专利名称：：经皮吸收制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种经皮吸收制剂，其作为有效成分含有富马酸酮替芬(Ketotifenfuinarate)，有效成分的经皮吸收性良好，制剂中的药物含量经时稳定，且可抑制黄变。进一步详细地说，本发明涉及一种经皮吸收制剂，所述经皮吸收制剂是在支撑体上设置粘合剂层而形成的贴剂中，在该粘合剂层中除了含有富马酸酮替芬以外，还含有特定的碱性物质，并将该贴剂包装在吸湿性包装材料中而形成的。
背景技术：
：4-(l-甲基-4-亚哌啶基)-411-苯并4，5]环庚烷[1，2-131噻吩-10(9H)-酮(以下，称为酮替芬。)及其盐，具有广范围的抗过敏作用和抗组胺作用，已知对气管支哞喘、过敏性鼻炎、湿疹、皮肤炎、荨麻瘆、皮肤瘙痒症、眼病等有效。另外，含有上述酮替芬作为有效成分的制剂，可以使用片剂、胶嚢剂、糖浆剂、膏剂、凝胶剂、滴眼剂等各种剂形。其中，片剂、胶嚢剂、糖浆剂等口服剂，药效持续性优异，但发现存在易瞌睡、胃肠障碍、肝脏障碍等副作用的问题。另一方面，关于膏剂和凝胶剂，难以固定使用量和涂布面积等，所以缺乏全身治疗所需的定量性，另外，存在涂布部发粘、附着在衣服上的问题。进而，关于滴眼剂，虽然速效性优异，但容易被泪水带出，存在缺乏药效持续性的问题。与此相对的是，贴剂可以使皮肤吸收一定量的药剂，难以出现误饮、忘记服药的问题，进而，在发现副作用时，只要马上剥离即可，所以是有用性极高的剂形。将作为富马酸和酮替芬的盐的富马酸酮替芬通过经皮吸收给药时，通过添加碱性物质，可使酮替芬游离，提高作为游离碱的皮肤透过性。然而，作为游离碱的酮替芬，虽然皮肤透过性良好，但已知，在添加到贴剂中时，变成溶解状态，经时药剂含量减少，所以缺乏含量稳定性，另外，还发现出现黄变。为了提高富马酸酮替芬的含量稳定性，已知在皮炎、湿渗等皮肤科领域的治疗剂中，添加亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、二丁基羟基曱苯(BHT)等抗氧化剂(例如，参照专利文献1。)。但是，虽然发现亚碗^酸氢钠对含量稳定性和抑制黄变有效，却有强烈的刺激性臭味，且从BHT对皮肤刺激的角度，存在安全性问题。另外，为了使贴剂经过长时期也可保持稳定的状态，通常用可阻断来自外部的水分、氧气、光等的铝箔等叠层而成的包装材料进行包装。但对于含有富马酸酮替芬作为有效成分的贴剂，即使用这样的包装材料进行包装，也不能提高的酮替芬的含量稳定性，且也不能抑制黄变。专利文献l:特开平6-48935号/>才艮
发明内容本发明是在这样的状况下完成的，其要解决的技术课题是，对含有富马酸酮替芬作为有效成分的贴剂，同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定性，且抑制其着色(黄变)。本发明人等为了解决上述课题，对含有富马酸酮替芬作为有效成分的贴剂进行了各种研究，结果发现，通过在粘合剂层中添加三(羟曱基)氨基曱烷(以下，记作Tris。)，且包装在吸湿性包装材料中，可提高药剂的经皮吸收性，药剂含量变得经时稳定，且可抑制黄变。另外发现，添加没食子酸丙酯、使用SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂、和从包装材料内的气氛中实质上除去氧气，可进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果，从而完成了本发明。因此，本发明涉及一种经皮吸收制剂，是在支撑体上^L置粘合剂层而形成的贴剂，其特征在于，该粘合剂层含有富马酸酮替芬和三(羟曱基)氨基甲烷，并且将贴剂包装在吸湿性包装材料中而形成，本发明的优选方案是，上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层进一步含有0,01~10重量％的没食子酸丙酯。上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂形成。上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂形成，并进一步含有0.01-10重量％的没食子酸丙酯。以及，上述经皮吸收制剂，其特征在于，上述包装材料具有脱氧功能，或上述包装材料是氧气非透过性的且与脱氧剂一起进行包装，或用氮气置换上述包装材料内部。根据本发明，向作为有效成分含有富马酸酮替芬的贴剂中，从多种碱性物质中特别选择三(羟曱基)氨基曱烷进行添加，进而将贴剂包装在吸湿性包装材料中，由此可同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定性，且可抑制黄变。