两相增白的口腔护理组合物的制作方法

专利名称：：两相增白的口腔护理组合物的制作方法两相增白的口腔护理组合物序言本发明涉及口腔护理组合物及方法。特别是，本发明包括用于清洁牙齿的组合物和方法。很多人希望有"迷人的"微笑和洁白的牙齿，并且认为呆滞的染色的牙齿从美学上没有什么吸引力。不幸地是，没有预防或治疗性措施，由于牙科材料的吸收性质，染色的牙齿几乎是不可避免的。日常行为例如抽烟或其他口腔使用烟草产品、以及吃^1、咀嚼或4t用特定的食物或饮料(特别是咖啡、茶或红酒)，会引起牙齿表面不被期望的染色。微生物活动也会造成牙齿染色，包括与牙菌斑相关的那些。在这些材料中引起色原或颜色的物质变为表膜层的一部分，并且深入到牙釉质层中。即使是定期刷牙和剔牙，长年累月的色原积累也会造成牙齿的显著变色。牙齿内内部的牙本质和外部坚硬的牙釉质层构成，牙釉质层是牙齿的保护层。牙齿的牙釉质层天生是不透明的，为白色或轻微的浅白色。牙釉质层由羟基磷灰石矿物质结晶构成，其会造成某种程度的多孔表面。作为其结果，牙釉质的表面在显微镜下可观察到在棱柱之间存在小空间或孔。不用于限制本发明的机理、功能或作用，认为正是牙釉质的这种多孔性质，才能使变色物质渗入牙釉质并使牙齿变色。现有技术中已记载了多种组合物用于预防或治疗牙齿的变色和/或损害。特别是，为了抵抗染色以及使天然牙釉质颜色明亮或恢复，在商业上可购得多种包含漂白材料的产品用于专业人员或消费者使用。目前在牙齿增白中最常规使用的化学试剂是过氧化物。从生理学观点认为过氧化物通常是安全的，并且可以有效地增白牙齿。这种过氧化物包括过氧化氩、过氧化氢脲、高硼酸钠和过碳酸钠。当这些过氧化物以适当方式与牙齿接触时，其通常可以氧化牙斑，使牙齿变白。目前的家庭治疗方法包括含磨料的洁牙剂、能够产生氧化物的洁牙剂、与牙齿支架同时使用的增白凝胶和增白创口贴。这些技术的效果依赖于多种因素，包括染料的类型和强度、漂白剂的类型、漂白剂在牙齿上的接触时间、组合物中有效漂白活性剂的用量、漂白剂渗透牙釉质的能力、洁牙剂中各种有效成分在牙齿形状和牙齿健康方面的相互作用以及消费者的顺应性。效果还依赖于组合物中漂白活性剂的量、使用期间活性成分被释放的能力以及活性剂在产品中的稳定性。然而，由于组合物和消费者顺应性中一个或多个因素的不足，这些处理技术的效果很多是不利的。发明概要本发明提供了口腔护理组合物。具体实施方式包括口腔护理组合物，包括(a)第一相，包括卣代二苯醚(优选2，4,4，-三氯-2'-羟基二苯醚)、抗菌增强剂(优选甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物)和第一种口腔可接受的水性载体；和(b)第二相，包括过氧化物增白剂(优选过氧化氢)、抗氧化剂和第二种口腔可接受的水性载体；其中(c)测量的第一相的pH值为约7至约9，测量的第二相的pH值为约3.5至约6.5，第一相提供了混合物的至少第一个部分，第二相提供了混合物的至少第二个部分，并且混合物中的至少第一部分和至少第二部分是以流体状态接触的。—方面，甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增强剂的分子量为约100至约1,000,000。另一方面，抗氧化剂是丁基化的鞋基甲苯。另一方面，氟化钠、二氧化硅和十二烷基硫酸钠独立地存在于第一相和第二相中的至少一种中。本发明还提供了一种制备口腔护理组合物的方法，包括(a)在第一相口腔可接受的水性载体中混合包含临床有效的2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚和针对该醚的曱基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增强剂的第一种洁牙剂；(b)在第二相口腔可接受的水性载体中混合包含临床有效量的过氧化氢和针对过氧化氢的抗氧化剂的第二种洁牙剂；以及(c)混合第一洁牙剂和第二洁牙剂的混合物；其中(d)以相对于所述醚约0.15至约32倍重量的量在第一种洁牙剂中混合抗菌增强剂，第一种洁牙剂的pH值为约7至约9，第二种洁牙剂的pH值为约3.5至约6.5,第一种洁牙剂提供了混合物的至少第一部分，第二种洁牙剂提供了混合物的至少第二部分，混合物中的至少第一部分和至少第二部分是以流体状态混合的。在一个方面，本发明还包括在第一种容器中储存第一种洁牙剂以及在第二种容器中储存第二种洁牙剂的步骤。混合步骤还包括从第一种容器中排出第一洁牙剂和从第二种容器中排出第二洁牙剂，这样第一种洁牙剂和第二种洁牙剂就可以被挤出以提供混合物。在另一个方面，提供了一种口腔护理试剂盒，包括a)第一个腔，其具有与所述第一个腔流体连通的第一个出口，此出口用于从所述第一个腔中排出第一种洁牙剂；和b)第二个腔，其具有与所述第二个腔流体连通的第二个出口，此出口用于从所述第二个腔中排出第二种洁牙剂；c)其中第一种洁牙剂包括在第一种口腔可接受的水性载体中混合的临床有效的2,4，4'-三氯-2'-羟基二苯醚和针对此醚的甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增强剂，第二种洁牙剂包括在第二种口腔可接受的水性载体中混合的临床有效的过氧化氢和针对此过氧化氩的抗氧化剂，在第一种洁牙剂中所述抗菌增强剂与所述醚的重量比例为约0.15至约32:1，测量的第一种洁牙剂的pH值为约7至约9，测量的第二种洁牙剂的pH值为约3.5至约6.5,并且第二个出口紧邻着第一个出口，使得在同时从第一个腔中经第一出口排出第一种洁牙剂和从第二个腔中经第二出口排出第二种洁牙剂期间，第一种洁牙剂和第二种洁牙剂以流体状态相接触以产生混合物(例如洁牙剂)，这样排出的第一种洁牙剂提供了混合物的至少第一部分，排出的第二种洁牙剂提供了混合物的至少第二部分，并且至少第一部分和至少第二部分是以流体状态相接触的。一个方面，同时排出第一种洁牙剂(从第一个腔中经第一个出口排出)和第二种洁牙剂(从第二个腔中经第二个出口排出)基本上提供了相等体积流量的排出的第一种洁牙剂和第二种洁牙剂。在另一个方面，提供了一种清洁人类或其他动物个体牙齿的方法，该方法通过使用约2g上述制备的洁牙剂对人类或动物个体刷牙来进行。腔护理组合物更加优异的优点。通过本文说明书可以很容易地了解本发明的其它应用、优点和实施方案。发明详述下述定义和非限制性的指示必须参考本发明说明书内容加以理解。本文中的标题(例如"序言"和"概要")和副标题(例如"组合物"和"方法")仅指本发明所公开内容中题目的一般性结构，而非用于限制本
