专利名称：一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗口腔炎症的中药，具体地说是一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物。
背景技术：
口腔溃疡病是临床上的常见病、多发病，具有周期性及烧灼性疼痛的特点，一旦在局部形成溃疡后可继发感染，造成溃疡局部组织炎症和坏死。使病程延长，增加患者的痛苦，属口腔科疑难杂症之一。现代医学认为其发病病因较为复杂，可因药物过敏、血液病、维生素缺乏、服用化疗药物、肿瘤晚期或全身疾病等因素所致，目前尚无较理想的药物，治疗上首选抗抗生素、维生素、止痛片等，用于抗菌消炎、止痛、增加维生素等对症治疗。现在患者发病后一般华素片、锡类散、冰硼散等西药治疗，这类药物虽然有一定的疗效，但是很难完全治愈，容易复发。甚至有些患者因服用广谱抗生素，原发溃疡未愈，又造成二重感染，缠绵难愈。授权公告日为2005年2月23日、授权公告号为CN1190209C的发明专利公开了一种口腔溃疡散及其制备方法，该发明专利采用金银花、冰片、青黛、薄荷、甘草、鸡内金等多种中药复配而成。它具有治疗效果好、治愈率高的优点，但是它采用原药材直接入药，具有药物有效含量低、服用量大、服药疗程长的缺点。
咽喉炎是一种常见的多发性的上呼吸道感染疾病，严重影响人们的正常生活和社会交往，如不及时治疗还能诱发其它病变，如急性鼻炎、急性鼻窦炎、急性扁桃体炎、肺部感染等，急性咽炎治疗不及时不彻底而反复发作则转为慢性咽炎，颈部放射治疗或其它物理性，化学性刺激，各种慢性疾病如贫血、便秘、下呼吸道慢性炎症、心血管疾病等也可继发慢性咽炎，慢性咽炎病程多在3个月以上，患者常因受凉、感冒、疲劳等原因使症状加重，因此咽炎既是咽部常见病又是难治愈的慢性病。中医认为咽喉乃阴经汇集之处，肺胃出入之门户，因此，风热之邪，侵袭肺胃，伤及阴津或身体阴虚火旺或外部刺激，均可导致咽喉肿痛，失音、沙哑等不适症状。也就是说咽喉炎症是由以下因素导致一是由外感病毒、病菌引起；二是自身体虚，阴阳失调所诱发的；三是由于空气污染、粉尘、有害气体、放射治疗刺激咽部所致，中医辨证认为咽炎患者多为阴虚、气虚或痰热、兼风、热、痰型的体质，故而在治疗上常采用清热解毒，养阴生津，清肺化痰之法。西药类咽喉含片多为抗生素、磺胺类消炎药，主要含地奎氯胺、盐酸氯乙啶、西地碘等，具有局部消毒杀菌的作用，作用单一，对咽喉炎及全身治疗作用较弱。而目前市场上的糖果类喉片，其主要成分多为青果、罗汉果及大量薄荷油、桉树油类，以局部清凉为主，对咽喉炎的治疗没有什么作用。公开号为CN1456344A
公开日为2003年11月19日的发明专利申请公开了一种治疗咽喉炎的药物组合物及其制备方法，它能迅速缓解咽喉肿痛、干噪等症状，但是其抗菌消炎作用不甚理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物，这种药物具有清利咽喉、消溃止痛、生肌敛疮、清热解毒的作用。
本发明药物由下列组分制成(按重量配比)它由下述原料按重量组份组成青黛1-12、金银花2-60、冰片0.1-2；其中它先由青黛、金银花加入60％-80％乙醇回流提取，将滤液浓缩成清膏后加入冰片制备而成。本发明优选的原料重量比是青黛1、金银花6、冰片0.2。优选青黛、金银花用70％乙醇回流提取3次，每次90分钟。
本发明药物可以根据需要加入一种或多种药用辅料，药用辅料可以是稀释剂、粘合剂、矫味剂、赋形剂，如淀粉、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、羧甲基纤维素钠、山梨酸钾、薄荷油、香橙油、果味香精、巧克力香精、枸櫞酸。
本发明的具体制备方法为将青黛、金银花按上述配比加入60％-80％乙醇回流提取1-3次，每次30-120分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片和药用辅料。