进而，通过添加没食子酸丙酯、使用由SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂形成的粘合剂层、和/或将包装材料内的气氛用氮气置换等来实质上除去氧气，可进一步提高上述效果。具体实施方式本发明的经皮吸收制剂中的贴剂，是通过粘合剂在支撑体上设置粘合剂层而形成的，该粘合剂层，含有必要成分富马酸酮替芬和三(羟甲基)氨基甲烷，以及根据需要添加的其他添加剂。另外，出于保护使用前的粘合剂层等目的，可在粘合剂层上进一步设置剥离面层。作为上述粘合剂，使用常温下可显示感压粘合性的粘合剂，可以列举出例如，丙烯酸系粘合剂、橡胶系粘合剂和硅氧烷系粘合剂。其中，优选丙烯酸系粘合剂和橡胶系粘合剂。橡胶系粘合剂，由于可自由选择增粘树脂和其他添加剂，所以特别优选。作为上述橡胶系粘合剂，可以列举出例如，将天然橡胶(顺-l,4-异戊二烯)、合成橡胶(反-l，4-异戊二烯)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯等橡胶状弹性体作为粘合剂基剂的粘合剂。向这些粘合剂基剂中添加松香、松香衍生物(氢化物、歧化物、聚合物、酯化物等)等松香系树脂、a-蒗烯、P-蒎烯等薛烯树脂、萜烯酚树脂、脂肪族系、芳香族系、脂环族系和共聚系的石油系树脂、烷基-酚树脂、二曱,脂等增粘树脂，制成橡胶系粘合剂。其中，使用苯乙蜂-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作为粘合剂基剂，并且使用松香酯系树脂作为增粘树脂的橡胶系粘合剂，从含量稳定性和抑制黄变的观点出发，特别优选。此时，+>香酯系增粘树脂的添加量，以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯系粘合剂基剂为基准，优选2~50重量％。在上述粘合剂中，根据需要，可以添加液态聚丁烯、液态聚异丁烯、矿物油等软化剂、氧化钛、氧化锌等填充剂、亚硫酸氢盐、亚石充酸盐、焦亚硫酸盐、没食子酸丙酯等抗氧化剂等。其中，没食子酸丙酯的添加，对于提高含量稳定性和抑制黄变，特别有用。没食子酸丙酯的添加量在0.01-10重量％的范围内，如果高出这个范围，则给粘合剂特性带来不好影响，另外，如果低于该范围，则抑制黄变效果低下。本发明的经皮吸收制剂，在上述粘合剂层中含有作为有效成分的富马酸酮替芬。其含量通常为0.1-30重量％，优选为0.3-20重量％。如果含量高于该范围，则有时富马酸酮替芬结晶析出，粘合力降低，另外，如果低于该范围，则难以持续获得充分的药效。进而，本发明的经皮吸收制剂，在上述粘合剂层中，除了含有富马酸酮替芬以外，还含有三(羟曱基)M甲烷(Tris)。作为为了使制剂中的盐形态的有效成分游离而一直使用的碱性物质，可以列举出，氢氧化钾、氬氧化钠、氢氧化钓、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、氨、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺等很多化合物。然而，其中，碳酸钠、碳酸氬钠、磷酸盐等难溶于有机溶剂，所以不适合在溶剂系的粘合剂中使用。另外，虽然氢氧化钾和氢氧化钠在醇中可溶，可添加到溶剂系的粘合剂中，但由于潮解性高，而且容易与空气中的二氧化碳反应，所以难以操作。进而，一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺等，有时在中和反应后因氧气、热、光等会导致黄变，有时会促进制剂黄变。与此相对的是，本发明中使用的Tris是吸湿性低的结晶性物质，对光和热稳定，所以容易处理。特别是与富马酸酮替芬一起添加到粘合剂层中时，可提高富马酸酮替芬的皮肤透过性，且可显著抑制制剂黄变。Tris的添加量，以富马酸酮替芬为基准，通常为20-100重量％,优选为25-70重量％。如果添加量高于该范围，则有时会引起皮肤刺激，另外，如果低于该范围，则得不到良好的皮肤透过性。Tris可以直接以结晶或粉末状态添加到粘合剂中，也可以将结晶或粉末状态的Tris溶解或M在适当的有机溶剂中，然后将所得溶液或分散液添加到粘合剂中。本发明的经皮吸收制剂，为了促进富马酸酮替芬的经皮吸收，根据需要，可以向上述粘合剂层中添加经皮吸收促进剂。本发明中，经皮吸收促进剂不仅可以促进药物的经皮吸收，而且也可以促进药物的皮肤透过，所以有时也称为皮肤透过促进剂。