治疗胆道感染的药物及其制备方法

专利名称：治疗胆道感染的药物及其制备方法
专利说明治疗胆道感染的药物及其制备方法 本发明属中药技术领域，具体地说，是涉及一种治疗胆道感染的药物及其制备方法。慢性胆道感染、胆石病是一种世界范围的常见病，长期以来严重影响人类的健康，其发病率在我国日渐升高，据我国多省市普查结果，其发病最高达18％，超过欧美(10％)。专家们认为，按每年十亿人口5％计算，在我国至少有2500万慢性胆道感染、胆石病患者。
针对慢性胆道感染、胆石病国外主要采用胆道外科手术、内窥镜外科治疗、体内外各种碎石、直接灌注溶石疗法等治疗方法；国内近几年在西医治疗方法基础上，在中西医结合非手术治疗方面已取得较显著进展，形成了“碎、排、溶、防、切、取”等综合治疗体系。国际公认的口服药较少(如UDCA、胆通等)，且作用欠理想。中药市场虽有不少治疗胆石病的药物，如胆宁片、利胆排石片等具有多种作用，病人容易接受，使用方便、安全，但仍不能满足不同类型病人的需要；对于胆道感染的治疗，国内外医学界除对急性发作期采用抗感染治疗外，对于慢性胆道感染尚无理想的治疗方法和治疗药物。
近年来，国内有些医院用中药汤剂对治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症病人进行治疗，虽然有较好的治疗效果，但该制剂在存储期间，物理性状稳定性差，放置后产生较多沉淀物，影响了实际使用效果，而且携带不方便，限制了临床上的推广使用。发明目的本发明是针对慢性胆道感染、胆石病的发病机理及研究的基础上进行的，首要的目的是提供一种治疗胆道感染的药物，该药物主要治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症。
本发明的另一目的，是提供一种上述药物的制备方法。该方法制备的药物制剂在存储期间，物理性状稳定，且携带方便，易于临床推广使用。
技术方案本发明的治疗胆道感染的药物，制成药效成分的原料按下述重量份组成白芍3～5份； 陈皮2～4份； 何首乌1.4～2.6份；枸杞子1.4～2.6份；甘草0.6～1.5份。
制备本发明药物的配方优选重量配比是白芍3.5～4.5份； 陈皮2.5～3.5份；何首乌1.6～2.3份、枸杞子1.6～2.3份；甘草0.8～1.2份。
本发明药物的最佳重量配比是白芍4份；陈皮3份；何首乌2份；枸杞子2份；甘草1份。
本药物的剂型包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、针剂。
本药物的剂型是便于服用的颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂。
药理研究表明枸杞子有抗脂肪肝，促进肝细胞再生、改善肝功能的作用；白芍、陈皮具有催胆与排胆作用，陈皮的挥发油还兼有溶石作用；甘草有解毒、抗炎，抑制胆汁B一葡萄糖醛酸酶活性、降脂、退黄及催胆作用；何首乌入肝肾而益精血，不燥不腻，有补虚扶正之功。所以本发明药方具有消炎、利胆、溶石、防石、抗肝细胞脂肪变性与清除自由基等作用。
本发明治疗胆道感染的药物，所述药物是根据包括下述各工艺步骤的方法得到的
(1).配料按照上述药物称取相应的原料中药材；并炮制何首乌、甘草，将何首乌加入黑豆汁蒸制，将甘草蜜炙；(2).提取工艺将白芍、陈皮、制何首、枸杞子、炙甘草药材原料，加水煎煮三次，加水量分别是第一次为药材量的3～9倍，第二次为药材量的2～6倍、第三次为药材量的2～6倍；每次煮沸回流0.8～1.2小时、滤过，合并滤液得药液；在第一次煎煮前将药材浸泡15～60分钟。
(3).纯化工艺将上述药液A减压浓缩至药液体积为药材总量1～2倍的清膏，冷至室温，高速离心分离，收集离心液并减压浓缩至75～80℃时相对密度1.20～1.22的清膏；(4).干燥工艺将上述清膏B减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎，过100目筛得细粉；(5).制剂工艺按现有常规制药方法，将细粉加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成各种剂型，即得本发明的药物胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。