发明内容或其任何方面。特别是，"序言"中公开的主题可包括在本发明范围内技术的多个方面，可以不是对现有技术的描述。"序言"中公开的主题并不是无遗漏地或者完全地公开了本发明的全部范围或其任何实施方案。本说明书某一节内容中对于具有特定用途(例如，作为"活性"或"载体"组分)的某材料的分类或讨论只是为了^f更利的目的，并不能推导出所述材料在任何组合物中应用时根据其在本文中的分类其是必需的或者具有单独的功能。本文中引用的文献并不被承认是现有技术，或者与本发明所公开内容的可专利性具有关联。在序言中对引用的参考文献内容进行讨论仅仅是为了表达文献作者的主张，而不是承认这些文献的准确性。因此，在本发明说明书部分引用的所有文献都被全文引用作为参考。本发明说明书和特定实施例在描述本发明的具体实施方案的同时，仅具有例证解释的目的，并且不^l以此限制本发明的范围。另外，对于具有特定特征的多个实施方案的描述也不是为了排除具有其它额外特征或者包含所述特定特征的不同组合的实施方案。提供特定实施例的目的在于解释如何制备和使用本发明的组合物和方法，另外除非有实施方案的代表。在本文中，词语"优选的"和"优选地"指的是在特定情况下具有特定优点的本发明实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。另外，对于一个或多个优选实施方案的详述并不意味着其他实施方案是无用的，也不会从本发明范围内排除其他实施方案。在本文中，词语"包括"及其近义词的目的是非限制性的，这样，列表中某一项目的含义就不排除在本发明的物质、组合物、装置和方法中有用的其他类似项目。本文中，当术语"约"应用于本发明组合物或方法的参数数值时，其表示在对于组合物或方法的化学或物理属性无实质性作用的情况下，对于数值的计算或测量可以允许某些轻微的不精确。如果，出于某些原因，以"约"表示的不精确性不能在本领域以常规含义进行理解，那么在本文中"约，，表示在数值上最多5%的可变化范围。在本文中，除非另有说明，所有的组合物百分数都是以组合物总重量计算的。组合物本发明提供了对人类或其他动物个体施用、应用或者使用的口腔护理组合物和方法。如本文所述，"口腔护理组合物，，是适于对人类或动物个体口腔施用或应用的任"f可组合物，以增强个体的健康、卫生和外观，优选达到下述有益效果预防或治疗牙齿、牙龈、粘膜或口腔其他》更或软组织的症状或疾病、预防或治疗系统性症状或病症、感觉、修饰或美化效果、以及其组合。在各种优选的实施方案中，口腔护理组合物不是被设计为吞服的，但要在口腔中保留足够的时间，以发挥预期的作用。优选地，本发明使用的特定材料和组分相应地为药学或化妆品可接受的。在本文中，诸如"药学可接受的"、"临床有效地"或者"化妆品可接受的"组分或"口腔可接受的载体"是指适于对人类和/或动物使用以提供预期治疗、预防、知觉、修饰、或化妆效果而无严重副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)同时具有合理的有益/危险比例的物质。特别是，本发明提供了口腔护理组合物，其中包括(a)包括卣代二苯醚(优选2,4,4，-三氯-2'-羟基二苯醚)、抗菌增强剂(优选甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物)和第一种口服可接受水性载体的第一相；和(b)包括过氧化物增白剂(优选过氧化氢)、抗氧化剂和第二种口服可接受水性载体的第二相；其中(c)第一相的pH值为约7至约9，第二相的pH值为约3.5至约6.5,第一相提供了混合物的至少第一部分，第二相提供了混合物的至少第二部分，并且混合物的至少第一部分和至少第二部分是以流体状态相4妻触的。本文记载的口腔护理组合物和方法实施方案尤其反映出了这一令人吃惊的发现的有益效果，即洁牙剂配方中基本上不含有聚乙二醇，并且提供了临床有效的具有抗菌活性的卣代二苯醚和作为增白剂的过氧化氢，其与含有聚乙二醇、卣代二苯醚和过氧化氢的洁牙剂相比显示出增强的抗菌活性。关于这一点，聚乙二醇(PEGs)通常在洁牙剂配方中在泡沫调节(通过搅拌组合物进而调节产生泡沫的量、稠度和/或稳定性)、湿度调节(作为湿润剂)、掩盖涩味和促进剂方面提供效果，以增强味道感觉。卣代二苯醚本发明组合物的第一相包括酚类抗菌剂，优选是卣代二苯醚，在本发明中使用的优选二苯乙醚包括三氯生(2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚)、三氯生一磷酸盐或2,2'-二羟基-5,5'-二溴二苯乙醚。三氯生是特别优选的二苯乙醚。抗菌增强剂本发明增强剂(EA)包括那些特征是具有用作假齿粘附剂、固定剂或牙齿接合剂用途的物质。增强剂包括聚合物或共聚物，这些术语完全为常规含义，因此包括例如低聚物、均聚物、两个或多个单体的共聚物、高聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物、交联聚合物和共聚物等等。EA可以是天然的或合成的以及水(唾液)溶性的或水可溶胀(可水合的、形成水凝胶的)的聚合物或共聚物。EA可以被选择为具有不同的大小，例如(重量)平均分子量(MW)为从约100至约1,000,000;为从约1,000至约1,000,000;或从约2,000-2,500至约250,000-500,000。EA的增强传递的基团可以是美国专利5,538,715和5,776,435中所列举的任何一个，该文献在此引用作为参考。在各种实施方案中，增强传递的基团优选是酸性的例如磺酸基、亚膦酸基，或者更优选是膦酸基或羧基、或其盐例如碱土金属盐或铵盐。增强保留的基团可以是任何有机的增强保留的基团，例如具有式-(X)n-R的物质，其中X是0、N、S、SO、S02、P、PO或Si等等，R是疏水性的烷基、烯基、酰基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环或其惰性取代的衍生物，n是0或l或更大。上述"惰性-取代的衍生物"是指通常为非-亲水性的并且不会显著地干扰所需的EA作用的R上的取代基，其中所述EA的预期作用是增强混合物(抗菌剂)向口腔表面的传递并将其保留在口腔表面上，所述取代基例如是卤素如C1、Br、I和碳等等。