专利名称：：绿原酸在制备具有治疗女性器官肿瘤功效的药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种绿原酸的药物用途，具体讲是绿原酸在制备具有治疗女性器官肿瘤功效的药物中的应用。
背景技术：
：在各种源于女性生殖器官的肿瘤中，子宫颈癌是常见的妇女癌症，发生率排名为女性癌症的第一位。各个年龄层的女性都有可能发生子宫颈癌，但以25岁到45岁的妇女最为常见。死亡率的排名则为女性癌症的第四位，死亡人数占全部癌症死亡人数的4%。在申请号为200610021591.6的中国专利申请中，本申请人曾介绍了以绿原酸为主要有效药物成分制备的具有预防和治疗宫颈癌功效的药物。除子宫颈癌外，乳腺癌也是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，居女性恶性肿瘤中的第2位。乳腺癌主要发生于女性，发病率为男性的近百倍。卵巢恶性肿瘤的发病率在女性常见恶性肿瘤中所占的百分率为2.4—5.6%。在女性生殖道恶性肿瘤中占第三位，次于宫颈癌和宫体癌。在妇女生殖道癌症中，卵巢癌是造成死亡原因最高的一种肿瘤。目前对卵巢恶性肿瘤的治疗原则是以手术为主，辅以化学治疗，放射治疗，生物治疗等的综合治疗。子宫体癌是另一类女性生殖器官的常见恶性肿瘤疾病，多起源于子宫内膜腺体，故又称为子宫内膜腺癌，发病率仅次于子宫颈癌，占女性生殖系统恶性肿瘤发病的20-30%，并有上升趋势，其确切病因尚不明确。目前对女性器官肿瘤的治疗，不论其肿瘤类型和/或手术与否，大多均要进行一定疗程的化学药物疗。而常用的化疗药物毒性大，病人通常无法耐受，常使生活质量受到严重影响。绿原酸(即3—咖啡奎宁酸)为一种多酚类的化合物，其结构中的多羟基、不饱和酯以及邻二酚结构可使绿原酸具有高抗氧性。对绿原酸生理/药理活性研究报道的文献已有许多，如US20050282892中提出了用绿原酸治疗慢性粒细胞性白血病。US5,788,971中报道了绿原酸通过抗氧化作用对清除氧自由基，治疗炎症反应的作用。欧洲应用专利0/906/761表明了绿原酸的抗氧化性。JP60243016公开了含3，5二咖啡酰奎宁酸的抗感染片剂。WO99/34812报道了由三羟基酮、连翘精醇和绿原酸组成的制剂具有的抗病毒、抗菌或免疫调节剂的功能。SanR.RC.等在MutationRes.l987,117:229239中报道了关于多酚类化合物绿原酸对黄曲霉素B1和苯并[a]芘致癌物质活性的抑制作用。
发明内容在此基础上，本发明将提出一种绿原酸在制备具有治疗包括乳腺癌，卵巢癌和子宫体癌在内的多种女性器官肿瘤功效的药物中的应用。本发明所说的绿原酸在制备具有治疗女性器官肿瘤功效的药物中的应用，是以绿原酸为基本有效药物成分，与药学中可以接受的辅助性成分共同组成用于治疗女性器官肿瘤功效的药物。其中所说的绿原酸，可以参照本申请人在200410022483.6号专利中提出的高纯度绿原酸工业化生产工艺的方式制备和提纯得到。在上述的药物中，所说的有效药物成分既可以为单一形式的绿原酸，也可以采用为由绿原酸和其它具有同类功效的药物成分共同组成的复方形式。所说的其它具有同类功效的药物成分，可包括如阿霉素、紫杉醇、5—氟尿嘧啶、环磷酰胺等抗癌药物，以及利可君、昂丹司琼等抗癌辅助药物成分等。将上述的单一绿原酸形式或是绿原酸与具有同类功效的药物成分组成的复方形式有效药物成分，其与药学中可以接受的辅助性成分经相应的制剂方法和过程，即可以得到相应的口服制剂或注射制剂形式的药物。所说的药学中可以接受的辅助性成分，可包括例如在片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂或适当形式的缓控释剂等固体制剂形式口服药物制剂中可以接受和使用的填充剂(如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙等)、黏合剂(如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶等)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维兩、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素柠檬酸、酒石酸、酸酑、碳酸氢钠、碳酸钠等)、赋形剂、润滑剂(如硬脂酸镁(钠)、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇等)等；软胶囊剂中的基质(如植物油(色拉油、蓖麻油、氢化大豆油)、聚乙二醇(300、400、6000)等)、抗氧化剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、维生素E等);在口服缓控释制剂中的阻滞剂(如蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、醋酸纤维素酞