本发明按照现行的中药制剂工艺可以制成任何一种适用于临床的药物制剂，包括固体制剂(颗粒剂、片剂)、液体制剂(糖浆剂、合剂)、喷雾剂等。给药途径可以采用口腔含服、吞服或喷雾吸收。本发明优选的剂型为片剂、糖浆剂和口腔喷雾剂。
本发明由青黛、金银花、冰片组方，方中的青黛具有清热解毒、凉血之功，用于温毒发斑，口疮、痄腮唯痹等，本发明中青黛为君药。金银花具清热解毒、凉散风热，用于痛肿疔疮，热毒，温毒。冰片具有消炎止痛的作用，用于口疮、咽喉肿痛等。诸药合用，具有清热解毒，消炎止痒，生肌敛疮之功，对口腔粘膜创面有明显的收敛作用，既可以治标又可以治本。
本发明的药理作用表现为1、能扩张微血管、改善微循环，增加唾液及唾液蛋白分泌；2、能减轻炎症所致疼痛，对急性炎症的渗出和水肿有明显的抑制作用；3、能够清利咽喉、消溃止痛、生肌敛疮、清热解毒。同时，通过其养阴生津作用清虚火，泻肺热，使机体阴阳平衡，达到清利咽喉，养阴生津，解毒泻火标本共治的效果。
本发明的一个重要特点是纯中药制剂，而且用药量小、口感好，能够有效治疗口腔溃疡、口臭、咽喉炎症，可广泛用于男女老幼，体弱患者，无任何毒性，安全性较好。
本发明经口腔涂抹给药，对大鼠血象WBC、MID％、RBC、HB、PLT、HCL和血液生化指标ALT、AST、CREA、K+有一定影响，但停药2w上述异常的指标均可以恢复正常。本试验给药剂量75.41～301.64mg提取物·kg-1相当于大鼠药效学有效剂量的2.23～8.91倍、临床人日用量16.34～65.36倍；用药安全剂量为75.41mg提取物·kg-1(相当于临床人日用量的16.34倍)。
药效学试验本发明由表黛、金银花、冰片等组方，具有清热解毒，消溃止痛生肌敛疮的功效，临床用于口腔溃疡、口臭、口腔炎、咽炎。为了研究口溃清含片的药理作用机制，为临床应用提供依据，进行了口溃清含片对口腔溃疡模型动物的治疗作用试验，对二甲苯致小鼠耳阔肿胀的影响，对棉球肉芽肿的作用，并采用热板法和化学刺激法研究了药物的镇痛作用。现报告如下1实验材料1.1药物本发明含片提取物(简称口溃清)，每克提取物折合复方生药10.5克，由武汉药谷科技有限公司提供，批号20050407；试验前用5％吐温-80配成所需浓度备用；消炎痛(邯郸滏荣制药有限公司，批号041423)；阿司匹林(武汉远大制药有限公司，批号050418)；冰硼散(泉州市灵源药业有限公司，批号050610)。
1.2动物SPF级昆明种小鼠、豚鼠均由湖北省实验动物研究中心提供，许可证号SCXK(鄂)2003-2005，实验动物使用许可证号SYXK(鄂)2004-0019。
1.3仪器GJ-8402型热板测痛仪，浙江海宁仪器厂FA 1004电子天平(上海精密科学仪器有限公司)；TN型托盘扭力天平(武汉天平仪器厂)；OLYMPUS BX41生物光学显微镜；武汉千屏CELL 1000彩色病理图文处理系统。
1.4实验药物剂量设置依据临床人日用量300mg提取物/日(1g提取物相当于生药10.5g)，按正常成人体重65kg计算，即人日用量为4.615mg/kg。根据体表面积等效剂量公式[1]D1＝D2*R1/R2*(W2/W1)，计算出120g大鼠、豚鼠等效剂量为33.86mg提取物/kg，此剂量设置为中剂量；小剂量、大剂量分别设置为小剂量的1/2倍、2倍。即小剂量为16.93mg提取物/kg(177.77mg生药/kg)，中剂量为33.76mg提取物/kg(355.53mg生药/kg)，大剂量为67.72mg提取物/kg(711.06mg生药/kg)。同理设置小鼠为小剂量20.98mg提取物/kg(即220.26mg生药/kg)，中剂量为41.95mg提取物/kg(即440.52mg生药/kg)，大剂量为83.91mg提取物/kg(即881.05mg生药/kg)。
1.5 实验数据处理应用SPSS11.0版统计学处理，采用t检验。