EA可以是合成的阴离子聚合的或者线性的阴离子聚合的聚羧酸盐，其平均MW为约100至约1,000,000,约1,000至约1,000,000，在口腔组合物中的含量约为0.0005至约5%重量，约0.005至约4%重量，约0.05至约3%重量。EA可以是马来酸或酸酐和其他烯键式不饱和聚合单体的阴离子共聚物。EA可以是马来酸或酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物，其中所述曱基乙烯基醚例如是GANTREZ形式中的一种或多种(可从Wayne的ISP获得，NewJersey)。EA的增强传递的基团还可以是各种膦酸盐。这种膦酸盐型的EA的平均MW为约100至约1,000,000，或者约1,000至约l，OOO,OOO。EA可以是MW约为1000或更多的聚乙烯基膦酸盐和/或聚乙烯基膦酸碱土金属盐化合物和/或聚乙烯基膦酸铵。膦酸盐型的EA在口腔组合物中的含量为约0.0005至约4%重量。EA可以是聚(p-苯乙烯膦酸盐)、聚(a-苯乙烯膦酸盐)、共聚(a,P-苯乙烯膦酸盐)或其他a-或p-苯乙烯膦酸盐和另一种可聚合的烯键式不饱和聚合单体的共聚物，例如共聚(p-苯乙烯膦酸盐/乙烯基膦酸盐)。膦酸盐型的EA的平均MW为约2,000至约30,000。第一相(该相含有醚)中抗菌增强剂和醚的含量比例为约0.1:1至约35:1，任选地为约0.15:1至约32:1，任选地为约1:1至约10:1,任选地为约2:1至约8:1，任选地为约5:1至约7:1。在不同的实施方案中，在第一相中抗菌增强剂和卣代二苯醚的含量比例为约0.15至约32:1。在一个实施方案中，曱基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增强剂的分子量为约100至约1,000,000。在一个实施方案中，曱基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌剂为下式结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中n确保分子量为约60,000至约500,000。在另一个实施方案中，二氧化硅口腔抛光剂为高清洁性的二氧化硅。在一个实施方案中，抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。在一个实施方案中，氟化钠在第一相和/或第二相中。在一个实施方案中，二氧化硅在第一相和/或第二相中。在一个实施方案中，十二烷基硫酸钠在第一相和/或第二相中。过氧化物化合物本发明提供了包含过氧化物化合物的组合物。"过氧化物化合物，，是包含二价的氧-氧基团的任何氧化化合物。过氧化物组分包括过氧化物和氢过氧化物，例如过氧化氬(实施方案中优选的过氧化物)、碱和碱土金属的过氧化物、有机过氧化合物、过氧酸、其药学上可接受的盐及其混合物。碱和碱土金属的过氧化物包括过氧化锂、过氧化钾、过氧化钠、过氧化镁、过氧化钙、过氧化钡及其混合物。有机过氧化合物包括过氧化氢脲(也称作脲过氧化氢)、甘油过氧化氢、烷基过氧化氬、过氧化二烷基、烷基过氧酸、过氧酯、过氧化二酰基、过氧化苯甲酰、单过氧酞酸盐及其混合物。过氧酸及其盐包括有机过氧酸例如烷基过氧酸、单过氧酞酸盐及其混合物，以及无机过氧酸盐例如碱和碱土金属的过碳酸盐和过硼酸盐，所述碱和碱土金属例如是锂、钾、钠、镁、钩、钡及其混合物。在一个实施方案中，过氧化物化合物包括过氧化氢。在一个实施方案中，过氧化物组分基本上由过氧化氢组成。过氧化物化合物优选在组合物的一个相中的含量为约0.5至约4%重量。口腔可接受的载体本发明提供了包含口腔可接受载体的组合物。在本文中，"口腔可接受载体"指的是可以在本发明组合物中安全使用的材料或材料的组合物，其具有合理的有益/危险比率，可以和卣代二苯醚、抗菌增强剂、过氧化物化合物和针对过氧化氢的抗氧化剂组合应用以保持显著的临床效果。优选地，载体完全不会降低卣代二苯醚或过氧化物化合物的效果。在各种实施方案中，载体是可变化的，以在口腔内充分地粘附在洁牙剂表面，所述口腔是组合物应用的对象而不同时使用牙齿支架、托架、带子或相似的器具。在各种优选的实施方案中，口腔护理组合物不是被故意设计为口服，但最好能够在口腔内保留足够长的时间以发挥预期作用。优选地，本发明中应用的特定材料和组合物应当是药学上或妆品可接受的。在本文中，这种"药学上可接受的"或"化妆品可接受的"组分是一种适于对人类和/或动物使用以提供理想的治疗、预防、知觉、修饰或美容效果而无严重副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)并具有合理的有益/危险比率的物质。两种混合物中的第一种提供了"混合物"组合物的至少第一个部分的第一相，两种混合物中的第二种提供了混合物的至少第二个部分的第二相(至少第一个部分和第二个部分在混合物中是以流体状态相接触的)。在所有的实施方案中，过氧化氢和面代二苯醚首先被制备成在两种分离的水性混合物中呈物理分离的状态(为了过氧化物的最大稳定性)，两种水性混合物中的任何一种均在物理分离的容器中进行储藏(例如洁牙剂被储存在有两个腔的管中)。当混合物形成和对牙齿应用混合物之间的预期时间足够短时，这两种水性混合物混合入混合物中，这样在使用前才不会发生过氧化氬和/或卣代二苯醚的有害分解。这样，第一种洁牙剂(包含面代二苯醚)提供了混合物的至少第一部分(或复合相)，第二种洁牙剂(包含过氧化氢)提供了混合物的至少第二部分(或复合相)。优选第一相的pH值为约7至约9，要求这一范围的原因是酸性pH对卣代二苯醚是有害的；优选第二相的pH值为约3.5至约6.5，要求这一范围的原因是碱性pH对过氧化氲是有害的。当第一种洁牙剂从双腔管的第一个腔中被排出来以提供混合物的第一个部分(在牙刷上)，并且第二种洁牙剂从双腔管的第二个腔中被排出来以提供混合物的第二个部分时，混合物每一部分的化学性质(例如pH)通常仍然保持了各自之前在第一和第二个腔中的状态，即使这两部分(两相)是以流体状态相接触的。只有当混合物的两相通过刷牙这一行为进行混合时，这两相才会在牙齿表面以常规方式在共同的化学环境中混合。在刷牙而使各部分混合之前，混合物的每个部分中确实会有某些过氧化氬和卣代二苯醚分子在牙齿表面发生沉积。在这种情况下，基本上最多可保持活性物质的性质的时间就是应用在牙齿表面的时间。更特别地，一个制剂实施方案提供了一种口腔护理组合物，该组合物包含混合在第一种口腔可接受水性载体中的临床有效的卣代二苯醚和针对该醚的抗菌增强剂的第一相；和混合在第二种口腔可接受水性载体中的包括临床有效地过氧化氢和针对过氧化氢的抗氧化剂的第二相。