酸酯、L-或S-丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸钠、脱乙酰壳聚糖、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等)、增稠剂(如明胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、右旋糖酐等)；在液体口服制剂药物中常用的增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡或消泡剂等表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂等辅助成分，以及稳定剂(如环糊精包合物，表面活性剂等)、抗氧化剂(如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸等)；在注射药物制剂中允许使用的溶剂、助溶剂、稳定剂和附加剂等。经相应的制剂方法和过程，即可制备得到相应的口服或注射等制剂形式的药物。如权利要求1至3之一所述的应用，其特征是所说的药物为口服型药物制剂。以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。具体实施方式实施例1绿原酸的0.9%氯化钠静脉注射液处方一纯度大于95%的绿原酸lg枸橼酸l.Og枸橼酸钠0.5g氯化钠18g注射用水2000ml按注射剂的常规操作共制成2ml的注射剂1000支，每支含绿原酸1毫克。处方二纯度大于95%的绿原酸3000g氯化钠4500g注射用水500,000ml按注射剂的常规操作共制成500ml的注射剂1000瓶，每瓶含绿原酸3克。处方三纯度大于95%的绿原酸3000g环磷酰胺1000g氯化钠4500g注射用水500，000ml按注射剂的常规操作共制成500ml的注射剂1000瓶，每瓶含绿原酸3克和环磷酰胺1克。防止绿原酸水解的稳定剂如环糊精包合物、表面活性剂(普鲁朗尼克)。抗氧化剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸。生理可用的pH值调节剂谷氨酸、L-天冬氨酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠。实施例2含氯化钠的无菌粉针剂处方一纯度大于95%的绿原酸无菌粉lg氯化钠无菌粉18g甘露醇48g按无菌粉针剂的常规操作共制成2ml粉针剂1000支，每支含绿原酸1毫克。'处方二纯度大于95°/。的绿原酸无菌粉3000g氯化钠无菌粉45g甘露醇__按无菌粉针剂的常规操作共制成5ml粉针剂1000支，每支含绿原酸3克。处方三和处方四分别将实施例1中各处方的成分经冻干设备冷冻干燥制得绿原酸氯化钠的无菌冻干粉针剂。实施例3绿原酸的5°/。葡萄糖静脉注射用注射液处方一绿原酸(纯度大于95%)2g枸橼酸l.Og枸橼酸钠0.5g葡萄糖100g注射用水2000ml按注射剂的常规操作共制成2ml的注射剂1000支，每支含绿原酸2毫克。处方二绿原酸(纯度大于95%)1500g葡萄糖1000g注射用水20,000ml按注射剂的常规操作共制成20ml的注射剂1000支，每支含绿原酸1.5克。处方三绿原酸(纯度大于95%)3000g葡萄糖100g注射用水1000，000ml按注射剂的常规操作共制成1000ml的注射剂1000瓶，每瓶含绿原酸3克。防止绿原酸水解的稳定剂如环糊精包合物、表面活性剂(普鲁朗尼克)。抗氧化剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱生理可用的pH值调节剂谷氨酸、L-天冬氨酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸、氢氧化钠。实施例4绿原酸片剂处方一绿原酸(纯度大于95%)l.OOg填充剂180.00g崩解剂lO.OOg黏合剂6.00g润滑剂3.00g共计200.00g按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸lmg。处方二绿原酸(纯度大于95%)lOO.OOg填充剂no.oog崩解剂15.00g黏合剂lO.OOg润滑剂5.00g共计300.00g按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸lOOmg。处方三绿原酸(纯度大于95%)300.00g填充剂155.00g崩解剂20.00g黏合剂15.00g润滑剂lO.OOg共计500.00g按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸300mg。处方四绿原酸(纯度大于95%)300.00g苯丁酸氮芥(纯度大于95%)2.00g填充剂崩解剂黏合剂润滑剂共计153.00g20.00g15.00glO.OOg5Q0.00g按片剂常规方法制备，共制成1000片，每片含绿原酸300mg、含苯丁酸氮芥2mg。