包含疏水性不同的泊洛沙姆的混合物作为加溶剂的微水溶性活性成分含水配制剂的制作方法
【专利说明】包含疏水性不同的泊洛沙姆的混合物作为加溶剂的微水溶 性活性成分含水配制剂
[0001] 本发明设及W下组分的混合物在使微水溶性活性成分加溶于含水配制剂中的用 途：
[0002] a)嵌段结构（A) (EO)xl'-(P0)yl-(E0)xl"的径基封端聚酸，其中yl为40-70且 (xl<+xl")为 30-60 且（xl'+xl")/yl为小于 1(组分A)，和 阳00引 b)嵌段结构做巧0)x2 '-(P0)y2-巧0)x2 "的径基封端聚酸，其中y2为15-55且 (x2 <+x2 ")为 2-50 且（x2 <+x2 ")/y2 为小于 1 (组分B)，且
[0004] 其中（xl<+xl")/yl〉（x2 <+x2 ")/y2。
[0005] 此外，本发明设及相应的含水活性成分配制剂。
[0006] 设想了许多活性成分，尤其是生物活性成分W发展它们在含水介质中的效果。另 一方面，运些活性成分中的许多是疏水的，意指它们可能在含水介质中仅发展不足的溶解 度W及因此不足的生物利用性。
[0007] 为克服该缺点，活性成分因此通常作为其中活性成分W通过表面活性物质加溶的 形式存在的胶束体系使用。
[0008] 两亲聚合物通常用作加溶剂，尤其是用于农用化学或药物配制剂。此处通常使用 的聚合物为泊洛沙姆（poloxamer)。泊洛沙姆为氧化乙締和氧化丙締单元的S嵌段聚酸共 聚物的非专有名。
[0009] 泊洛沙姆为具有A-B-A嵌段结构的S嵌段聚合物（A=聚氧化乙締；B=聚氧化丙 締）。 阳010] US5, 672, 564公开了泊洛沙姆与其它表面活性剂组合的使用。
[0011] US20060013871公开了通过将布洛芬（ibuprofen)用泊洛沙姆涂覆而改进布洛 芬的溶解度。
[0012] US-A20110008266或US20070141143例如也描述了泊洛沙姆在药物配制剂中的 用途。
[0013] W0 2006002984公开了包含非离子聚酸嵌段共聚物作为溶解度促进剂的液体农药 配制剂。
[0014] US-A20070015834公开了用于配制非诺贝特（fenofibrate)的泊洛沙姆和聚乙 二醇的混合物。
[0015] W0 03/017976公开了泊洛沙姆的协同混合物作为药物活性成分的加溶剂的用途。 具体描述了泊洛沙姆407与嵌段结构巧0) 1。1- (P0)se-巧0) 1。1W及泊洛沙姆188与嵌段结构 巧0)S。- (P0) 27-巧0) 8。的混合物。此处使用的泊洛沙姆具有较高的氧化乙締含量。
[0016] 运样的缺点是已知混合物的加溶效果通常不是满意地明显。
[0017] 尽管富含P0的表面活性剂本身通常具有加溶效果，在较大的浓度下，它们导致溶 液粘度的相当提高，意指它们在加工方面不适于含水配制剂。然而，在较小的浓度下，加溶 效果通常不是足够明显而不具有实际用途。
[001引与富含E0的泊洛沙姆的混合物有时具有胶凝的倾向，运对W含水配制剂形式给 药而言也是不理想的。
[0019] 本发明的目的是提供帮助避免现有技术的缺点的加溶剂。
[0020] 因此，发现W下组分的混合物在使微水溶性活性成分加溶于含水配制剂中的用 途： 阳〇2Ua)嵌段结构（AHEO)xl'-(P0)yl-(E0)xl"的径基封端聚酸，其中yl为40-70且 (XI'+xl")为30-60且（XI'+xl")/yl为小于1(组分A)，和
[0022] b)嵌段结构度）（E0)x2L(P0)y2-巧0)x2 "的径基封端聚酸，其中y2为15-55且 (x2<+x2")为 2-50 且（x2<+x2")/y2 为小于 1(组分B)，其中（xl<+xl")/yl〉（x2<+x2")/ y2〇