第一相的pH值为约7至约9，第二相的pH值为约3.5至约6.5。在一个实施方案中，第一和第二相是独立制备的，这样卣代二苯醚被混入第一种口腔可接受水性载体中，过氧化氢被混入第二种口腔可接受水性载体中。这样第一相和第二相在对牙齿表面使用前就避免了物理化学的相互作用。在对牙齿表面使用时，第一相和第二相混合在一起(通常在牙刷上)作为混合物(不同物质的混合物)，其中第一相提供了混合物的至少第一部分，第二相提供了混合物的至少第二部分，并且至少第一部分和至少第二部分在混合物中是以流体状态接触的。通常，使用双腔洁牙剂管(口腔护理盒)可以达到上述目的，其中从所述洁牙剂管的两个腔中同时挤出两个近似相等体积的流体状部分，在牙刷上以流体状态接触，并且推测使用者会立即将得到的混合物洁牙剂应用在牙齿上。在载体中可应用的材料包括粘着剂、粘度改进剂、稀释剂、表面活性剂、泡沫调节剂、过氧化物活化剂、过氧化物稳定剂、磨料、pH调节剂、湿润剂、口部感觉剂、增甜剂、调味剂、着色剂及其组合。可以理解的是，虽然上述每一种物质的常规属性有所不同，但可能会有某些共同属性并且在上述两种或更多的种类物质中任一物质都可能具有多种性质。优选地，这些载体物质根据其和过氧化物组分以及组合物中其它组分的相容性进行选择。在各种实施方案中，载体包括粘着剂。在本文中，粘着剂是能够增强过氧化物组分在口腔表面停留时间的一种物质或多种物质的组合，所述口腔表面是组合物应用的对象。这种粘着剂包括粘合剂、成膜材料、粘性增强剂及其组合。这种物质包括亲水性有机聚合物、疏水性无机聚合物、硅酮、硅酮粘合剂、二氧化硅及其组合。本文中应用的增稠剂包括羧基乙烯基聚合物、角叉菜聚糖(也称作爱尔兰苔藓，更特别地是i-角叉菜聚糖)、纤维素聚合物例如羟乙基纤维素、羧曱基纤维素(羧曱纤维素)及其盐(例如羧曱纤维素钠)、天然树胶例如梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶和西黄蓍胶、胶体硅酸镁铝、胶体二氧化硅及其组合。如上文所述，实施方案基本上不使用聚乙二醇。本文中使用的粘度改进剂包括液体石蜡、凡士林、粘土和有机修饰粘土、二氧化硅及其组合。在各种实施方案中，这种粘度改进剂用于抑制组分的沉降或分离，或者用于在搅动液体组合物时促进再分散性。如上文所述，实施方案基本上都不使用聚乙二醇。本文中应用的稀释剂包括用于溶解和/或悬浮组合物中其他组分的一种物质或多重物质的组合。在各种实施方案中，稀释剂用于调节组合物的粘性，任选地和粘度改进剂(本文会对此进行说明)和组合物中的其它组分组合应用。本文中应用的表面活性剂包括阴离子、非离子和两性表面活性剂。使用表面活性剂，例如，是为了增强制剂的活性传递，为了通过去垢帮助清理口腔表面，以及为了在搅动时，例如在使用本发明洁牙剂组合物刷牙期间产生泡沫。适当的阴离子表面活性剂包括水溶性的C8_20烷基疏酸盐、C8-2G脂肪酸的磺酸化甘油单酯、肌氨酸盐、牛磺酸盐及其组合。这些及其他表面活性剂的代表性例子是十二烷基^Tu酸钠、椰子甘油单酯磺酸钠、十二烷基肌氨酸钠、十二烷基异乙二磺酸钠、聚乙二醇单十二烷基醚羧酸钠和十二烷基苯磺酸钠及其组合。适当的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨糖醇酯、脂肪醇乙氧基化物、烷基苯酚乙氧基化物、氧化叔胺、氧化叔膦、二烷基亚砜及其组合。如上文所述，实施方案基本上不包含聚乙二醇。本文中应用的湿润剂包括多元醇例如丙三醇、山梨醇或木糖醇。在各种实施方案中，湿润剂用于预防糊剂或凝胶组合物在暴露于空气中时发生硬化。在各实施方案中，湿润剂还可用作增甜剂。如上文所述，实施方案中基本上不包含聚乙二醇。过氧化物激活剂例如碳酸氢钠、碳酸钠和/或葡糖酸锰可用于本发明组合物。在非水液态组合物中，激活剂相比较于过氧化物增白剂而言相对没有活性。在各种实施方案中，当在牙齿上使用的液体增白组合物在口腔内和唾液4妄触时，激活剂和过氧化物反应，排出氧。任选地，本发明实施方案中过氧化物激活剂的浓度为约0.001%至约50%(优选0.1%至约50%)。本文中使用的调节pH的试剂(pH调节剂)包括降低pH值的酸化剂、升高pH值的碱化剂、以及将pH值控制在预定范围内的緩沖剂。例如，可以包括选自酸化剂、碱化剂和緩冲剂的一种或多种化合物来提供约3.5至约9,约3.5至约6.5，或约7至约9的pH。可以使用的任何口腔可接受的pH调节剂包括羧酸、磷酸和硫酸、酸盐(例如柠檬酸单钠、柠檬酸二钠、苹果酸单钠等)，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠，碳酸盐例如碳酸钠，碳酸氢盐，倍半碳酸盐，硼酸盐，^圭酸盐(例如磷酸二氢钠，磷酸钠，焦磷酸盐等等)，咪唑及其组合。任选地以总有效量应用一种或多种pH调节剂，以保持组合物或组合物的每个相和/或部分在口腔可接受的pH范围内。就pH而言，应当注意pH是测量的pH或者是将测量元件放置在希望测量的材料中时pH测量仪器指示的pH值。口感觉剂包括在使用组合物期间能够传递出理想的质感或其他感觉的物质。这类试剂包括碳酸氢盐，其在各实施方案中由于泡腾作用并排出二氧化碳，其对于牙齿和牙龈传达出一种"清新的感觉"。任何口腔可接受的碳酸氲盐都可以使用，这些盐包括但不限于碱土金属碳酸氩盐例如碳酸氢钠和钾、碳酸氢铵及其组合。本文中应用的调味剂包括能够增强组合物味道的任何物质或多种物质的组合物。任何口腔可4妻受的天然或合成调p木剂都可以被应用，例如调味油类、调味醛、酯、醇、相似物质及其组合。调味剂包括香草醛、一串红、马郁兰、荷兰芽油、薄荷油、肉桂油、鹿蹄草油(曱基水杨酸酯)、辣薄荷油、丁香油、桂花油、茴香油、桉树油、柠檬油、水果油和从柠檬、橙子、白柠檬、葡萄柚、杏、香蕉、葡萄、苹果、草莓、樱桃、菠萝等获得的香精，从豆类和坚果得到的调料例如咖啡、可可、可乐果、花生、杏仁等，吸收的和被包被的调味剂，及其组合。本文的调味剂还包括在口中具有芳香和/或其他感觉效应的成分，这些效应包括冷或热的效应。这类成分包括薄荷醇、醋酸薄荷酯、薄荷基乳酸酯、樟脑、桉树油、桉油素、茴香脑、丁香酚、肉桂、oxanone、a-紫罗兰(香)酮、丙烯基愈创木醇、麝香草酚、芳樟醇、苯曱醛、肉桂醛、N-乙基-p-薄荷烷-3-酰胺、N,2,3-三曱基-2-异丙基丁酰胺、3-l-薄荷氧基丙烷-l、2-二醇、肉桂醛甘油缩醛(CGA)、薄荷酮甘油缩醛(MGA)及其组合。