA， Neuron， 28: 325-33, 2000)。数十年的研究集中于"多巴胺能活动过度"假说，并由此 产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR., 五;c/ . 7T^r. r"w"s， 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A和Okuyama S
等人，E矽.Qp,Vi. 户ate"&， 10(1): 75_98，2000)。这种药理学途径并没有 很好地解决阴性和认知症状，而它们是功能性结果的最佳预测指标 (Sharma T.，丑r. / 户s^似加o;， 174 (增刊28): 44-511,999)。
在20世纪60年代中期，基于由非竟争性NMDA受体拮抗剂化合物 如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作 用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常 贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，所"i^ycA/a^v, 45: 668-679,1999)。此外，表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现 出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常，这支持了其中NMDA 受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，CW/， 98: 427-236,1999)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和 记忆中起关键作用，因此，NMDA受体似乎作为门控突触可塑性和记忆形 成的阈的分级开关起作用(Wiley, NY; Bliss TV和Collingridge GL， A^""， 361: 31-39， 1993)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触 可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，7Vi" r， 401-63-69， 1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏参与了精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸 传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神 病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为一种抑 制性氨基酸与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，并且还和谷氨酸一起作为N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的重要的共激动剂来影响兴奋活性。谷 氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，而甘氨酸则似乎以更恒定的水平 存在，并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸的应答。
控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触的再 摄取。神经递质转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿
命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，7Vwi必,"尸Afl,肌S"， 23(8): 367-373,2002)。
甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重 新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后 甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-l 和GlyT-2)，它们产生具有约50%^酸序列同源性的两种转运体。GlyT-l 存在四种来自可变剪接和可变启动子应用的同工型(la、 lb、 lc和ld)。在 啮齿动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-la和GlyT-lb)。 GlyT-2也存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出了两种 GlyT-2同工型(2a和2b)。 GlyT-l已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2 是GVS特有的。GlyT-l主要分布在神经胶质，并且发现它不仅存在于与 士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那 里它被推测参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，MM Afe抓 必,》/.， 18: 13-20,2001)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑 制GlyT-l转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度 (Bergereon R.等人，/Voc iV"汰Jcarf. Sd (ASA 95: 15730-15734， 1998; Chen L.等人,J. iVe"ro/;/^si》/" 89(2): 691-703， 2003)。
甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学障碍。所涉及疾 病状态中的大多数是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，
7%". /^te"te, 11 (4): 563-572， 2001)、精神病性心境障碍如严重的重 症抑郁性障碍、与精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急 性躁狂或抑郁或与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人， iVe"/Y^/C., 67: 173-202， 2002)、孤独症(Carlsson ML，丄7Ve","/ 7Vww/w" 105: 525-535,1998)、认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默 氏型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和 疼痛(Armer RE和Miller DJ， ￡bcp. 7%化尸fltewte， 11 (4): 563-572，
2001)。
因此，经GlyT-l抑制作用增加NMDA受体的激活可产生治疗以下疾 病的药物精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如 注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用 于治疗与NMDA受体经Glyt-l抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、 它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在 控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其 它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。
本发明的目的进一步是如下式I的子结构及其可药用酸加成盐:
其中<formula>formula see original document page 9</formula>
R1是低级烷基或被囟素取代的低级烷基；
R2是-S(0)2-低级烷基、-S(OhNH-低级烷基、N02或CN;
R"是卤素、CN、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、N02、 -C(O)-低级烷
基或S(0)2-低级烷基；
W是氢或卣素；
n是0、 l或2。
采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨
海默氏病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体 和/或^t光异构体。
如本文所用的术语"烷基"是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支 链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔 丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。
术语"被卤素取代的烷基"是指例如下列基团CF3、 CHF2、 CH2F、 CH2CF3 、 CH2CHF2 、 CH2CH2F 、 CH2CH2CF3 、 CH2CH2CH2CF3 、 CH2CH2C1、 CH2CF2CF3、 CH2CF2CHF2、 CF2CHFCF3、 C(CH3)2CF3、 CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选的是CH2CF3或CF3。
术语"可药用的酸加成盐"包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如与盐 酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、 酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选的本申请的化合物是其中的Ri是低级烷基的式I化合物。所述化 合物是
4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌噪-1-基1-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-曱酮，-甲酮
<formula>formula see original document page 24</formula>
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基 -苯甲酸和l-(4-三氟甲基-苯基)-旅嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)制 得。将粗产物通过色镨纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到
实施例4
浅黄色泡沫状标题化合物(收率40%)。 MS (m/e): 487.3 (M+H+， 100%)。
实施例6
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-l-基H2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮<formula>formula see original document page 25</formula>该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基 -苯甲酸和l-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌噪(商购的，例如购买自Peakdale) 制得。将粗产物通过色谱纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色固体状标题 化合物(收率28%)。 MS (m/e): 515.0 (M+H+， 100%)。
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-旅唤-l-基卜甲
酮
a) 2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸<formula>formula see original document page 25</formula>向4.58 mmol 2-氟-5-曱磺酰基-苯曱酸的6 ml N，N-二曱基甲酰胺溶液 中加入13.8 mol碳酸铯和9.25 mmol乙硫醇并将混合物在90。C下搅拌30 分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pHl，然后用 乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固 体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99%)。 MS (m/e): 259.0 ([M-H「， 100%)。
b) (2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-『4-(3-氟-5-三氟甲基-吡咬-2-基V哌嗪-l-基l-
甲酮
实施例7
向0.27 mmol 2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸的5 ml四氢呋喃溶液中依 次加入0.40 mmol TBTU、 1.08 mmol N-乙基二异丙基胺和0.32 mmol l-(3画 氟-5-三氟曱基-吡咬-2-基)-哌溱(实施例Al)。将反应混合物在45。C下搅拌 16小时，然后真空浓缩。进行色镨纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到浅黄色 固体状标题化合物(收率61°/。)。 MS (m/e): 492.0 (M+H+， 100%)。
(2-乙硫基-5-曱磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮
该标题化合物按照类似于实施例7(b)的方法从2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-哌溱-l-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例A2)制得。将粗产物通过色 谱纯化(SK)2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅黄色固体状标题化合物(收率52%)。 MS (m/e): 475.0 (M+H+， 100%)。
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌漆-l-基卜甲酮
该标题化合物按照类似于实施例7(b)的方法从2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯曱酸和l-(4-三氟甲基-苯基)-哌唤(商购的，例如购买自Fluorochem)制得。 将粗产物通过色i瞽纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物 (收率60%)。 MS (m/e): 473.0 (M+H+， 100%)。
实施例8
实施例9
实施例10
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌溱-l-基-曱酮
该标题化合物按照类似于实施例7(b)的方法从2-乙硫基-5-曱磺酰基-苯甲酸和l-(2-氟-4-曱磺酰基-苯基)-派嚷(商购的，例如购买自Peakdale)制 得 将粗产物通过色i昝纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色固体状标题 化合物(收率74%)。 MS (m/e): 501.0 (M+H+， 100%)。
4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌溱-1-基-5-甲磺酰基-2-(2,2,2-三氟-乙硫 基)-苯基-甲酮
a) 5-曱磺酰基-2-(2，2,2-三氟-乙硫基)-苯甲酸
向4.58 mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6 ml N，N-二甲基甲酰胺溶液 中加入13.8 mol碳酸铯和9.16 mmol 2，2，2-三氟-乙硫醇并将混合物在90°C 下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有^M目用硫酸钠干燥，然后真空浓 缩得到红色-棕色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤 (收率99%)。 MS (m/e): 312.9 (M國Hr， 100%)。
b)『4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基V哌唤-l-基l-『5-甲磺酰基-2-f2,2,2-三氟-乙 硫基〗-苯基l-曱酮
实施例11