所述步骤(2)提取工艺中，药材加水煎煮三次，加水量分别是第一次为药材的6倍量，第二次为药材的4倍量、第三次为药材的4倍量；第一次煎煮前将药材浸泡30分钟。每次煮沸回流1小时。
所述步骤(2)提取工艺中，药材加水煎煮三次，加水量分别是第一次为药材的6倍量，第二次为药材的4倍量、第三次为药材的4倍量；第一次煎煮前将药材浸泡30分钟。每次煮沸回流1小时。
本药物的制备方法，通过提取工艺、纯化工艺、干燥工艺、制剂工艺制得符合标准的各剂型药物。
所述胶囊剂的制备方法，在上述步骤(5)中细粉加入适量辅料混匀，用纯化水喷雾制粒、干燥，整粒，加入微粉硅胶适量，填充胶囊，得胶囊剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉∶淀粉或糊精或乳糖∶微粉硅胶＝10∶1～10∶0.01～0.1所述片剂的制备方法，在上述步骤(5)中细粉加入适宜填充剂和黏合剂(淀粉、乳糖、糊精、蔗糖粉其中一种或两种以上的组合)混合均匀，制粒，整粒，再加入适宜润滑剂(微粉硅胶或硬脂酸镁)，压片，得片剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉D∶淀粉或乳糖∶糊精或蔗糖粉∶微粉硅胶或硬脂酸镁＝1∶1～1.5∶0.1～0.5∶0.01～0.05。
片剂是普通片剂或缓控释片。此片剂可以是素片，也可以用适宜的包衣材料将素片进行包衣，制成糖衣片或薄膜衣片。
所述颗粒剂的制备方法，在上述步骤(5)中细粉加入适宜辅料混匀，制粒，整粒，得颗粒剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉∶辅料＝1∶0.5～4(辅料是糖粉、乳糖、糊精、甘露醇其中一种或两种以上的任意组合)。
或者将整粒后所得颗粒用适宜包衣材料包衣，制成包衣颗粒。此颗粒剂可以是普通颗粒剂也可以是缓释颗粒剂。
所述软胶囊剂的制备方法，在上述步骤(五)中细粉加入适宜辅料用球磨机或胶体磨研磨混匀制得软胶囊内容物，该内容物用滴制法或压制法包裹于用适宜材料制成的软胶囊囊壳中，得软胶囊剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量配比为，细粉∶辅料(助悬剂、食用植物油)＝1∶1～2。
其它散剂、丸剂、口服液等剂型可用现有常规制药技术的方法制得。
有益效果依据本技术方案得到的药物，运用了养肝利胆的中医理论，能够治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症，总有效治疗率达93.11％。在制备方法上采用工业制备，质量容易控制，操作方便，包装后产品药效稳定，易保存。
依据本技术方案得到的各剂型产品有不同优点颗粒剂作用迅速，味道可口，体积小，服用、储运方便；胶囊剂崩解快，释药迅速，生物利用度高，能掩盖不良气味，易吞服，质量稳定；软胶囊剂工艺科学，使用方便，生物利用度高，起效快，疗效高，能掩盖不良气味，稳定性高；片剂质量稳定，包衣片可改善光线、空气、水分对易氧化变质和潮解药物的影响。
本发明药物解决了现有用药汤剂的不稳定、不易保存、服用不方便等问题，且多种制剂以满足临床不同肝胆病人用药的选择。
本发明药物经药效、毒性实验表明有较好的保肝利胆作用，较强的抗炎、抗菌、止痛、解痉作用，和预防结石形成的作用，有利于治疗胆道感染疾病。实施例1胶囊剂的制备按下表配料