本发明应用的增甜剂包括口腔可接受的天然或人造的有营养或无营养增甜剂。这种增甜剂包括葡萄糖、聚葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、糊精、干燥的转化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆(包括高左旋糖玉米糖浆和玉米糖浆固体)、部分水解的淀粉、氢化淀粉水解产物、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、阿司帕坦、neotame、糖精及其盐、sucralose、二肽-为基础的强效增甜剂、环己烷氨基磺酸盐、双氢查耳酮及其组合。任选地，一种或多种增甜剂的用量根据所选择的特定甜味剂的强度而确定，但通常为约0.001%至约5%，任选地为约0.01%至约1%。可用于本发明的着色剂包括颜料、染料、沉淀色料和具有特殊色彩或反射率的试剂例如珠光剂。在各种实施方案中，着色剂可操作地在牙齿表面上提供白色或淡颜色，以作为已使用本发明组合物有效地接触过的牙齿表面上位置的指示剂，和/或以修饰组合物的外观，特别是颜色和不透明性，以增加消费者的魅力。可以应用任何口腔可接受的着色剂，包括FD&C染料和颜料、滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸镁铝、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红色、黄色、棕色和黑色的三氧化二铁、氰亚铁酸高铁铵、紫罗兰锰、云青、钛酸云母、氯化氧铋及其组合。任选地，一种或多种着色剂的用量为约0.001%至约20%,例如约0.01%至约10%或约0.1%至约5%。4壬选的活性物质任选地，本发明组合物还包含其他活性物质，其可用于预防或治疗口腔的硬或软组织的病症和疾病预防或治疗生理疾病或病症，或者用于达到美容效果。在各种实施方案中，活性是"全身性活性"，其可治疗或预防完全或部分不是口腔疾病的病症。在各种实施方案中，活性是"口腔护理活性"，可用于在口腔内(例如牙齿、牙龈或其他口腔的石更或软组织)治疗或预防疾病或达到美容效果。本文中应用的口腔护理活性剂包括增白剂、抗龋剂、牙垢消除剂、抗噬斑剂、抗龈炎剂、牙周症活性剂、磨料、呼吸清新剂、恶臭控制剂、牙齿脱敏剂、唾液兴奋剂及其组合。可以理解的是，虽然每一种上述活性剂的常规属性都可不相同，但它们可有某些共同的性质并且任何一种物质都可以同时具有两种或多种活性剂的多种性质。存在于本发明组合物中的活性剂为安全并且有效(临床有效)的剂量。活性剂的"安全且有效的"和/或"临床有效的"剂量是足以达到人类或更低级动物个体预期治疗或预防效果而不产生严重的副作巧(例如毒性、刺激或过敏反应)的剂量，并且当以本发明方式应用该剂量时会具有合理的有益/危险比率，其中所述人类或更低等动物个体是活性剂施用的对象。活性剂的特定安全有效剂量会根据某些因素而发生变化，例如根据被治疗的特定状况、个体的身体状况、同时接受的治疗(如果需要的话)的形式、使用的特定活性剂、特定的剂型、应用的载体及理想的给药方案而变化。在各种实施方案中，本发明组合物包含任选的增白剂。如下文中更进一步讨论的，"增白剂"是一种能够有效地对其应用的牙齿表面产生增白效果的物质。在各种实施方案中，组合物任选地还包括非-过氧化物增白剂。本文应用的非-过氧化物增白剂包括非-过氧化合物例如二氧化氯、亚氯酸盐和次氯酸盐。亚氯酸盐和次氯酸盐包4舌碱和石威土金属的盐，例如锂、钾、钠、镁、钙和钡的盐。非-过氧化物增白剂还包括着色剂，例如二氧化钛和羟基磷灰石。组合物任选地还包括口腔可接受的抗微生物剂。这种活性剂包括8-雍基喹啉及其盐，锌和亚锡离子例如柠檬酸锌、硫酸锌、甘氨酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、柠檬酸钠锌和焦磷酸亚锡，铜(II)化合物例如氯化铜(II)、氟化铜(II)、硫酸铜(II)和氬氧化铜(II),酞酸及其盐例如酞酸镁单钾，血根碱，季铵化合物例如烷基吡啶镥盐酸盐(例如氯化十六烷基嘧啶镜(CPC)、CPC和锌和/或酶的组合、氯化四癸基吡咬镜、和N-四癸基-4-乙基吡啶镜盐酸盐)，双胍例如氯己定二葡糖酸盐、海克替啶、奥替尼咬和阿来西啶，卣代二酚化合物，例如2,2'-亚曱基二-(4-氯-6-溴苯酚)，苯扎氯铵，N-水杨酰基苯胺、度米芬，碘酒，磺胺类药物，二双胍，酚类化合物，哌啶衍生物例如地莫匹醇和辛哌醇，木兰提取物，葡萄提取物，麝香草酚，丁香酚，薄荷醇，香叶醇，香芹酚，柠檬醛，桉油素，儿茶酚，4-烯丙雌醇，己基间苯二酚，曱基水杨酸盐，抗生素例如力百汀、阿莫西纟木、四环素、脱氧土霉素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素和克林霉素，及其组合。其他的有效抗菌剂列表见于Gaffar等人的美国专利5,776,435,颁证日期为1998年7月7日。本发明的组合物任选地包括牙垢控制(防牙垢)剂。本文中使用的牙垢控制剂包括磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐例如氮杂环烷烃-2,2-二膦酸盐(例如氮杂环庚烷-2,2-二膦酸)、^甲基氮杂环戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-l-羟基-l,l-双膦酸(EHDP)和乙烷-l-氨基-l,l-二膦酸盐、膦酰基烷基羧酸和上述任一物质的盐，例如它们的碱土金属和铵盐。有用的无机磷酸盐和聚磷酸盐包括单碱价、二碱价和三碱价磷酸钠、三聚磷酸钠(优选的活性剂)、四聚磷酸盐、焦磷酸单、二、三和四钠盐、三偏磷酸钠、六偏磷酸钠及其组合，其中钠任选地可以一皮钾或铵^齐换。其他有用的防牙垢剂包括聚羧酸盐聚合物和聚乙烯基曱基醚/马来酸肝(PVME/MA)共聚物，例如GantrezTM品牌的商品，从ISP,Wayne,NJ购得。任选地，一种或多种防牙垢剂的总有效剂量通常为约0.001%至约50%,例如约0.05%至约25%或约0.1%至约15%。本发明的组合物任选地包括有用的例如作为抗龋剂的氟离子源。任何相容的口腔可接受的氟离子源，包括氟化钾、氟化钠(优选)、氟化铵、一氟磷酸盐、氟化铟、氟化亚锡、及其组合均可被使用。在各种实施方案中，使用的是水溶性氟离子源。