2 方法与结果2.1口溃清含片对豚鼠口腔溃疡的治疗作用[2][3]取健康豚鼠50只实验室适应3d，随机分为5组，即模型组，口溃清小、中、大剂量组和阳性对照组。分别自豚鼠面颊黏膜注射10％醋酸0.05mg/只，并于注射部位将直径为6mm在90％石炭酸溶液中浸泡24h的滤纸片贴于豚鼠口腔粘膜上烧灼30s，可见烧灼区域粘膜苍白，24h后豚鼠口腔粘膜形成直径约6mm的近圆形溃疡，边界较清晰，造成口腔溃疡模型。于造模后的第2天起按表1剂量涂抹药物，模型组给予吐温-80，阳性组给予冰硼散，每天涂抹患处4次，连续4d。给药结束后处死动物，取口腔粘膜做病理组织学检查，比较给药各组与模型组的直径差别，组间t检验比较。病理组织学检查可见模型组粘膜上皮细胞脱落，粘膜下层炎性细胞浸泡，小血管充血；阳性对照组粘膜上皮细胞轻度脱落，粘膜下层未见炎性细胞浸润及血管充血；口溃清高剂量组粘膜层上皮细胞基本恢复正常，粘膜下层可见少量炎性细胞浸润；口溃清中剂量组粘膜上皮细胞完整，粘膜下层可见大量炎性细胞浸润；口溃清低剂量组粘膜上皮细胞完整，粘膜下层可见大量炎性细胞浸润。口溃清高、中剂量组及阳性对照组溃疡直径明显减少。结果表明，口溃清含片可明显缩小醋酸和石炭酸所造成的豚鼠口腔溃疡面积，促进溃疡面的愈合。(表1，图1)
表1 口溃清含片对豚鼠口腔溃疡的治疗作用(X±S，n＝10)
注与模型组比较*P＜0.01，**P＜0.052.2口溃清含片对大鼠棉球肉芽肿的抑制作用[4]Wistar大鼠雌雄各半，体重200±18g。用35mg/kg戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，在每鼠左腹股沟处用碘酒消毒，75％酒精脱碘后，各切1cm长小口，用眼科镊子将灭菌棉球(每个重20±1mg，高压灭菌，各加入氨苄青霉素1mg/01ml/个，50℃烘干备用)分别植入大鼠两侧腋窝皮下，随即缝合皮肤。待动物清醒后分成5组(n＝10)，每组10只，即空白对照组(吐温-8040mg/kg，ig)，阳性对照组(ig消炎痛2.5mg/kg，ig)，口溃清含片小、中、高剂量组剂量分别为177.77mg/kg，355.53mg/kg，711.06mg/kg，连续ig给药，每天1次，共7天。第八天颈椎脱臼处死，取出棉球，60℃烘12小时，称重，将所得重量减去原棉球重量(20mg)即为肉芽肿度，组间比较其差异。
结果表明，各给药组分别与模型对照组比较，对大鼠棉球肉芽肿均具有明显的抑制作用(P＜0.01～0.005＝(表2)
表1双黄连软膏基质处方筛选结果
结论选择处方③为软膏基质。
实验例2 主药与基质配伍试验将聚乙二醇基质与主药按常用浓度制成软膏后，置密闭容器中，在不同实验条件下贮放一个月，以物理性状和黄芩苷含量为考察指标，观察基质是否被破坏，主药含量是否变化以及软膏是否稳定。实验条件如下(1)烘箱(40±1℃)(2)室温(25±3℃)(3)冰箱(0±2℃)。实验结果见表2。
2.4.1热板法取健康昆明种小白鼠，雌性。适应性喂养3天后，用热板测痛仪筛选实验前痛阈值≤30sec的动物90只，随机分成5组，即空白对照组(吐温-80 40mg/kg，ig)，口溃清含片小，中，高剂量(剂量分别为220.26mg/kg，440.52mg/kg，881.05mg/kg)和阳性对照组(ig消炎痛5mg/kg)。各组实验前阈值无明显差异(P＞0.05)。按上述剂量连续给药7天，末次给药后30min测定各组痛阈值。实验结果表明，给药后15min口溃清含片组痛阈值无明显变化；给药后30min起口溃清含片高剂量组和阳性对照组给药后痛阈值比空白组明显增加；中小剂量组空白对照组比较无显著性变化(P＞0.05)；说明口溃清含片高剂量对动物热刺激引起的疼痛有明显镇痛作用，中小剂量镇痛作用不明显(表4)。
表4 口溃清含片对小鼠热刺激引起的疼痛的影响(X±S)