(1).配料将白芍、陈皮、何首乌、枸杞子、甘草五味药材按上述表中所列的实例①～⑥六个组分(可选择之一)配料；并炮制何首乌、甘草将何首乌切片或块，加入黑豆汁，拌匀后蒸至内外均呈棕褐色，或晒至半干，切片，干燥，得制何首乌(重量份配比，何首乌∶黑豆汁＝1∶0.15)；将甘草切片与炼蜜拌匀，闷透，置锅内，用文火炒至黄色至深黄色，不粘手时取出，晾凉，得炙甘草(重量份配比，甘草∶炼蜜＝1∶0.25)。(2).提取将白芍、陈皮、制何首乌、枸杞子、炙甘草药材，加水煎煮三次，加水量第一次为药材量的8倍，第二次为药材量的4倍，第三次为药材量的4倍，第一次煎煮前将药材浸泡30分钟，每次煮沸回流1小时、滤过，合并三次滤液得药液。(3).纯化将药液A在60℃真空减压浓缩至药液体积为药材总量1.5倍的清膏，冷至室温，离心分离，收集离心液并在80℃以下真空减压浓缩至78℃时相对密度1.20～1.22的清膏。(4).干燥将清膏减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎过100目筛得细粉。(5).制剂细粉加入淀粉混匀，用纯化水喷雾制粒、干燥，整粒，加入微粉硅胶(细粉10份、淀粉2份、微粉硅胶0.05份)装囊，得胶囊剂。
实施例2片剂的制备步骤(1)、(2)、(3)、(4)同上述实施例1，在步骤(5)中取细粉1份、淀粉1.2份糊精0.3份微粉硅胶0.03份，将细粉加入淀粉、糊精混匀，制粒，整粒，再加入微粉硅胶，压片，得片剂。
实施例3颗粒剂的制备(1).配料取白芍750g、陈皮562.5g、制何首乌375g、枸杞子375g、炙甘草187.5g。(2).提取将白芍、陈皮、制何首乌、枸杞子、炙甘草药材，加水煎煮三次，加水量第一次为药材的6倍量，第二次为药材的4倍量，第三次为药材的4倍量，第一次煎煮前需将药材浸泡30分钟，每次煮沸回流1小时、滤过，合并三次滤液得药液。(3).纯化将药液在60℃真空减压浓缩至药液体积为药材总量1.5倍的清膏，冷至室温，离心分离，收集离心液并在80℃以下真空减压浓缩至78℃时相对密度1.20～1.22的清膏。(4).干燥将清膏B减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎成细粉，得干膏粉500g(100目)。(5).制粒取细粉500g、糊精300g，将细粉加入糊精混匀，制粒，整粒，得颗粒剂(100袋)。本颗粒剂产品为棕褐颗粒，味微苦，气香，每袋8克。
实施例4.软胶囊剂的制备步骤(1)、(2)、(3)、(4)同上述实施例1，在步骤(五)中细粉过100目筛备用；先将助悬剂(氢化大豆油1份、短链植物油4份)加入食用植物油(取助悬剂2份、食用植物油5份)中熔融作为辅料；再将细粉加入辅料(加入重量份细粉1份、辅料1.5份)中用胶体磨研磨混匀制得软胶囊内容物，将该内容物用滴制法或压制法包裹于用明胶∶甘油∶蒸馏水＝100∶35∶80(重量份比)制成的软胶囊囊壳中，得软胶囊剂。
以下通过对本发明药物颗粒剂的药效、毒性等实验，进一步说明本发明药物的有益效果。
一.药物稳定性考察通过18个月的常温稳定性考察，本发明药物的性状，制何首乌、陈皮的TLC鉴别符合质量标准规定；芍药苷的含量符合质量标准规定，与0月无明显变化减少；粒度、水分、溶化性符合质量标准规定；卫生学检查，细菌、霉菌、致病菌符合质量标准规定。表明本发明药物常温保存较稳定。
二.药效动物实验1.采用大鼠胆汁分泌量测定法，连续4日灌服给药，结果显示本发明2.2～8.6g生药/Kg.d(相当于人临床尽用量3～12倍)在给药后0.5～2小时可明显增加大鼠胆汁流量。本发明1.8～7.2g生药/Kg.d(相当于人临床日用量的2.5～10倍)可降低CCl4小鼠亚急性肝损伤模型动物血清ALT.AST和模型动物肝组织MDA量，升高肝组织的SOD活性。组织形态学检查可见本发明小剂量能减轻肝细胞颗粒样、水样变性；中剂量能减轻肝细胞嗜酸性变性、坏死与炎细胞浸润程度；大剂量对多种病变均有明显改善。结果表明本发明药物有较好的保肝利胆作用。