在其他的实施方案中，氟化胺例如奥拉氟(N'-十八烷基三亚曱基二胺->^,:^,:^-三(2-乙醇)-二氢氟化物)，给组合物提供了氟离子。任选地，一种或多种氟离子源的用量提供了约0.001%至约2%，例如约0.005%至约1%或约0.01%至约0.3%的氟离子。本发明组合物任选地包含磨料。在各种实施方案中，磨料例如被用作抛光剂。可以使用口腔可接受的任何磨料，但是应当对磨料的类别、细度(粒子大小)和用量加以选择，以保证在正常使用组合物时不会过分磨损牙釉质。适当的磨料包括二氧化硅例如硅胶、含水二氧化硅或沉淀二氧化硅形式，铝，不溶性磷酸盐，碳酸钩，树脂磨料例如脲甲醛缩合物，及其组合。用作磨料的不溶性磷酸盐是正磷酸盐、聚偏磷酸盐和焦磷酸盐。示范性的例子为正磷酸二钩二水合物、焦磷酸钩、P-焦磷酸钓、磷酸三钩、聚偏磷酸钩和不溶性聚偏磷酸钠。如果存在的话，磨料的平均粒子大小通常为约0.1至约30微米，例如约1至约20微米或约5至约15微米。本发明的组合物任选地包含抗氧化剂，任何口腔可接受的抗氧化剂都可被使用，包括丁基化的羟基茴香醚(BHA)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、维生素A、类胡萝卜素、维生素E、黄酮类、多酚、抗坏血酸、植物抗氧化剂、叶绿素、褪黑激素、及其组合。本发明的组合物任选地包含唾液刺激剂，例如用于改善口部干燥。可以使用任何口腔可接受的唾液刺激剂，包括但不限于食物酸例如柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、脂肪酸、反丁烯二酸和酒石酸，及其组合。任选地，一种或多种唾液刺激剂以刺激唾液有效的总量存在。本发明的组合物任选地包括呼吸清新剂。可以使用任何口腔可接受的呼吸清新剂，包括但不限于锌盐例如葡萄糖酸锌、柠檬酸锌、乳酸锌、氯化锌或亚氯酸锌、p-紫罗兰酮，及其组合。任选地，一种或多种呼吸清新剂以呼吸清新有效的总量存在。本发明的组合物任选地包括消炎药。可以使用任何口腔可4矣^W肖炎药，包括甾体类药物例如肤轻松和氢化可的松，以及非甾体类药物例如痛力克、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、酮洛芬、非诺洛芬、吡罗昔康、萘普酮、阿司匹林、双氟尼酸、甲氯灭酸盐、曱芬那酸、羟基保泰松和保泰松，及其组合。本发明的组合物任选地包含H2拮抗剂。在本文使用的H2拮抗剂包括西咪替丁、依汀替丁、雷尼替丁、ICIA-5165、硫替丁、ORF-17578、鲁匹替丁、多奈替丁、法莫替丁、罗沙替丁、罗沙替丁、兰替丁、BL-6548、BMY-25271、唑替丁、尼扎替丁、咪芬替丁、BMY-52368、SKF陽94482、BL國6341A、ICI-162846、雷索替丁、Wy國45727、SR-58042、BMY-25405、洛克替丁、DA-4634、比芬替丁、舒福替丁、乙溴替丁、HE-30-256、D國16637、FRG-8813、FRG-8701、双咪辟u胍、L-643728、HB-408.4、及其组合。本发明的组合物任选地包含脱敏剂。本文中使用的脱敏剂包括柠檬酸钾、氯化钟、酒石酸钟、碳酸氯钾、草酸钟、硝酸钾、锶盐、及其组合。任选地(或者，另外)，也可以使用局部或全身性止痛剂例如阿司匹^=木、可待因、朴热息痛、水杨酸钠或三乙胺水杨酸盐。本发明的组合物任选地包含营养素。适当的营养素包括维生素、矿物质、氨基酸及其组合。维生素包括维生素C和D、硫胺素、核黄素、泛酸钩、烟酸、叶酸、烟酰胺、吡多辛、维生素B12、对-氨基苯曱酸、生物类黄酮及其组合。营养补充剂包括氨基酸(例如L-色氨酸、L-赖氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、左卡尼汀和L-肉毒碱)、亲脂类物质(例如胆碱、肌醇、甜菜碱和亚油酸)、鱼油(包括其组分例如oo-3(N-3)多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)、辅酶QIO、及其组合。本发明的组合物任选地包含蛋白质。适当的蛋白质包括乳蛋白质和酶类例如过氧化物产生的酶、淀粉酶、噬斑石皮裂剂例如木瓜蛋白酶、葡萄糖淀粉酶、葡萄糖氧化酶和"下一代"酶类。在更详细配方的口腔护理组合物的实施方案中，第一相包含下列物质的含水共混物约0.05至约0.8重量％糖精钠，约不大于0.243重量％氟化钠，约不大于0.8重量％黄胞胶，约0.05至约1.5重量％羧曱基纤维素钠，约0.005至约l重量％角叉菜胶，约0.005至约l重量％丙二醇，约8至约30重量％甘油，约8至约30重量％山梨糖醇，约0.5至约8重量％曱基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，足量的氢氧化钠，使pH值为约7至约9，约0.2至约1重量％2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚，约不大于5重量％十二烷基酸钠，约8至约40重量％磨料二氧化硅，约0.05至约5重量％增稠二氧化硅，约0.05至约1.5重量％二氧化钛，约0.5至约2重量％调味剂，和约不大于O.l重量％丁基化羟基甲苯；第二相包含下列物质的含水共混物约0.20至约0.25重量°/。糖精钠，约0.243至约0.486重量％氟化钠，约0.5至约4重量％过氧化氢，约0.01至约1重量％磷酸，约0.1至约0.8重量％黄胞胶，约0.05至约3重量％丙烯酸胶，约10至约50重量％甘油，不大于4重量％曱基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，不大于0.5重量％2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚，不大于5重量％十二烷基硫酸钠，约0.05至约2重量％磨料二氧化硅，不大于5重量％增稠二氧化硅，不大于1.5重量％二氧化钛，约0.5至约2重量％调味剂，和约0.005至约0.1重量％丁基化的羟基甲苯；和具有下式结构的曱基乙烯基醚/马来酸酐共聚物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中n的取值可以使分子量达到约100至约1,000,000。制备方法
技术领域：