向0.22 mmol 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟誦乙硫基)-苯甲酸的5 ml四氢呋 喃溶液中依次加入0.33 mmol TBTU、 0.89 mmol N-乙基二异丙基胺和0.27 mmol l-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌噪(实施例Al)。将反应混合物在 40。C下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷) 得到白色泡沫状标题化合物(收率47%)。 MS (m/e): 546.0 (M+H+， 100%)。
实施例12
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基H4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌噪 -l國基I醫甲酮
该标题化合物按照类似于实施例ll(b)的方法从5-曱磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸和2-哌溱-l-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例A2)制得。将 粗产物通过色镨纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收 率58%)。 MS (m/e): 529.0 (M+H+， 100%)。
实施例13
[5-甲磺酰基-2画(2，2，2誦三氟曙乙硫基)國苯基國4-(4誦三氟甲基-苯基)-哌溱-l-基卜
曱酮
该标题化合物按照类似于实施例ll(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸和l-(4-三氟曱基-苯基)-哌溱(商购的，例如购买自
Flnorochem)制得。将粗产物通过色谱纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色 固体状标题化合物(收率76%)。 MS (m/e): 527.2 (M+H+， 100%)。
实施例14
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌溱-l-基HS-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基-曱酮
0
该标题化合物按照类似于实施例ll(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯曱酸和l-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买 自Peakdale)制得。将粗产物通过色镨纯化(^02，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕 色固体状标题化合物(收率74%). MS (m/e): 555.0 (M+H+， 100%)。
实施例15
[4-(3-氟-5-三氟曱基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基-(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-
甲酮
a) 2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
向4.58 mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6 ml N，N-二曱基甲酰胺溶液 中加入13.8 mol碳酸铯和9.97 mmol 2-甲基-l-丙硫醇并将混合物在90。C下 搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1， 然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩 得到白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率 99%)。 MS (m/e): 287.0 ([M國H-，100%),
b)4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基W2-异丁硫基-5-曱磺酰基-苯 基)-甲酮
向0.24 mmol 2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯曱酸的5 ml四氢呋喃溶液中 依次加入0.36 mmol TBTU、 0.97 mmol N-乙基二异丙基胺和0.29 mmol 卩(3-氟-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱(实施例Al)。将反应混合物在45。C下 搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色i普纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到浅 棕色固体状标题化合物(收率57%)。 MS (m/e): 520.0 (M+H+， 100%)。
实施例16
(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基1-甲酮
该标题化合物按照类似于实施例15(b)的方法从2-异丁硫基-5-甲磺酰 基-苯甲酸和2-派，秦-l-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例A2)制得。将粗产物通过 色谦纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收率77%)。 MS (m/e): 503.0 (M+H+， 100%)'
(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-基卜甲酮
该标题化合物按照类似于实施例15(b)的方法从2-异丁硫基-5-甲磺酰 基-苯甲酸和l-(4-三氟甲基-苯基)-哌"秦(商购的，例如购买自Fluorochem)
实施例17制得。将粗产物通过色谱纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色固体状标题 化合物(收率99%)。 MS (m/e): 501.0 (M+H+， 100%)。
实施例18
[4-(2-氟-4-曱磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基-(2-异丁硫基-5-曱磺酰基-苯基)-甲酮<formula>formula see original document page 31</formula>该标题化合物按照类似于实施例15(b)的方法从2-异丁疏基-5-甲磺酰 基-苯甲酸和l-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-艰溱(商购的，例如购买自Peakdale) 制得。将粗产物通过色谱纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色泡沫状标题 化合物(收率99%)' MS (m/e): 529.0 (M+H+， 100%)。
实施例19
4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-l -基1-(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯基)-甲酮 a) 5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸<formula>formula see original document page 31</formula>向4.58 mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6 ml N，N-二甲基甲酰胺溶液 中加入13.8 mol碳酸铯和10.0 mmol甲硫醇钠并将混合物在90'C下搅拌30 分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pHl，然后用 乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到无 色油状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99%)。 MS (m/e): 244.9 ([M-H-，100%)。
b)K2-氟-4-甲磺酰基-苯基V哌嗪-l-基1-(5-曱磺酰基-2-甲硫基-苯基)-甲酮<formula>formula see original document page 32</formula>