注与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.005，***P＜0.0012.4.2扭体法取健康昆明种小白鼠，雌性，随机分成5组，即空白对照组(吐温-80 40mg/kg，ig)，口溃清含片小，中，高剂量组(剂量分别为220.26mg/kg，440.52mg/kg，881.05mg/kg)和阳性对照组(ig消炎痛5mg/kg)，每组16只，连续给药7天。末次给药1h，每鼠ip0.6％Hac 0.1ml/10g，记录ip Hac 15min内扭体次数，比较各给药组与空白对照组的差异。实验结果表明，口溃清含片组能显著减少小鼠扭体反应次数，与空白对照组比较，P＜0.05～0.001。(表5)表5 口溃清含片0.6％Hac引起的小鼠扭体次数的影响(X±S)
注与空白对照组比较*P＜0.001本实验结果显示，口溃清含片能有效地促进由石炭酸所致豚鼠口腔粘膜溃疡的恢复，并可显著降低大鼠棉球肉芽肿重量及由二甲苯所致小鼠耳廓炎性水肿，明显降低肿胀率，促进口腔粘膜溃疡的愈合。口溃清含片还能抑制热刺激所引起的疼痛反应次数，抑制冰醋酸所致小鼠扭体反应次数，具有明显的镇痛的作用。有学者认为口腔溃疡具有较为严重的疼痛，是影响溃疡愈合的原因之一，所以有效的镇痛可以阻断或减少创伤和炎症反应所导致的伤害性刺激传人，有利于溃疡的愈合。据此认为，口溃清含片治疗口腔溃疡的作用机理与减少炎症早期渗出，促进溃疡面愈合和提高机体对疼痛的耐爱性有关。以上研究为口溃清含片用于口腔溃疡提供了必要的实验资料及理论依据。
图1为本发明对豚鼠口腔溃疡的治疗作用示意图具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，本发明实施例中的组分为重量组分。
实施例1将青黛1份、金银花6份混合后，加入两种原料总量4倍的60％乙醇回流提取3次，每次60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.2份即制得本发明药物。
实施例2将青黛1份、金银花6份混合后，加入两种原料总量6倍的60％乙醇回流提取3次，每次90分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.2份即制得本发明药物。
实施例3将青黛12份、金银花60份混合后，加入两种原料总量8倍的80％乙醇回流提取3次，每次120分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片2份即制得本发明药物。
实施例4将青黛6份、金银花30份混合后，加入两种原料总量6倍的80％乙醇回流提取3次，每次30分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.1份即制得本发明药物。
实施例5将青黛1份、金银花30份混合后，加入两种原料总量6倍的70％乙醇回流提取3次，每次60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.5份即制得本发明药物。
实施例6将青黛1份、金银花2份混合后，加入两种原料总量4倍的70％乙醇回流提取3次，每次60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.2份、山梨酸钾0.2份、薄荷油2份即制得本发明药物。
实施例7将青黛8份、金银花10份混合后，加入两种原料总量4倍的70％乙醇回流提取1次，提取时间60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.2份、山梨酸钾0.2份、薄荷油2份、蔗糖2份、山梨醇1份、甘露醇0.5份即制得本发明药物。
实施例8将青黛12份、金银花2份混合后，加入两种原料总量4倍的70％乙醇回流提取3次，提取时间每次60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.2份、山梨酸钾0.2份、薄荷油2份、蔗糖2份、山梨醇1份、甘露醇0.5份即制得本发明药物。