：本发明组合物是根据下述任一种方法进行制备的，包括在适当的容器例如不锈钢槽中加入并混合组合物的各成分，得到混合物。在一个实施方案中，将三氯生混合到第一种口腔可接受的水性载体中，得到洁牙剂的第一相；将过氧化氩混合到第二种口腔可接受的水性载体中，得到洁牙剂的第二相；将第一相储存在第一个包体中，将第二相储存在第二个包体中，仅在对牙齿应用前将第一相从第一个包体中挤出，将第二相从第二个包体中挤出，这样第一相和第二相均被挤出得到混合物，其中混合物具有包括第一相的至少第一部分和包含第二相的至少第二部分，并且至少第一部分和至少第二部分是以流体状态接触的。该实施方案优选向消费者提供了口腔护理试剂盒的形式，包括(a)具有第一个出口的第一个腔(用于储存混合物的第一相的第一个储存包体)，其中可以通过第一个出口从第一个腔中排出流体状态的第一种洁牙剂(第一种混合物相)；和(b)具有第二个出口的第二个腔(用于储存混合物的第二相的第二个储存包体)，其中可以通过第二个出口从第二个腔中排出流体状态的第二种洁牙剂(第二种混合物相)。第二个出口紧挨着第一个出口，这样就能够同时从第一个腔中通过第一个出口挤出第一种洁牙剂并且从第二个腔中通过第二个出口挤出第二种洁牙剂，挤出的第一种洁牙剂和第二种洁牙剂流体状态相接触以形成混合物。这种系统在本文中也称作双腔洁牙剂管。优选地，两个相在视觉上可区分并且是等量的每个相被递送为混合物，这样消费者就可以方便地确认两个相被适当地递送，并且在混合物被刷到牙齿上时可以使两个相快速地发生混合。附加成分例如调味剂、着色剂或增甜剂可以在混合过程期间的任何一个点加入，但在各实施方案中，优选在结束时或者邻近结束时加入。使用方法
技术领域：
：本发明提供了使用本发明组合物清洁和处理牙齿表面的方法。在本文中，"牙齿"指的是天生的牙齿、假牙、牙板、填充物、牙套、牙冠、齿桥、牙齿埋植剂等等，以及永久或暂时性安装在口腔内的任何其他硬表面的牙齿假体。在各种实施方案中，本发明组合物还用于治疗或预防口腔内的疾病，包括口腔预防、增白、噬斑预防或减少、龈炎预防或减少、牙垢控制、过敏预防或减少、呼吸恶臭预防或减少、和染色预防。本发明组合物还可用于治疗或预防系统性疾病，例如改善全身健康状况，其表现为降低系统性疾病发展的危险性，所述系统性疾病例如是心血管疾病、中风、糖尿病、严重的呼吸道感染、早产儿和低体重嬰儿(包括并发的产后神经/发育功能障碍)、和并发的死亡率升高。这种方法包括美国专利公开文献2003/0206874所公开的内容，Doyle等人，公开日期为2003年11月6日。本发明还通过下述非限制性实施例作进一步说明。实施例根据表1和表2中配方的重量％制备洁牙剂制剂。表1显示了A、B、C和D的详细配方，表2显示了两个对照品制剂的详细配方。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物13%溶液羧甲基纤维素钠为钠CMC2000S。角叉菜胶为ViscarinPS298。磨料高清洁性二氧化硅650为SylodentXWA650。磨料二氧化珪115为Zeodent115，增稠二氧化娃165为Zeodent165。应当注意的是，表l的对照1配方制备了一种抗菌活性剂(在此研究中，为三氯生)，但其中不含有聚乙二醇。因此，对照l制剂为商业上可获得的含有三氯生但不含有聚乙二醇的洁牙剂。表l的对照2配方包含聚乙二醇，而且其实质上是不含有抗菌剂(在此研究中，为三氯生)的"对照品"类型洁牙剂。根据下述实施例的试验方案对表1制剂的功效加以测定。MIC值试验在变形链球菌细菌有机体上进行MIC值试验(最低抑菌浓度抗菌活性的量度，该分值越低，抗菌活性越强一一MIC确定了对变形链球菌细菌有机体有完全的抑制细菌生长的最低浓度值)。结果指示了为能够有效抑制变形链球菌生长的牙膏浓度的最小值。配方A0.23ppm配方B0.46ppm配方C0.93ppm配方D0.46ppm对照品10.93ppm应当注意，对照品1和配方C均包含聚乙二醇，并且在MIC试验中没有显示出与配方A、B及D相同的效果。仿真口在牙蚀斑形成的体外模型中使用恒化器，所述恒化器能够提供下列口腔细菌的多个菌抹的连续源内氏放线菌、变形链球菌、核粒梭杆菌、小韦荣(氏)球菌、牙龈卟啉菌、干酪乳杆菌和血链球菌。将混合物注入包含8个羟基磷灰石圆盘的8腔流动细胞中，目的是在圆盘上形成牙蚀斑。在3天时间内，分4次对流动细胞的每个腔都使用10毫升洁牙剂上清液。通过下述方法获得洁牙剂上清液首先分别将配方A、B、C、对照品1和对照品2的10克糊状物分散于20克水中制得一组洁牙剂膏剂，以20,000rpm的转速对每一种膏剂离心10分钟。在37。C水浴中使用0.25%胰岛素处理每一个圆盘45分钟，通过从圆盘上消除掉牙蚀斑来测量蚀斑的形状。轻轻地冲洗圆盘去除细菌，然后丟掉圆盘。对细菌混合物进行声处理以达到分散的目的，然后在610nm处使用分光光度计测量吸光度。然后将使用配方A、B和C处理的混合物的吸光度值和使用对照制剂(配方对照1和对照2)处理的混合物的吸光度值进行对比。结果显示为下述混合物吸光度的减少百分比。配方A78.13配方B28.02配方C47.03对照品135.16对照品20应当注意的是，对照品2、制剂B和制剂C包含聚乙二醇，但并且在MIC试验中都没有显示出与配方A(基本上无聚乙二醇)相同的MIC测量值。综上所述，MIC和仿真口研究(抗-效能研究)显示不含有聚乙二醇的配方A比含有聚乙二醇的各配方具有显著更好的性能。增白研究选择无缺陷的人类臼齿并且着手进行人工染色，并将其植入丙烯酸印模材料中。对于每种试验的洁牙剂，使用由5颗牙齿构成的统计学意义的一组。在每个试验开始前，清洁人工染色的牙齿，以轻石摩擦除去外表面(外部的色斑)。记录每个牙齿的最初颜色(CIELABL*a*b值)，然后根据他们的原始I^值将其分组，每组包含具有统计学意义的5个均衡的牙齿。刷牙模型将Pr叩hied,人工染色的人类牙齿模型植入印模粘土材料(Kerr印模化合物，Romulus,Ml)中，放在预制的刷牙托架中。除了刷牙的时间以外，牙齿被完全浸在水中。以l:l的比例用水稀释，制得洁牙剂膏剂。通过下述方法制得双腔洁牙剂(高露洁纯白)的膏剂将两个不同腔中的凝胶使用等量的水进行稀释，并保持分离状态。然后在每次刷牙前，混合等量的稀释凝胶。使用匀浆器进行处理，使得活性成分完全混合，因而形成膏剂。使用相同的操作用于制备高露洁全效加过氧化氢的膏剂，其中过氧化氢组分(蓝色凝胶)使用1:1的水稀释。同样使用1:1的水稀释三氯生组分(白色凝胶A和B)。