向0.28 mmol 5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸的5 ml四氢呋喃溶液中依 次加入0.43 mmol TBTU、 1.14 mmol N-乙基二异丙基胺和0.34 mmol l-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-派溱(商购的，例如购买自Peakdale)。将反应混合物 在45。C下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(Si02,乙酸乙酯/庚 烷)得到浅棕色固体状标题化合物(收率77%)。 MS (m/e): 487.3 (M+H+， 100%)。
实施例20
[4-(3-氟-5-三氟甲基-处咬-2-基)-派。秦-1-基1-(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯基)-甲
酮<formula>formula see original document page 32</formula>
该标题化合物按照类似于实施例19(b)的方法从5-曱磺酰基-2-甲石充基-苯甲酸和l-(3-氟-5-三氟甲基-吡咬-2-基)-哌溱(实施例Al)制得。将粗产物 通过色语纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色泡沫状标题化合物(收率 99%)。 MS (m/e): 478.0 (M+H+， 100%)。
(5-甲磺酰基-2-曱硫基-苯基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-哌嗪-l-基l-甲酮
该标题化合物按照类似于实施例19(b)的方法从5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯曱酸和l-(4-三氟甲基-苯基)-旅唤(商购的，例如购买自Fluorochem)制得。
实施例21
<formula>formula see original document page 32</formula>
将粗产物通过色镨纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色泡沫状标题化合物 (收率99%)。 MS (m/e): 459.1 (M+H+， 100%)。
实施例22
1_{3-氟-4-4-(2-异丙疏基-5-曱磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基-苯基}-乙酮
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-曱磺酰基 -苯甲酸和l-(3-氟-4-哌溱-l-基-苯基)-乙酮(实施例A3)制得。将粗产物通过 色傳纯化(Si02，曱醇/二氯甲烷)得到白色固体状标题化合物(收率13%)。 MS (m/e): 479.3 (M+H+， 100%)。
实施例24-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌溱-l-基卜(2-异丙硫基-5-曱磺酰基-苯基)-甲酮
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-曱磺酰基 -苯甲酸和l-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌，秦(实施例A4)制得。将粗产物通过色谱 纯化(SK)2，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色固体状标题化合物(收率86%), MS (m/e): 500.2 ({37CllM+H+， 59%)， 498.2 ({3SClM+H+， 100%)。
实施例24
(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-吡咬-2-基)-哌噪-1-基1-甲酮该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基 -苯甲酸和l-(5-甲基-吡咬-2-基)-哌噪(实施例A5)制得。将粗产物通过色谱 纯化(Si02,乙酸乙酯/庚烷)得到米白色固体状标题化合物(收率24%). MS (m/e): 434.1 (M+H+， 100%)。
实施例25
4-异丙疏基-iV-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌溱-l-羰基l-苯磺酰胺 a) 2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯曱酸<formula>formula see original document page 34</formula>
向41.9 mmol 2-氯-5-(氟磺酰基)石克基-苯甲酸的100 ml二恶烷溶液中滴 加420 mmol曱基胺溶液(41%水溶液)并将混合物在室温下搅拌2小时。然 后将过量的2 M盐酸水溶液加入到反应混合物中，然后将形成的混合物真 空浓缩。将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有M目用硫 酸钠干燥。减压蒸发得到白色结晶固体状标题化合物(收率96。/。)。MS (m/e): 248.1 (M画H-，100%)。
b) 2-异丙硫基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸<formula>formula see original document page 34</formula>
向1.99 mmol 2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的3 ml N，N-二甲基乙酰胺 溶液中加入6.37 mmol碳酸铯和4.39 mmol 2-丙石克醇并将混合物在100。C下 搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1， 然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩 得到米白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率 85%)。 MS (m/e): 288.1 ([M-H「， 100%)。
c) 4-异丙硫基-iV-曱基-3-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-羰基卜苯磺酰胺
向0.17 mmol 2-异丙硫基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的3 ml四氢呋喃溶 液中依次加入0.16 mmol TBTU、 0.42 mmol N-乙基二异丙基胺和0.11 mmoll-(4-三氟甲基苯基)-旅溱(商购的，例如购买自Fluorochem)。将反应 混合物在35'C下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谦纯化(Si02，乙酸 乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色固体状标题化合物(收率66%)。 MS (m/e): 502.1 (M+H+， 100%)。
实施例26
4-异丙硫基-3-4-(4-三氟甲基-苯基)-派溱-l-羰基卜苄腈 a) 5-氰基-2-异丙硫基-苯甲酸
向1.45 mmol 5-氰基-2-碘-苯曱酸(CAS: 219841-92-6，按照 WO2005014563所述的方法制得)的3 ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入 4.91 mmol碳酸铯和3.19 mmol 2-丙硫醇并将混合物在120。C下搅拌4小时。 然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pHl，然后用乙酸乙
酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到米白色固 体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率97%)。 MS (m/e): 220.1 (M-H「， 100%)。
b) 4-异丙硫基-3-〖K4-三氟甲基-苯基V派"秦-l-羰基卜苄腈
向0.32 mmol 5-氰基-2-异丙硫基-苯甲酸的5 ml四氢呋喃溶液中依次 加入0.31 mmol TBTU、 0.84 mmol N國乙基二异丙基胺和0.22 mmol 1-(4-三氟甲基苯基)-派漆(商购的，例如购买自Fluorochem)。将反应混合物在 35。C下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(Si02，乙酸乙酯/庚烷)， 然后用戊烷研制得到米白色固体状标题化合物(收率94V。)。MS (m/e): 434.4 (M+H+， 100%)。