[0023] 优选y2 为 15-35。
[0024] 此外，发现含水活性成分配制剂，其包含微水溶性活性成分，和 阳0巧]a)2-20重量％的嵌段结构（A) (EO)xl<-(p〇)yi-(E〇)xl"的径基封端聚酸，其中yl为 40-70 且（xl'+xl")为 30-60 且（xl'+xl")/yl为小于 1 (组分A)，和
[0026] 6)1-40重量％的嵌段结构做巧0^2'-任0)72-巧0^2"的径基封端聚酸，其中72 为 15-55 且（x2 <+x2")为 2-50 且（x2 <+x2")/y2 为小于 1(组分B)，其中（XI<+xl")/ yl〉(x2 '+x2")/y2,且其中重量含量基于含水配制剂的总重量。优选y2为15-35。
[0027] 此外，对于组分A和B，商（XI'+xl")/yl大于（x2 '+x2 ")/y2。因此，组分A的 E0:P0比应大于组分B的E0:P0比。
[0028] 根据本发明，术语"微水溶性活性成分"意指于25°C和0. 1013MI^a下，活性成分的 水溶解度为不多于5g^，特别是不多于Ig^，非常特别是不多于0.Ig^。
[0029] HLB值意指亲水-亲脂平衡。对于非离子表面活性剂，HLB值可根据下式计算：
[0030] HLB= 20X(1-Mi/M)
[0031] 其中Ml为亲脂性分子结构部分的分子量分数，且M为总分子量。在运种情况下，Ml 为聚氧化丙締部分（P0)。
[0032] 泊洛沙姆为用于指嵌段结构A-B-A的径基封端S嵌段共聚物的术语，其中A为氧 化乙締单元巧0)，且B为氧化丙締单元P0。
[0033] 作为组分A，其中yl为 40-70,优选 45-60,且（xl'+xl")为 30-60,优选 30-50， 且（XI'+xl")/yl为小于1的嵌段结构（A) (EO)xl'-(P0)yl-(E0)xl"的聚酸用作S嵌 段共聚物。特别优选，XI'=XI"。在相应的聚酸中，E0单元与P0单元的总含量之比为 1:1. 05-1:2,优选 1:1. 05-1:1。
[0034] 聚酸为径基封端的且具有通式册(邸2-邸2〇)XI(CH(邸3)-邸2〇)yi-(邸2-邸2〇) XI"-H。HLB值可W为 6-8。
[0035] 合适的聚酸=嵌段共聚物为例如：
[0036] 册（邸2-邸2〇) 25-(CH(邸3)-邸2〇) 56-(邸2-邸2〇) 25-H，
[0037] 册（邸2-邸2〇) 16-(CH(邸3)-邸2〇) 56"(邸2-邸2〇) 16-H， 阳03引 册畑2_邸2〇) 畑畑3) _邸2〇) 4广畑2_邸2〇)U-H。
[0039] 也可使用组分A的混合物。 W40] 相应的泊洛沙姆为市售的，例如W商品名Pluroflic?PE市售。特别优选的泊洛 沙姆A为作为Buro凸妃型10400市售的式册(邸2-邸2〇) 25-(CH(邸3)-邸2〇) 56-(邸2-CH20) 25-H化合物。
[0041]其中y2 为 15-55,优选 15-35,且（x2 <+x2")为 2-50,优选 10-50,且（x2 <+x2")/y2为小于1的嵌段结构度）巧0^2L(P0)y2-(E0)x2"的聚酸用作组分B。特别优选x2 '= x2"。E0单元与P0单元的总含。量之比（E0:P0)为l:l.l-l:14，优选l:1.5-l:8，特别优 选 1:1. 5-1:3。HLB值为 0-6,优选 2-6。 W42] 聚酸为径基封端的，且具有通式册(邸2-邸2〇)X2(CH(邸3)-邸2〇),2-(邸2-邸2〇) 阳"-H。
[0043] 合适的组分B为例如：
[0044] 册畑2_邸2〇)广畑畑3) _邸2〇)畑2_邸2〇)S-H