实施例9将青黛1份、金银花60份混合后，加入两种原料总量4倍的70％乙醇回流提取3次，提取时间每次60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.1份、巧克力香精0.2份、薄荷油0.2份、蔗糖2份、枸櫞酸0.2份、木糖醇0.5份即制得本发明药物。
实施例10将青黛1份、金银花5份混合后，加入两种原料总量4倍的60％乙醇回流提取2次，提取时间每次60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.2份、巧克力香精0.2份、薄荷油0.2份、蔗糖2份、枸櫞酸0.2份、木糖醇0.5份即制得本发明药物。
实施例11将青黛1份、金银花5份混合后，加入两种原料总量4倍的60％乙醇回流提取2次，提取时间每次60分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片0.2份、巧克力香精0.2份、薄荷油0.2份、羧甲基纤维素钠0.2份、果味香精0.2份、淀粉0.2份即制得本发明药物。
表6 为提取实验对比分析表
从正交试验表可以得出，青黛、金银花用70％乙醇回流提取3次，每次90分钟，提取的有效成分含量最高。
权利要求
1.一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物，它由下述原料按重量组份组成青黛1-12、金银花2-60、冰片0.1-2；其中它先由青黛、金银花加入60％-80％乙醇回流提取，将滤液浓缩成清膏后加入冰片制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物，其中各原料的重量比是青黛1、金银花6、冰片0.2。
3.根据权利要求1所述的一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物，其中所述清膏中加入了稀释剂、粘合剂、矫味剂、赋形剂药用辅料。
4.根据权利要求3所述的一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物，其中药用辅料为淀粉、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、羧甲基纤维素钠、山梨酸钾、薄荷油、香橙油、果味香精、巧克力香精、枸櫞酸中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物，其中青黛、金银花加入60％-80％乙醇回流提取1-3次，每次30-120分钟，将提取液减压浓缩至50℃相对密度为1.38的清膏，然后再加入冰片和药用辅料。
6.根据权利要求1所述的一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物，其中青黛、金银花用70％乙醇回流提取3次，每次90分钟。
全文摘要
本发明涉及一种治疗口腔溃疡及咽喉炎的药物。它由下述原料按重量组份组成青黛1－12、金银花2－60、冰片0.1－2；其中它先由青黛、金银花加入60％－80％乙醇回流提取，将滤液浓缩成清膏后加入冰片制备而成。本发明具有清热解毒，消炎止痒，生肌敛疮之功，对口腔粘膜创面有明显的收敛作用，既可以治标又可以治本。本发明用药量小、口感好，能够有效治疗口腔溃疡、口臭、咽喉炎症，可广泛用于男女老幼，体弱患者，无任何毒性，安全性较好。
文档编号A61K36/355GK1857426SQ20061001861
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月23日 优先权日2006年3月23日
发明者陈少军, 田贞东 申请人:武汉药谷科技开发有限公司