2.采用二甲苯致小鼠耳肿胀法与角叉菜胶致大鼠足跖肿胀法，连续4日灌服给药，结果显示本发明3.6～14.4g生药/Kg.d(相当于人临床日用量的5～20倍)时能明显抑制小鼠耳肿胀度，抑制率为18.4％～24.5％；2.2～8.6g生药/Kg.d(相当于人临床日用量3～12倍)能明显抑制大鼠足跖肿胀。采用冰醋酸致小鼠扭体及热刺激致小鼠疼痛两种方法，连续4日灌服给药，结果显示本发明3.6～14.4g生药/Kg.d相当于人临床日用量的5～20倍)时能明显抑制小鼠扭体反应，中剂量能明显提高小鼠的痛阈值。离体豚鼠胆囊试验显示本发明药物在浓度2.5～5.0mg/ml时对胆囊正常张力无明显影响；但无论是预先给药还是胆囊痉挛后给药，均能缓解乙酰胆碱致胆囊痉挛作用，抑制率为41.6％～65.8％。上述结果表明，本发明药物有较强的抗炎、止痛、解痉作用。
3.本发明药物抗菌谱与抗菌强度试验(1)直接给药法，本发明药物的体外抗菌活性(MIC)结果如下痢疾杆菌为3.1mg/ml、大肠杆菌为12.5mg/ml、金黄色葡萄球菌为25mg/ml、溶直性链球菌为25mg/ml、粪链球菌为50mg/ml、肺炎杆菌为＞50mg/ml，绿脓杆菌为＞50mg/ml。
(2)体内抑菌根据液体中细菌数量与其透光度呈反比原理，采用比色法，经不同时间培养后，用微量分光光度仪检测培养物透光度的交化若细菌数量增长，OD值就升高，以测定药物血清或胆汁对细菌生长繁殖的影响。大鼠灌服本发明药物28.8g生药/kg.d(相当于人临床日用量40倍)，3.5天后，取血清，将血清稀释1倍进行抑菌试验，在0、6、12、24小时分别用分光光度计在波长590nm处测OD值；豚鼠灌服同剂量药物，4天后取胆汁，1∶8稀释后进行抑菌试验，在0、8、24小时分别用分光光度计在波长590nm处测OD值。结果显示①.本发明药物血清(相当于人临床日用量20倍)有一定的抗菌作用，其中对大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌作用最明显。②.稀释比例为1∶8的本发明药物(相当于人临床日用量5倍)在8小时能降低大肠杆菌、金黄色葡萄球菌.痢疾杆菌培养液的OD值，表明本发明药物有一定的抗菌作用，其中对金黄色葡萄球菌作用较强，在24小时对痢疾杆菌的OD值增长率为386％，对其它细菌增长无明显影响。上述结果表明，本发明药物有一定的抗菌作用。
4.溶石作用试验体外溶石试验将本发明药物直接与三种不同类型的结石(胆色素类、胆固醇类、混合型)混合，30天后称取结石的重量。结果显示本发明大、小剂量组(每100ml含0.5天或0.25天量)均能溶解三种类型的结石，其中溶解胆色素类作用较强。体内溶石试验采用低蛋白饮食致豚鼠胆色素类结石模型，同时连续6周灌服药物，结果显示本发明药物4.3～17.3g生药/kg.d(相当于人临床日用量6～24倍)时能明显降低模型豚鼠的成石率和对抗动物血清ALT、AST的升高。
上述结果表明本发明药物有保肝和预防结石形成的作用，有利于治疗胆道感染。
上述试验显示本发明药物小鼠有效量为人临床日用量的10倍，大鼠有效剂量为人临床日用量的12倍。
综上所述，本发明药物在人临床日用量的2.5～24倍时有保肝、利胆、抗炎、镇痛、解痉、抗菌和溶石作用，为本药在临床治疗慢性胆道感染提供了现代药理学依据。
三、动物毒性实验1.采用本发明药物4g生药/g干膏粉。SD大鼠，清洁级，6周龄，雌雄各半。将SD大鼠随机分为大剂量组40只，ig36g生药/kg.d(最大浓度，约相当于临床用量50倍)；中剂量组40只，ig18g生药/kg.d(约相当临床用量的25倍)；小剂量组40只，ig9g生药/kg.d(约(约相当临床用量的12.5倍)；正常对照组40只，ig等溶剂蒸馏水1ml/100g体重。连续给药六个月，停药后继续观察三周。实验结果表明大鼠自始自终一般状态良好，体重增长，进食量、活动正常，未见任何异常症状或死亡；血液学、血液生化学、病理学检查在给药中期(3个月)、给药结束(6个月)及恢复期均未见到明显的反应。
结论本发明药物大鼠6个月灌胃给药长期毒性试验未发现明显毒性。