作为该经皮吸收促进剂，可以列举出例如，脂肪族醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯(甘油的脂肪酸酯)、多元醇中链脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、酰化氨基酸、吡咯烷酮类等，但不限定这些。这些经皮吸收促进剂可以单独4吏用，也可以2种以上组合4吏用。作为上述脂肪族醇，优选油醇、月桂醇等碳原子数12至22的饱和或不饱和高级醇。作为上述脂肪酸，可以列举出亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸和棕榈酸。作为上述脂肪酸酯，可以列举出，肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、和棕榈酸异丙酯。作为上述多元醇烷基醚，可以列举出例如，甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、双丙甘醇、聚丙二醇、失水山梨糖醇、山梨糖醇、甲基葡萄糖苷、寡糖、还原^瞎等多元醇的烷基醚。多元醇的烷基醚的烷基部分的碳原子数优选为卜20。作为上述聚氧乙烯烷基醚，优选烷基部分的碳原子数为620，且聚氧乙烯链的重复单元(-0-CH2CH2-)的数目为19个。具体地可以列举出，聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯硬脂基醚和聚氧乙烯油基醚。作为上述甘油酯，优选碳原子数为6~18的脂肪酸的甘油酯。甘油酯根据其结合的脂肪酸数，可分类成甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，但均可使用，另外，也可以使用它们的混合物，例如，甘油单酯和甘油二酯的混合物。作为形成甘油酯的脂肪酸，可以列举出，辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(硬脂酸)和油酸。作为其他的经皮吸收促进剂，可以列举出，乳酸、酒石酸、1，2，6-己烷三醇、千醇和羊毛脂。其中，优选月桂醇等脂肪族高级醇、异硬脂酸等脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙醇酯等脂肪酸酯、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚、和它们2种以上的混合物。经皮吸收促进剂通常使用1~50重量％，优选j吏用2~40重量％。作为上述支撑体，优选不吸附粘合剂层中的药剂，且从支撑体侧不释》丈药剂的支撑体。具体地可以列举出例如，无纺布、织布、薄膜或片、多孔质体、发泡体、纸、和由它们叠层而成的复合体。作为上述无纺布的材料，可以列举出，聚乙烯、聚丙烯等的聚烯烃系树脂、聚对苯二曱酸乙二醇酯、聚对苯二曱酸丁二醇酯、聚萘二曱酸乙二醇酯等聚酯系树脂、人造丝、聚酰胺、聚酯醚、聚氨酯、聚丙烯酸系树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物。作为上述织布的材料，可以列举出棉、人造丝、聚丙烯酸系树脂、聚酯系树脂和聚乙烯醇。作为上述薄膜或片的材料，可以列举出例如，聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃系树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚曱基丙烯酸乙酯等聚丙烯酸系树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯、M苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯系树脂、赛璐玢、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二彿、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜。作为上述纸，可以列举出例如，含浸纸、涂布纸、高级纸、牛皮纸、和纸、透明紙和合成纸。作为上迷复合体，可以列举出，在上述无纺布或织布上叠层上述薄膜或片的复合体。本发明的经皮吸收制剂中的贴剂，可以通过涂布法、热熔法、压延法等，在上述支撑体上设置由上述粘合剂形成的粘合剂层来制备。上述涂布法中，例如，将含有富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂、以及粘合剂的有机溶液涂布在支撑体或剥离面层上，使其干燥，来制造贴剂。