专利名称：可吸收生物医用膜的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可吸收高分子材料制成的生物医用膜，更具体的说，本发明涉及一种由己内酯-丙交酯共聚物与聚丙交酯等的共混物制成的生物医用膜。用作手术后防止创面粘连，引导组织再生，软组织补片，人工皮肤、真皮支架。
背景技术：
外科手术中的防止创面粘连一直是未很好解决的问题。手术后组织粘连带来的后遗症是手术部位持续疼痛，可长达数年之久；手术部位部分失去功能，如肌腱手术粘连后，肢体无法活动自如。目前在临床上应用的硅油、透明酯酸钠、几丁质胶等存在的主要问题是防粘效果差，甚至起不到防粘作用。这是因为这类材料都是流体或半流体状，在体内的吸收很快，一般3-4天时间就完全吸收，防粘连作用时间短，这样往往很难达到较理想的防粘连效果。
用膜的机械隔离原理来起到防粘连作用是目前一种发展趋势。美国ETHICON公司开发出INTERCEED纤维隔离膜，该膜是由氧化再生纤维制成，可在体内28天完全吸收。GENZYNE公司开发出SEPRAFILM膜，它主要由羧甲基纤维素制成，具有明显的防粘连效果。但以上两种可吸收膜，由于都是水溶性纤维素制成，吸收速度快，因此必须制成很厚的膜(＞0.5mm)才能在体内维持需要的时间。
中国专利申请号001127837公开了一种可吸收的聚乳酸制成防粘连膜，该膜为无色透明状。虽然有一定的防粘连效果，但应用中仍存在一些问题，原因是1)由于聚乳酸材料本身的特性如玻璃化温度高，膜脆性和硬度较大，降解过程中，会形成一些较大的颗粒，对组织会产生刺痛感，会产生炎症；2)对组织没有贴附性，会出现翘边，并需要缝合。
利用ε-己内酯与丙交酯共聚改性(D.Cohn，and A.Hotovely Salomon，Volume26，Issue 15，May 2005，Pages 2297-2305)，其共聚物材料本身玻璃化温度低于室温，因此该材料可以制成非常柔软的膜。但单独使用该共聚材料制造的膜太柔软，成型加工性能差，降解时间无法控制，手术中不易操作，因此应用受到局限。
美国专利5,085,629公开了一种由L-丙交酯、ε-己内酯、丙交酯合成的三元共聚物，是一种非常柔软的材料，单独使用该材料或加入硫酸钡用于制造可吸收输尿管支架。但单独使用该共聚材料制造的膜易存在以上问题。
中国专利CN 113680C公开了ε-己内酯-丙交酯-乙交酯的共聚物，但单独使用该共聚材料制造的膜易仍存在以上问题。
发明内容
为克服上述缺点，本发明采用可吸收聚合物与己内酯-丙交酯共聚物共混的方式对材料改性，并且，通过加入一定量的粘附剂改善材料的粘附性。由本发明材料制成的生物医用膜，能被人体完全吸收，降解速度可以通过组分比例的变化来调节，粘附性好，不需缝合，手术上操作方便。
本发明的生物医用膜的组成为以重量百分比计己内酯-丙交酯共聚物10％～95％，聚丙交酯或/和丙交酯-乙交酯共聚物5％～90％，其中，己内酯-丙交酯共聚物中，己内酯重量百分含量为10％-70％，共聚物的分子量为5～150万；聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5～150万；这里的丙交酯可以是L型的，也可以是DL型的。
己内酯-丙交酯共聚物、聚丙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为粘均分子量(Mn)，先用乌氏粘度计在四氢呋喃中25℃测得聚合物的特性粘度([η])，再用以下公式计算得到粘均分子量[η]＝1.04×10-4Mn0.75本发明的生物医用膜还可以加入生物粘附剂，如水溶性的阴离子型的羧甲基纤维素钠盐、海藻酸、透明质酸、果胶、黄原胶、聚丙烯酸、壳聚糖-EDTA复合物；阳离子型的壳聚糖、聚赖氨酸；非离子型聚醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素。
本发明的生物医用膜中加入生物粘附剂的量，为材料总重量的0.5～40％。
本发明的生物医用膜中，己内酯-丙交酯共聚物，主要通过实验合成，其中，己内酯单体可以是ε-己内酯、ε-烷基己内酯，所述的烷基为C1-C4的烷基，即ε-甲基己内酯、ε-乙基己内酯、ε-丙基(或异丙基)己内酯和ε-丁基(或异丁基)己内酯；丙交酯单体是L-丙交酯、DL-丙交酯或L-丙交酯和DL-丙交酯混合物；其己内酯与丙交酯的比例，一是根据所需材料的柔软性、二是根据材料具体用途的降解速度，调节投料的比例来达到。
本发明的生物医用膜中，将聚丙交酯或/和乙交酯-丙交酯加入到己内酯-丙交酯共聚物中，主要改善己内酯-丙交酯共聚物过于柔软导致手术中不易操作，膜的成型加工困难，降解时间无法控制等问题。共混后，材料的硬度提高，膜成型容易，制造成品率高，使用时便于手术操作。
本发明的生物医用膜中，加入生物粘附剂，主要增加材料的亲水性，有利于与组织的贴附，不需要缝合。
本发明的生物医用膜的成型，可以采用常规的成膜技术，如流延法、溶剂蒸发成膜，挤出、压延、吹塑成膜，冷冻干燥、相分离成膜等。
本发明的生物医用膜与现有技术相比，有以下一些优点1)所用材料是一种生物相容性好，能自行降解，降解速度可以通过调节共聚物或共混物比例来达到。
2)所用材料为共混材料，共混改性比合成共聚物工艺更简单，其材料性能，如软硬度更易控制。