[0045]册（邸2-邸2〇)1- (CH (邸3)-邸2〇) 16-(邸2-邸2〇)1-H [004引H0 (CHz-C&O)厂(CH -C&O) 16_ (CHz-C&O)2-H
[0047] HO (CH2-CH2O)厂(CH (CH3) -C&O)3〇_ (CH2-CH2O)2-H
[0048] HO (CH2-CH2O)广(CH (CH3) -C&O)甜-(CH2-CH2O)4_H
[0049] 册畑2_邸2〇)广畑畑3) _邸2〇)畑2_邸2〇) 5-H
[0050] HO (CH2-CH2O)广(CH (CH3) -C&O) 3〇_ (CH2-CH2O) 5-H。
[0051] 也可使用组分B的混合物。 阳〇巧组分B也是市售的，例如W商品名Phironk@阳市售。特别优选的泊洛沙姆A 为作为P山r:oiik?-P拉品级4300和6200市售的式册(CH2-CH2O)广(CH(邸3) -CH2O) 19-(邸2 _邸2〇) 5-H和H0 (邸2-邸2〇)广(CH(邸3)-邸2〇) 30-(邸2-邸2〇) 5-H的化合物。 阳化引组分A与组分B的定量比可W为1:1-1:10,优选1:2-1:8。
[0054] 基于含水配制剂的总量，组分A可2. 5-15重量％，优选5-10重量％的量使 用。 阳化5] 根据本发明，组分A和B的混合物用于使微水溶性活性成分加溶于含水配制剂中。
[0056] 微溶性活性成分可W为药物、农用化学或化妆品活性成分或者食品增补剂或动物 饲料添加剂。药物活性成分可源自所有指示领域。农用化学活性成分可例如为农药，例如 杀虫剂、杀真菌剂或者除草剂或种子处理。化妆品活性成分可例如为光保护组合物、化妆油 或颜料。食品增补剂可W为脂溶性维生素、类胡罗h素、泛酿或油质物质。
[0057] 为使用含水配制剂，此外可加入特定应用可接受的常规辅助剂。
[0058] 合适的其它辅助剂为：增稠剂、其它表面活性剂、稳定剂、抗氧化剂、杀生物剂、消 泡剂或染料。此外，也可另外存在有机溶剂。
[0059] 有利的还有根据本发明，不仅可实现活性成分的良好加溶，而且可使水溶液的粘 度保持为低的并且可防止含水配制剂的胶凝。 实施例
[0060] 制备含水配制剂的一般程序：
[0061] 下表中W重量％表示的数据指含水配制剂的总量。
[0062] 将每种情况下下文所述量的组分A和BW及2重量％活性成分溶于水中（在20°C 和环境压力下）。
[0063] 将试样在20°C下揽拌24小时（磁力揽拌器50化pm)，然后通过注入过滤器（PVDF 过滤膜，0. 45 y m孔径大小）过滤。
[0064] 活性成分量化借助UV/Vis光谱进行。为此，将试样用其中活性成分溶解至至少 100(K)ppm(l重量％ )的有机溶剂（乙醇）稀释。
[0065] 所用泊洛沙姆为W下化合物。
[0066] 组分A :
[0067] Pluronk?阳10400出〇(邸2-邸2〇)25-(邸（邸3)-邸2〇)56-(邸2-邸2〇)25寸
[0068] 组分B:
[0069] Pluronic? 阳 4300 出0 (邸2-邸2〇)广（CH(邸3)-邸2〇)19-(邸2-邸2〇)广H
[0070] p山ronk?阳 6200 出0(CH2-CH20)广（CH(CH3)-CH20)3。-(CH2-CH20)广H。为对比：
[0071] 非诺贝特（fenofibrate)在阳10400 (组分A)的5重量％浓度水溶液中的溶解 度为 1089ppm。 阳072] 非诺贝特在阳4300 (组分B)的5重量％浓度水溶液中的溶解度为化pm。
[0073] 非诺贝特在阳6200 (组分B)的5重量％浓度水溶液中的溶解度为4ppm。 阳074] 非诺贝特在纯水中的溶解度也仅是化pm。