作为该有机溶液的溶剂，可以列举出，曱苯、乙酸乙酯和己烷。在上述热炫法中，例如，将粘合剂成分在氮气置换下加热搅拌，熔融，然后降低温度，之后添加富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂，进行均一混合，将该混合物通过热熔涂布机g在剥离面层上，然后叠层支撑体，由此来制备贴剂。在上述压延法中，例如，单独混炼粘合剂基剂，然后下降温度，之后添加增粘树脂，进而进行混炼，进一步使温度下降，然后加入软化剂，进行混炼，最后添加富马酸酮替芬、Tris和其他添加剂，进行混炼，将所得的混合物延展在剥离面层上，然后叠层支撑体，由此来制备贴剂。这些制备方法中的温度条件和混炼时间等，可根据粘合剂的配合处方等适当改变。另外，粘合剂层的厚度通常为10~300nm。上述涂布法，在需要使富马酸酮替芬易溶于粘合剂中时，根据需要可使用溶解辅助剂。具体地可以列举出例如，巴豆酰甲苯胺(Crotamiton)、乙醇、尿素、丙二醇的脂肪酸酯、l-薄荷醇、薄荷油等。溶解辅助剂可以单独使用，或2种以上组合使用。另外，溶解助剂通常使用0~40重量％，优选^:用020重量％的量。在上述热熔法或上述压延法中，通常将含有各种成分和粘合剂的混合物a在剥离面层上，树艮据需要也可将该混合物a在支撑体上，作为被覆剂叠层剥离面层。本发明中使用的具有吸湿性的包装材料，可以列举出例如，含有吸湿性物质的吸湿性包装材料、在非透湿性包装材料中收纳了吸湿剂的包装材料，但由于存在增大制剂的体积和误饮吸湿剂等问题，优选使用吸湿性包装材料。另外，从含量稳定性和抑制黄变的观点出发，进一步优选具有遮光性的包装材料，另外，从包装操作的观点出发，进一步优选具有热封性的包装材料。上述包装材料，可以列举出例如，在铝等金属箔上叠层由聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯等形成的l种以上热封性树脂层的包装材料。另外，在铝箔或其他金属箔的外侧，可以进一步叠层聚酯、赛璐玢、纸等。本发明的经皮吸收制剂，是通过上述吸湿剂包装材料包装上述贴剂而成的，优选使包装后的包装材料内部的气氛实质上不含有氧气。从该气氛中除去氧气，可以通过例如，赋予包装材料自身脱氧能力，或在氧气非透过性的包装材料中收纳脱氧剂，或用氮气置换包装材料内的气氛来进行。由此，可以进一步提高含量稳定性和抑制黄变效果。以下，基于实施例来具体地说明本发明，但本发明不受这些实施例任何限制。下面，只要没有特别说明，"％"指的是"质量％"。实施例1在表l所示的成分中，将SIS系粘合剂基剂夕一y夕y夕3570C(曰本f才乂林式会社制)，松香酯系增粘树脂/《,>夕U7夕/kKE311(荒川化学工业抹式会社制)和棕榈酸异丙酯溶解在甲苯中，在该溶液中添加富马酸酮替芬和Tris，得到粘合剂。将该粘合剂以其干燥后的厚度为40卩m那样涂布在碰处理过的75pm厚的PET薄膜上，在IIOC下千燥3分钟，设置粘合剂层。接着，在粘合剂层上叠层25pm厚的PET薄膜。将这样得到的贴剂包装在吸湿性包装材料((商品名)、东洋了少$二夕厶林式会社制)中，得到本发明的经皮吸收制剂。实施例2除了用氮气置换(置换率70%以上)包装材料内的气氛以外，其他与实施例l同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。实施例3除了在粘合剂中进一步添加10%没食子酸丙酯的溶液(甲醇/甲苯=1/9)以外，其他与实施例l同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。实施例4除了用氮气置换(置换率70%以上)包装材料内的气氛以外，其他与实施例3同样操作，得到本发明的经皮吸收制剂。比较例1作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟基曱苯(BHT)，另外，不用吸湿性包装材料进行包装，除此之外，其他与实施例l同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。比较例2除了作为增粘树脂，使用萜烯系增粘树脂YSk^乂PX-1150N(亇7八，^^力》林式会社制)以外，其他与比较例l同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。比较例4除了作为增粘树脂，使用脂环族石油系增粘树脂7W口^P-100(荒川化学工业林式会社制)以外，其他与比较例l同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。