3)加入生物粘附剂，增加了材料亲水性，有利于与组织的贴附，不需要缝合固定。
本发明的生物医用膜可以用于外科手术中防止创面粘连，引导组织再生，软组补片、人工皮肤、真皮支架等。还可以混入抗炎症的药物。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1 ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物的制备将脱水纯化处理的ε-己内酯(Sigma公司)和DL-丙交酯(自制)各50克置于500ml的反应瓶中，再加入0.02％的辛酸亚锡催化剂(Sigma公司)，在真空条件下和150℃下反应6小时，得到弹性的聚合物，将该聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到弹性体材料。产物的分子量为53万，经核磁C13谱测定，ε-己内酯-丙交酯共聚物中ε-己内酯单元占43.6％。实验测定玻璃化温度为3℃。
上述实验中DL-丙交酯可以被替代为L-丙交酯，或DL-丙交酯和L-丙交酯的混合物，实验条件基本相同，合成相应的共聚物。
实施例2将脱水纯化处理的ε-己内酯60克和DL-丙交酯40克置于500ml的反应瓶中，再加入0.01％的辛酸亚锡催化剂，在真空条件下和150℃下反应6小时，得到弹性的聚合物，将该聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到弹性体材料。产物的分子量为113万，经核磁C13谱测定，ε-己内酯-丙交酯共聚物中ε-己内酯单元占39.1％。实验测定玻璃化温度为2℃。
上述实验中DL-丙交酯可以被替代为L-丙交酯，或DL-丙交酯和L-丙交酯的混合物，实验条件基本相同，合成相应的共聚物。
实施例3 ε-烷基己内酯-DL-丙交酯共聚物的制备将脱水纯化处理的ε-甲基己内酯(Sigma公司)和DL-丙交酯各50克置于500ml的反应瓶中，再加入0.01％的辛酸亚锡催化剂，在真空条件下和150℃下反应7小时，得到弹性的聚合物，将该聚合物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到弹性体材料。产物的分子量为36万，经核磁C13谱测定，ε-烷基己内酯-丙交酯共聚物中ε-烷基己内酯单元占36.6％。实验测定玻璃化温度为5.5℃。
ε-乙基己内酯、ε-丙基(或异丙基)己内酯和ε-丁基(或异丁基)己内酯与DL-丙交酯共聚物按相同的方法合成。
上述实验中DL-丙交酯可以被替代为L-丙交酯，或DL-丙交酯和L-丙交酯的混合物，实验条件基本相同，合成相应的共聚物。
实施例4将脱水纯化处理的乙交酯30克和DL-丙交酯70克置于500ml的反应瓶中，再加入0.01％的辛酸亚锡催化剂，在真空条件下和150℃下反应6小时，得到共聚物，将该共聚物溶解于丙酮中，在乙醇中沉淀，沉淀物在真空干燥器中干燥48小时即得到弹性体材料。产物的分子量为23万，经核磁C13谱测定，乙交酯-丙交酯共聚物中乙交酯单元占31.6％。实验测定玻璃化温度为56℃。
上述实验中乙交酯-丙交酯共聚物比例调节，可以改变单体的投料比，得到合成相应的共聚物，实验条件基本相同。
实施例5按实施例1制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物50克，与DL-聚丙交酯(按实施例4类似方法制备，分子量为25万，玻璃化温度为52℃)50克通过溶液溶解法共混，所用溶剂为丙酮，流延成膜，实验测定膜的玻璃化温度为8℃。
实施例6按实施例1制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物10克，与实施例4制备丙交酯-乙交酯共聚物(分子量为23万，玻璃化温度为56℃)10克通过溶解法共混，所用溶剂为丙酮，溶剂挥发成膜，实验测定膜的玻璃化温度为8℃。
实施例7按实施例1制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物9克，与聚交丙酯-乙交酯共聚物(按实施例4类似方法制备，分子量32万，玻璃化温度为58℃)21克通过溶解法共混，所用溶剂为丙酮，溶剂挥发成膜，实验测定膜的玻璃化温度为17℃。
实施例8按实施例1制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物48克，与DL-聚丙交酯分子量为25万，48克，水溶液的阴离子型的羧甲基纤维素4克，通过溶解法共混，流延成膜，实验测定膜的玻璃化温度为16℃。
实施例9按实施例1制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物10克，与DL-聚丙交酯(分子量为25万)10克，阳离子型的壳聚糖4克，通过溶解法共混，溶剂挥发成膜，实验测定膜的玻璃化温度为8℃。
实施例10按实施例3制备的甲基ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物15克，与DL-聚丙交酯(分子量为25万)15克，阳离子型的壳聚糖4克，通过溶解法共混，冷冻干燥法成膜，实验测定膜的玻璃化温度为8℃。
实施例11按实施例2制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物21克，与聚交丙酯-乙交酯共聚物(分子量为23万)9克，溶剂挥发成膜，实验测定膜的玻璃化温度为4℃。