2.本发明药物颗粒剂急性毒性反应和死亡情况研究本发明药物的干膏粉，每克干膏粉含4克生药。昆明种小鼠，清洁级，体重18～22g，雌雄各半。取健康小鼠20只，灌服给予142g生药/kg.d(约相当于临床用量197倍)，分两次给予。给药后立即观察动物活动、呼吸状态、肌张力、进食、体重、皮毛、大小便、有无死亡等情况；一日给药，常规饲养和连续观察7日。
实验结果表明第一次给药后2小时内，小鼠活动减少，第二次给药后，小鼠大便稀薄，当晚小鼠恢复正常，未见其它异常反应。
结论本发明药物小鼠的最大给药量为142g生药/kg，相当于人临床日用量的197倍。
权利要求
1.一种治疗胆道感染的药物，其特征在于制成药效成分的原料按下述重量份组成白芍3～5份； 陈皮 2～4份； 何首乌1.4～2.6份；枸杞子 1.4～2.6份； 甘草 0.6～1.5份。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于各原料的重量配比为白芍3.5～4.5份； 陈皮 2.5～3.5份； 何首乌1.6～2.3份；枸杞子 1.6～2.3份； 甘草 0.8～1.2份。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于各原料的重量配比为白芍4份；陈皮3份；何首乌2份；枸杞子2份；甘草1份。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物，其特征在于它的剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、口服液、软胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于所述的剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。
6.根据权利要求1至3中任一项所述治疗胆道感染药物的制备方法，其特征在于该制备方法包括下述步骤(1).配料按照权利要求1或2所述药物称取相应的原料中药材；并炮制何首乌、甘草，将何首乌加入黑豆汁蒸制，将甘草蜜炙；(2).提取将白芍、陈皮、制何首乌、枸杞子、炙甘草五味药材，加水煎煮三次，加水量分别是第一次为药材量的3～9倍，第二次为药材量的2～6倍、第三次为药材量的2～6倍；每次煮沸回流0.5～1.5小时、滤过，合并滤液得药液；(3).纯化将上述药液减压浓缩至药液体积为药材总量1～2倍的清膏，冷至室温，离心分离，收集离心液并减压浓缩至75～80℃时相对密度1.20～1.22的清膏；(4).干燥将上述清膏减压干燥成干浸膏，将干浸膏粉碎成细粉；(5).制剂按常规制药方法，将细粉加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成各种剂型，即得药物胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。
7.根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于在步骤(2)中，第一次煎煮前将药材浸泡15～60分钟。
8.根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于在步骤(2)中，药材加水煎煮三次，加水量第一次为药材量的6倍、第二次为药材量的4倍、第三次为药材量的4倍，每次煮沸回流1小时。
全文摘要
本发明公开了一种治疗胆道感染的药物及其制备方法。该药物由白芍、陈皮、何首乌、枸杞子、甘草按一定配比组成，通过提取工艺、纯化工艺、干燥工艺、制剂工艺制得符合标准的各剂型药物。该药物经临床实验表明对治疗慢性胆道感染、胆石病肝阴不足症有较好的效果。
文档编号A61K9/20GK1931279SQ20061002192
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月24日 优先权日2006年9月24日
发明者陶建生, 金若敏, 高建平, 张祝君, 卿光明, 李彦, 胡德模 申请人:四川美大康药业股份有限公司