比较例4除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例l同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。比较例5除了不包装在吸湿性包装材料中以外，其他与实施例3同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。比较例6作为碱性物质，使用一乙醇胺代替Tris，作为抗氧化剂添加二丁基羟基曱苯，除此之外，其他与实施例2同样操作，得到比较例的经皮吸收制剂。表l:粘合剂的组成(重量。/。)、以及吸湿性包装材料和氮气置换的有无<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>增粘树脂1:>夕y7夕々KE311(荒川化学工业林式会社制)增粘树脂2:YSW"^乂PX-1150N(亇7/、，$力少林式会社制)增粘树脂3:7Vl〕yP-100(荒川化学工业林式会社制)对实施例1~4和比较例1~6的各经皮吸收制剂，评价在40'C和相对湿度75。/。条件下经过6个月后的含量稳定性和抑制黄变。含量稳定性，是通过液相色谱测定贴剂中富马酸酮替芬的浓度，以相对于刚制造完后的贴剂中的浓度(初期值)的比例(％)表示。将相对于初期值，残留95%以上的富马酸酮替芬的评定为"，，，90%以上且小于95%的评定为"△"，小于90%的评价为"x"。抑制黄变，可以通过彩色计算机(7^试验*式会社制)测定贴剂的色相，以AYI值(经时后的YI值一刚制造完后的YI值)表示。AYI值小于30的评定为"O"，30以上的评定为"x"。结果示于表2。表2:试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>从表2的结果可知，本发明的经皮吸收制剂，经时的药剂含量降低和黄变很小。其中，用氮气置换包装材料内的气氛的实施例2和进一步添加没食子酸丙酯的实施例3，含量稳定性和抑制黄变两方均比实施例l优异，同时进行氮气置换和添加没食子酸丙酯的实施例4显示了最好的效果。与此相对，比较例13,由于作为碱性物质使用一乙醇胺代替Tris，所以缺乏含量稳定性，即使它使用不同的增粘树脂，也没有变化。然而，如果与使用薛烯系增粘树脂的比较例2和脂环系增粘树脂的比较例3相比较，则使用松香酯系增粘树脂的比较例l含量稳定性优异。另外，不使用吸湿性包装材料的比较例4，虽然可充分抑制黄变，但含量稳定性存在问题，即使是进一步添加没食子酸丙酯的比较例5,也没有得到满意结果。进而，如比较例6所示那样，即使用吸湿性包装材料包装，且用氮气置换包装材料内的气氛，如果不使用Tris作为碱性物质，也不能实现令人满意的含量稳定性和抑制黄变。权利要求1.一种经皮吸收制剂，是在支撑体上设置粘合剂层而形成的贴剂，其特征在于，该粘合剂层含有富马酸酮替芬和三(羟甲基)氨基甲烷，并将贴剂包装在吸湿性包装材料中。2.如权利要求l所述的经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层进一步含有o.oi-io重量％的没食子酸丙酯。3.如权利要求l所述的经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂形成。4.如权利要求l所述的经皮吸收制剂，其特征在于，上述粘合剂层由SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂形成，并进一步含有0.01-10重量％的没食子酸丙酯。5.如权利要求l所迷的经皮吸收制剂，其特征在于，上述包装材料具有脱氧功能，或上述包装材料是氧气非透过性的且与脱氧剂一起进行包装，或用氮气置换上述包装材料内部。全文摘要本发明提供一种经皮吸收制剂，是在支撑体上设置粘合剂层而形成的贴剂，其特征在于，该粘合剂层含有富马酸酮替芬和三(羟甲基)氨基甲烷，并将贴剂包装在吸湿性包装材料中。本发明的经皮吸收制剂，通过从多种碱性物质中特别选择三(羟甲基)氨基甲烷进行添加，进而包装在吸湿性包装材料中，可同时提高药剂的经皮吸收性和含量稳定性，且可抑制黄变。通过添加没食子酸丙酯、使用由SIS系粘合剂基剂和松香酯系增粘树脂形成的粘合剂层、和/或从包装材料内的气氛除去氧气，可进一步提高上述效果。文档编号A61K31/4523GK101166531SQ20058004950公开日2008年4月23日申请日期2005年4月20日优先权日2005年4月20日发明者大鸟聪,岛田纪子,川原康慈,新籾康彦,礒胁明治申请人:日绊株式会社;千寿制药株式会社