实施例12按实施例2制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物9克，与聚交丙酯-乙交酯共聚物(分子量为23万)21克，溶剂挥发成膜，实验测定膜的玻璃化温度为9℃。
实施例13
按实施例2制备的ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物9克，与DL-聚丙交酯(分子量为136万，玻璃化温度为61℃)21克，溶剂挥发成膜，实验测定膜的玻璃化温度为11℃。
实施例14按实施例3制备的甲基ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物10克，与DL-聚丙交酯(分子量为25万)40克，通过溶解法共混，冷冻干燥法成膜，实验测定膜的玻璃化温度为15℃。
实施例15按实施例3制备的甲基ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物10克，与DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量为25万)40克，通过溶解法共混，冷冻干燥法成膜，实验测定膜的玻璃化温度为19℃。
实施例15按实施例3制备的甲基ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物10克，与DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量为25万)40克，通过溶解法共混，冷冻干燥法成膜，实验测定膜的玻璃化温度为19℃。
实施例16按实施例3制备的甲基ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物8克，与DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量为25万)36克，阳离子型的壳聚糖6克，通过溶解法共混，冷冻干燥法成膜，实验测定膜的玻璃化温度为13℃。
实施例17按实施例3制备的甲基ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物10克，与DL-聚丙交酯-乙交酯的共聚物(分子量为25万)36克，水溶液的阴离子型的羧甲基纤维素4克，通过溶解法共混，冷冻干燥法成膜，实验测定膜的玻璃化温度为13℃。
实施例18按实施例3制备的甲基ε-己内酯-DL-丙交酯共聚物10克，与DL-聚丙交酯(分子量为25万)36克，水溶液的阴离子型的羧甲基纤维素4克，通过溶解法共混，冷冻干燥法成膜，实验测定膜的玻璃化温度为13℃。
本发明的可吸收生物医用膜的降解情况，列如表1。
表1可吸收生物医用膜的降解情况
*在37℃的磷酸缓冲溶液中测试
权利要求
1.一种可吸收生物医用膜，其特征在于其组成为(以重量百分比计)己内酯-丙交酯共聚物 10％～95％，聚丙交酯或/和丙交酯-乙交酯共聚物 5％～90％，其中，己内酯-丙交酯共聚物中，己内酯重量百分含量为10％-70％，共聚物的分子量为5～150万；聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物的分子量为5～150万。
2.根据权利要求1所述的可吸收生物医用膜，其特征在于其中所述的已内酯-丙交酯共聚物中的己内酯是ε-己内酯、ε-烷基己内酯。
3.根据权利要求2所述的可吸收生物医用膜，其特征在于所述的烷基为C1-C4的烷基，ε-烷基己内酯为ε-甲基己内酯、ε-乙基己内酯、ε-丙基己内酯、ε-异丙基己内酯、ε-丁基己内酯、ε-异丁基己内酯。
4.根据权利要求1所述的可吸收生物医用膜，其特征在于其中所述的已内酯-丙交酯共聚物中的丙交酯是L-丙交酯、DL-丙交酯，或L-丙交酯和DL-丙交酯混合物。
5.根据权利要求1～4所述的任一可吸收生物医用膜，其特征在于该可吸收生物医用膜还可加入生物粘附剂，如水溶性的阴离子型的羧甲基纤维素钠盐、海藻酸、透明质酸、果胶、黄原胶、聚丙烯酸、壳聚糖-EDTA复合物；阳离子型的壳聚糖、聚赖氨酸；非离子型聚醚、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素。
6.根据权利要求5所述的可吸收生物医用膜，其特征在于生物粘附剂的量为材料总重量的0.5％～40％。
全文摘要
本发明公开了一种可吸收的生物医用膜，其组成为以重量百分比计己内酯－丙交酯共聚物10％～95％，聚丙交酯或/和丙交酯－乙交酯共聚物5％～90％，其中，己内酯－丙交酯共聚物中，己内酯重量百分含量为10％－70％，共聚物分子量为5～150万；聚丙交酯或丙交酯－乙交酯共聚物的分子量为5～150万；还可加入生物粘附剂0.5％～40％。由本发明生物医用膜，用作手术后防止创面粘连，引导组织再生，软组补片，人工皮肤、真皮支架；能被人体吸收，粘附性好，不需缝合，手术上操作方便。
文档编号A61L15/50GK1803204SQ20061002020
公开日2006年7月19日 申请日期2006年1月23日 优先权日2006年1月23日
发明者熊成东, 杨德娟, 陈栋梁, 李庆 申请人:中国科学院成都有机化学有限公司