然后将稀释的过氧化氢组分与稀释的三氯生组分(凝胶A)混合形成TPW+凝胶A，与三氯生组分(凝月交B)混合形成TPW+凝胶B。洁牙剂膏剂(20g)用于每组的刷牙试验。机械性刷牙共有4组，每组7个刷牙周期(每个周期为3分钟，刷300次)。使用高露洁牙刷在116.88g重量压力下，在内部装置上进行刷牙。在刷牙周期的最后，使用水彻底地洗涤牙齿，然后使用"光谱色调"分光光度计读取牙齿颜色。颜色测量使用光谱色调分光光度计(Niederhasli.Switzerland)测量牙齿颜色。通过使用牙齿样品的曝光部分排列照相机的小孔来进行测量。牙齿的颜色以1^a^颜色因子进行记录，其中I^代表亮度的变化，&*是蓝色的测量值，M是黄色的测量值。在开始时对1/^*1)*值进行过测量，在完成刷牙和浸泡研究后也要对其进^f亍测量。为了在任何时间点计算增白的等级，根据其最初颜色值("a^)t使用公式(l)对每颗牙齿的最终测量结果(I^a^)进行计算。混合的颜色变化越高，增白效果越强。公式1:E的变化=[(Lt—L)2+(at—ai)2+(b广b,)2]1"使用ANOVA进行统计分析，费希尔配对式的比较在95%置信水平上进行。表3显示了对照品l(对照)和配方B、C的初始值和28次处理后的值表3<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>[OO85]表3数值的变化列于表4中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>E(表4中的最右列)的最终变化表明包含过氧化物(有效对抗内在染色)的配方B和C增白牙齿的效果远胜于仅包含高二氧化硅磨料(有效对抗外在染色)的对照品配方(对照品1)。制剂的pH在去除色斑的有效性方面没有表现出直接的显著效果。本文的实施例和其他实施方案是可模仿的，并且不欲用于限制本发明组合物和方法的范围。在基本上具有相似结果的基础上，可在本发明范围内对特定实施方案、材料、组合物和方法进行相当的改变、修饰和变化。权利要求1.一种口腔护理组合物，包括(a)包含卤代二苯醚、抗菌增强剂和第一种口腔可接受的水性载体的第一相；(b)包含过氧化物化合物、抗氧化剂和第二种口腔可接受的水性载体的第二相；(c)其中测量的所述第一相的pH值为约7至约9，测量的所述第二相的pH值为约3.5至约6.5。2.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述囟代二苯醚是2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚。3.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述抗菌增强剂是分子量为约100至约1,000,000的甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物。4.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述过氧化物是过氧化氬。5.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述抗氧化剂是丁基化的羟基甲苯。6.如权利要求1所述的口腔护理组合物，其中在所述第一相和第二相的至少一种中还包括氟化钠。7.如权利要求1所述的口腔护理组合物，在所述第二相中还包括二氧化珪。8.如权利要求1所述的口腔护理组合物，在所述第一相中还包含二氧化珪。9.如权利要求1所述的口腔护理组合物，在所述第一相中还包含十二烷基硫酸钠。10.如权利要求1所述的口腔护理组合物，在所述第二相中还包含十二烷基硫酸钠。11.一种口腔护理试剂盒，包括a)第一个腔，其具有与所述第一个腔流体连通的第一个出口，此出口用于从所述第一个腔中排出第一种洁牙剂；和b)第二个腔，其具有与所述第二个腔流体连通的第二个出口，此出口用于从所述第二个腔中排出第二种洁牙剂；c)其中所述的第一种洁牙剂包括在第一种口腔可接受的水性载体中混合的2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯醚和甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物，所述第二种洁牙剂包括在第二种口腔可接受的水性载体中混合的过氧化氲和抗氧化剂，并且测得的第一种洁牙剂的pH值为约7至约9,测得的第二种洁牙剂的pH值为约3.5至约6.5,并且第二个出口紧邻着第一个出口，使得在同时从第一个腔中经第一出口排出第一种洁牙剂和从第二个腔中经第二出口排出第二种洁牙剂期间，排出的第一种洁牙剂和排出的第二种洁牙剂以流体状态相接触产生混合物，这样排出的第一种洁牙剂提供了至少混合物的第一部分，排出的第二种洁牙剂提供了至少混合物的第二部分，并且至少第一部分和至少第二部分是以流体状态相接触的。12.如权利要求11所述的口腔护理试剂盒，其中所述曱基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增强剂的分子量为约100至约l，OOO,OOO。13.如权利要求11所述的口腔护理试剂盒，其中所述抗氧化剂是丁基化的羟基曱苯。14.如权利要求11所述的口腔护理试剂盒，其中所述第一种洁牙剂和所述第二种洁牙剂中的至少一种还包含氟化钠。15.如权利要求11所述的口腔护理试剂盒，其中所述第二种洁牙剂还包含二氧化硅。16.如权利要求11所述的口腔护理试剂盒，其中所述第一种洁牙剂还包含二氧化硅。全文摘要一种口腔护理(洁牙剂)混合物组合物，包含第一和第二两种水相。测量的第一水相pH值为约7至约9，包括2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚和针对该醚的甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物抗菌增强剂。测量的第二水相pH值为约3.5至约6.5，包括过氧化氢和针对过氧化氢的抗氧化剂。氟化钠、二氧化硅和十二烷基硫酸钠任选地独立存在于第一和第二相的至少一相中。文档编号A61K8/55GK101132758SQ200580048766公开日2008年2月27日申请日期2005年12月21日优先权日2004年12月29日发明者E·S·阿瓦尼蒂多,G·E·坦布斯,N·纳比申请人:高露洁-棕榄公司