专利名称：：含盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚活性成分的口服固体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，更具体的说，是一种含盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚活性成分的口服固体制剂
背景技术：
：盐酸氨溴索化学名为反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐。盐酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液调节剂，具有优越的祛痰效能，并对肺泡表面活性物质的合成和分泌具有显著的促进作用。盐酸氨溴索能刺激支气管粘液腺分泌更易于流动的粘液使痰液稀释，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物质的生成和分泌，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。与第一代及第二代祛痰药物相比，盐酸氨溴索除具有强大的粘液溶解作用外，其最大特点在于它能刺激肺泡II型细胞，促进肺泡表面活性物质的合成和分泌，从而有力地增强粘液转运，促进排痰。肺泡表面活性物质的主要磷脂酰胆碱，其基本成份是软脂酸。盐酸氨溴索能促使软脂酸摄人肺泡II型细胞，从而显著增强肺泡表面活性物质的合成及分泌。且盐酸氨溴索使用安全，耐受性好，重复使用无药物蓄积。目前，已上市的有盐酸氨溴索片剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、缓释胶囊等等。愈创木酚甘油醚其化学名为3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2丙二醇，为愈创木酚醚类衍生物，本品口服后对胃粘膜有剌激性，能反射性引起支气管腺体分泌增加，降低痰的粘度，兼有轻度镇咳作用和消毒防腐作用，可减轻痰液的恶臭味。大剂量时尚有平滑肌松弛作用。适用于上呼吸道感染，急性支气管炎等引起的祛痰治疗。目前，已上市的愈创木酚甘油醚单方有片剂、颗粒和糖桨剂等。但其复方制剂应用更为广泛，如茶碱、喷妥为林、扑尔敏、氢溴酸右美沙芬等的制剂均有上市。目前盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚复方制剂在印度上市，制剂为口服糖浆剂，商品名为CheriofX,规格为每5ml含有盐酸氨溴索15mg、愈创木酚甘油醚100mg,在CheriofX说明书中对其的药理作用做了详尽的描述。临床资料证明盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚两者在治疗慢性支气管炎,下呼吸道感染的祛痰方面具有一定的协同作用。国外只有复方糖浆剂上市，属于溶液剂。溶液剂具有容易吸收的优点，但保存中也存在诸多缺点，特别是我国南北气候差异很大，溶液剂在北方冬天容易析出沉淀，在南方容易发霉变质，见光分解。溶液剂还有携带不便、生产成本较高等不足。为了克服盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚的复方口服溶液剂的不足，本发明根据我国的国情，提供了对应的口服固体制剂，具有放置稳定、携带方便、生产成本低、更适用于大生产化等优点，同时还保持了其容易吸收的优点。
发明内容本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足提供一种具有放置稳定，携带方便，生产成本降低，更适用于大生产化的口服固体制剂。本发明的技术内容是通过下面的描述予以实施一种含盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚活性成分的口服固体制剂，其特征在于由活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚和药用辅料组成。活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚为1:3-1:15;优选1:5-1:10最佳配比为1:7。活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚与药用辅料的重量份数比为1:1-20,优选1:2-1:1O其中每单剂量载药含量是15mg:50mg30mg:100mg。优选15mg:100mg。本发明所述的每单剂量载药含量指的是每一制剂所含药的规格。本发明所述的制剂包括普通片剂、分散片、口崩片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片.胶囊、颗粒剂、肠溶胶囊等经胃肠道作用的制剂。本发明所述的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂、胃溶或肠溶衣材料的一种或几种的组合物。所述的口服固体制剂制备工艺采用湿法制粒或干法制粒。所述的填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物。所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物。所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇(4000或6000)、氢化植物油的一种或几种的组合物。所述的矫味剂包括蔗糖、山梨醇、糖精钠、麦芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜等的一种或几种的组合物。所述的芳香剂包括天然芳香剂如薄荷、橙皮酊、桂皮油等。人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精、柠檬香精等水性或油性香精。本发明所述的口服固体制剂制备工艺采用湿法制粒或干法制粒。其中所述的湿法制粒是将主药与辅料分别过10Q目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55'C干燥，18目筛整粒。最后加入润滑剂混合均匀压片。其中所述的干法制粒是指将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂混合均匀压片或装胶囊。本发明的组合物与复方口服溶液剂相比所具有的优点(1)本发明的组合物放置稳定、携带方便，生产成本较低，工艺较简单。(2)药效学实验进一步证明本发明的组合物盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚，作用机理不同，但治疗方向一致，在治疗慢性支气管炎,下呼吸道感染的祛痰方面与印度上市，商品名为CheriofX的口服糖浆剂所公开的治疗效果相当，联合治疗具有明显的协同增效作用。(3)本发明的组合物克服了溶液剂在北方冬天容易析出沉淀，在南方容易发霉变质，见光分解等等缺陷。主要表现在放置稳定、携带方便，生产成本较低，工艺较简单。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>图l盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚分散片全溶出曲线;图2盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚肠溶片释放度曲线。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明,它以任何方式限制本发明的范围。