实施例27
(2-异丙硫基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟曱基-苯基)-哌嗪-l-基l-甲酮 a) 2-异丙硫基-5-硝基-苯甲酸
向2.67 mmol 5-氟-2-硝基-苯甲酸(商购的，例如购买自Aldrich)的3 ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入8.58 mmol碳酸铯和5.83 mmol 2-丙石克醇并 将混合物在35'C下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入 盐酸酸化至pHl，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干
燥并真空浓缩。得到米白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用
于下一步骤(收率74%)。 MS (m/e): 240.3 ([M-H-，100%)。
b) (2-异丙硫基-5-硝基-苯基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-基l-甲酮
向0.31 mmol 2-异丙硫基-5-硝基-苯曱酸的5 ml四氢呋喃溶液中依次 加入0.31 mmol TBTU、 0.84 mmol N-乙基二异丙基胺和0.22 mmol l隱(4-
三氟甲基苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)。将反应混合物在 35。C下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SK)2，乙酸乙酯/庚烷)， 然后用戊烷研制得到黄色固体状标题化合物(收率83%)。 MS (m/e): 454.4 (M+H+， 100%)。
权利要求
1、通式I化合物及其可药用酸加成盐其中R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、-C(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基；X/X1彼此独立地是CR4或N；R4是氢或卤素；n是0、1或2。
2、权利要求1所述的式I-A化合物及其可药用酸加成盐其中R1是低级烷基或被卣素取代的低级烷基；R2是-S(0)2-低级烷基、-S(0)2NH-低级烷基、N02或CN;W是面素、CN、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、N02、 -C(O)-低级烷基或S(0)2-低级烷基；R"是氬或卣素；ii是O、 l或2。
3、权利要求1所述的式I-B化合物及其可药用酸加成盐.R1IB其中R1是低级烷基或被面素取代的低级烷基；R2是-S(0)2-低级烷基、-8(0)21\11-低级烷基、N02或CN;W是囟素、CN、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、N02、 -C(O)-低级烷基或S(O)r低级烷基；n是0、 l或2。
4、权利要求1所述的式I-C化合物及其可药用酸加成盐IC其中R1是低级烷基或被面素取代的低级烷基；R2是-S(0)2-低级烷基、-S(OhNH-低级烷基、N02或CN;W是卣素、CN、低级烷基、被卣素取代的低级烷基、N02、 -C(O)-低级烷基或S(0)2-低级烷基；W是氢或卣素；n是0、 1或2。
5、 权利要求1所述的式I化合物，其中W是低级烷基。
6、 权利要求5所述的式I化合物，该化合物是[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-l-基H2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌溱-l-基H2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮， (2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基1-甲酮，4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基-(2-异丁硫基-5-曱磺酰基-苯基)-曱酮， W3-氟-4-4-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌漆-l-基l-苯基)-乙酮， [4-(2-氯-4-硝基-苯基)-P底溱-l-基-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-曱酮， 4-异丙硫基-TV-甲基-3-4-(4-三氟曱基-苯基)-哌溱-l-羰基-苯磺酰胺或 (2-异丙疏基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-l-基]-甲酮。
7、 权利要求1所述的式I化合物，其中W是被面素取代的低级烷基。
8、 权利要求7所述的式I化合物，该化合物是[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基卜[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫 基)-苯基I-甲酮或4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基-5-甲磺酰基-2-(2,2，2-三氟-乙硫基)-苯基卜甲酮。
9、 制备权利要求l所定义的式I化合物的方法，该方法包括 a)将式H化合物<formula>formula see original document page 4</formula>与式III化合物<formula>formula see original document page 4</formula>在活化剂的存在下反应以得到式I化合物<formula>formula see original document page 4</formula>其中取代基R1、 R2、 R3、 n、 X和^如以上所定义或者<formula>formula see original document page 5</formula>b)将式IV化合物Q hal与下式化合物<formula>formula see original document page 5</formula>任选地在催化剂和碱的存在下反应以得到式I化合物其中hal是卣素，其它取代基R1、 R2、 R3、 n、 X和^如以上所定义，并 且如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
10、 通过权利要求9所述的方法或等同方法制备的权利要求1所述的 化合物。
11、 含有一种或多种如权利要求1所述的化合物以及可药用赋形剂的 药物。
12、 用于治疗疾病的基于甘氨酸摄取抑制剂的权利要求8所述的药物。
13、 权利要求12所述的药物，其中所述疾病是精神病、疼痛、神经 变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和注意力缺陷障碍或阿尔沈海默氏病。
14、 权利要求l所述的化合物在生产用于治疗精神病、疼痛、神经变 性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和注意力缺陷障碍或阿尔茨 海默氏病的药物中的用途。
15、 以上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物及其可药用酸加成盐，其中R¹是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R²是-S(O)₂-低级烷基、-S(O)₂NH-低级烷基、NO₂或CN；R³是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO₂、-C(O)-低级烷基或S(O)₂-低级烷基；X/X¹彼此独立地是CR⁴或N；R⁴是氢或卤素；n是0、1或2。已发现通式(I)的化合物是用于治疗精神分裂症的甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。
文档编号A61K31/496GK101356163SQ200580048977
公开日2009年1月28日 申请日期2005年12月28日 优先权日2005年1月6日
发明者E·皮那德, R·D·诺可罗斯, R·纳尔奎齐安, S·乔里顿 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司