具体实例如下实例l:(片剂)U00片量)盐酸氨溴索实施例仅为解释性的内容，决不意味着愈创木酚甘油醚乳糖淀粉聚微酮羧甲基淀粉钠8%淀粉浆硬脂酸镁滑石粉3g10g10g2.0g1.0g1.0gqsqsqs将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入8y。淀粉浆制软材，20目筛制粒，55'C干燥，18目筛整粒。最后加人润滑剂混合均匀压片。实例2(分散片)(100片量)盐酸氨溴索愈创木酚甘油醚乳糖微晶纤维素羧甲基淀粉钠阿斯巴甜橘子香精2%羟丙甲纤维素二氧化硅1.5g10g10g3.Og内加0.5g外加1.Og0.lgO.lgqsqs将主药与辅料分别过1QG目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，20目筛制粒，55'C干燥，18目筛整粒。最后加入润滑剂和剩余的羧甲淀粉钠混合均匀压片。实例3:(口崩片)(IOG片量)盐酸氨溴索1.5g愈创木酚甘油醚5.0g甘露醇10.0g微晶纤维素2.0g交联羧甲基纤维素钠、1.0g硬脂酸镁qs二氧化硅qs盐酸氨溴索愈创木酚甘油醚酒石酸碳酸氢钠甲基纤维素将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒机过18目筛整粒，最后加人润滑剂混合均匀压片。实例4:(泡腾片)(1QQ片量)1.5g15.0g10.0g10.0gl.Og1.0g柠檬香精1.0g滑石粉qs制备工艺同实施例1.实例5:(咀嚼片)(100片量)盐酸氨溴索1.5g愈创木酚甘油醚10g甘露醇15.0g山梨醇4.0g5%聚乙二醇6000(50%乙醇)qs甜菊甙0.5g橙皮酊0.5g硬脂酸qs制备工艺同实施例3.实例6:(胶囊)(1Q0粒)盐酸氨溴索3.0g愈创木酚甘油醚10.0g乳糖10.0g淀粉4.0g羟丙甲纤维素1.0g交联聚微酮1.0g1%甲基纤维素qs硬脂酸镁qs将主药与辅料分别过1QG目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，16目筛制粒，55'C干燥，20目筛整粒。加入润滑剂混合均匀装胶囊。实例7:(颗粒剂1QQ袋)盐酸氨溴索1.5g愈创木酚甘油醚10g乳糖80g甘露醇15g糖精钠0.5g香精0.5g2%羟丙甲纤维素(水)qs将主药与辅料分别过1QQ目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55。C干燥，16目筛整粒，测定袋重包装。实例8:(肠溶片)(1GG片量)素片处方盐酸氨溴索1.5g愈创木酚甘油醚5.0g磷酸氢f丐10.0g预胶化淀粉4.0g羧甲基纤维素钠1.0g羧甲基淀粉钠1.0g2%羟丙甲纤维素qs硬脂酸镁qs制备工艺同实施例1.包衣处方素片80g丙烯酸树脂L100-558.Og滑石粉2.Og二氧化钛1.6g柠檬酸三乙酯qs95°/。乙醇加至145mla、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95%的乙醇中，充分混匀。b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为4(TC左右，用喷枪喷入肠溶衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥lh,分装即可。实施例9、取实例6的颗粒装入肠溶胶囊或包肠溶衣后装普通胶囊即可实现。本发明的含盐酸氨溴索(A)与硫酸愈创木酚甘油醚(B)活性成分的口服固体制剂分散片与肠溶片进行了体外溶出度和释放度比较实验，实验结果如下实施例10、用本发明方法制备的实施粒2的分散片体外溶出度实验如下a.溶出度测定条件仪器ZRS-4药物溶出仪，转速50转/分，分别于2、5、10、15、20、30、45分钟取样测定。测定方法采用HPLC法，检测波长220nm时间(分)251015203045实例2(A)11.5%26.4%52.1%77.6%90.6%95.4%97.4%实例2(B)18.6%30.5%60.5%81.3%94.1%97.2%99.7%b.用本发明方法制备的实施粒8肠溶片的体外释放度试验如下释放度测定条件仪器ZRS-4药物溶出仪，转速50转/分，分别于0.lmol/L的盐酸溶液中运转2小时取样测定，弃去上述酸液，立即加入磷酸盐缓冲液运转60分钟，在10、20、30、45、60分钟取样测定。测定方法采用HPLC法，检测波长220nm测定结果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1、含盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚活性成分的口服固体制剂，其特征在于由活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚和药用辅料组成，活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚重量份数比为1∶3-1∶15。2、根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于所述的活性成分与药用辅料的重量份数比为1:1-20。3、根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于所述的活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚每单剂量载药含量是15mg:5Gmg3Qmg:1G0mg。4、根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于所述的制剂包括普通片剂、分散片、口崩片、泡腾片、咀嚼片、肠溶片、胶囊、颗粒剂或肠溶胶囊。5、根据权利要求l所述的口服固体制剂，其特征在于所述的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂、胃溶或肠溶衣材料的一种或几种的组合物。6、根据^X利要求1-4所述的口服固体制剂，其特征在于所述的口服固体制剂制备工艺采用湿法制粒或干法制粒。7、根据权利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于所述的填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。8、根据^(利要求5所述的口服固体制剂，其特征在于所述的润滑剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000、氢化植物油的一种或几种的组合物；所述的矫味剂包括蔗糖、山梨醇、糖精钠、麦芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜的一种或几种的组合物；所述的芳香剂包括天然芳香剂、薄荷、橙皮酊或桂皮油；人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或柠檬香精。全文摘要本发明公开了含盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚活性成分的口服固体制剂，它是由活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚和辅料组成。活性成分盐酸氨溴索与愈创木酚甘油醚比例为1∶3-1∶15，前者与辅料重量比为1∶1-20，其中，优选每单剂量载药含量是15mg∶50mg-30mg∶100mg。本发明的复方口服固体制剂，临床上主要用于治疗用于慢性支气管炎，周期性的下呼吸道感染等疾病，具有明显的协同增效作用。文档编号A61P11/00GK101099730SQ200610014580公开日2008年1月9日申请日期2006年7月3日优先权日2006年7月3日发明者任晓文,孙歆慧,张彩霞,邹美香,郭嘉林申请人:天津康鸿医药科技发展有限公司