填充剂如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙。黏合剂如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶。崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠。润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇。实施例5绿原酸胶囊剂处方一绿原酸(纯度大于95%)l.OOg填充剂184.00g黏合剂5.00g润滑剂lO.OOg共计200.00g按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒胶囊，每粒胶囊含绿原酸lmg。处方二:绿原酸(纯度大于95%)填充剂黏合剂润滑剂共计訓.00g85.00g5.00glO.OOg200.00g按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒胶囊，每粒胶囊含绿原酸lOOmg。处方三绿原酸(纯度大于95%)300.00g填充剂85.00g黏合剂5.00g润滑剂lO.OOg共计400.00g按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒囊，每粒胶囊含绿原酸300mg。处方四绿原酸(纯度大于95%)lOO.OOg5-氟尿嘧啶(纯度大于95%)50.00g填充剂35.00g黏合剂5.00g润滑剂lO.OOg共计200.00g按胶囊剂常规方法制备，共制成1000粒胶囊，每粒胶囊含绿原酸100mg，含5-氟尿嘧啶50mg。填充剂如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙。黏合剂如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精浆、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、阿拉伯胶。润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、液体石蜡、聚乙二醇。通过以下的试验可以证明本发明药物在治疗女性器官肿瘤方面所具有的显著功效。实验例绿原酸对女性乳腺癌，卵巢癌和子宫体癌裸小鼠移植瘤作用的研究试验材料HeLa细胞系(ATCCCCL2):为人子宫颈癌上皮样细胞。人乳腺癌细胞、卵巢癌细胞、子宫内膜腺癌细胞均来源于经临床病理诊断确诊的癌细胞。绿原酸原料药类白色固体，纯度大于98%。绿原酸注射剂为冻干剂，纯度大于98%。实验动物雌性Balb/c裸小鼠，体重16土2克。计算公式瘤重抑制率％=(1-(治疗组瘤重/对照组瘤重)〕X100%。口服给药试验组无菌剥离种鼠肿瘤，按比例加入生理盐水(lg:3ml)配制成细胞悬液，接种至裸小鼠腋下(0.2ml/只)，将裸鼠分为5组，每组8只。接种后第IO天肿瘤长至3.5mm3大小时用于实验。组I为生理盐水对照组，每日灌服生理盐水O.lml一次，连续28天。组II、III、IV为绿原酸大、中、小各剂量组，每日分别灌服绿原酸100、50、10mg/kg，连续28天。组V为阿霉素阳性对照组，接种后第10天开始，每七日尾静脉注射阿霉素3mg/kg—次，共4次。停药后第4天安乐死动物，剥取肿瘤，称量瘤重，计算药物的抑瘤率。试验结果分别如表1表4所示。表l绿原酸灌服对裸小鼠移植HeLa瘤细胞的作用(又土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注与阴性对照组比较**P<0.01表2绿原酸灌服对裸小鼠移植人乳腺癌的治疗作用(天土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注与阴性对照组比较"PO.01表3绿原酸灌服对裸小鼠移植人卵巢癌细胞的治疗作用(X±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4绿原酸灌服对裸小鼠移植子宫体癌的治疗作用(S±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注与阴性对照组比较**P<0.01注射给药试验组将裸鼠分为5组，每组8只。接种后第10天肿瘤长至3.5mm3大小时用于实验。组I为生理盐水对照组，每日尾静脉注射生理盐水O.lml—次，连续28天。组II、III、IV为绿原酸大中小剂量组，每日尾静脉注射绿原酸50、25、5mg/kg一次，连续28天。组V为阿霉素阳性对照组，接种后第10天开始，每七日尾静脉注射阿霉素3mg/kg—次，共4次。停药后第4天安乐死动物，剥取肿瘤，称量瘤重，计算药物的抑瘤率。试验结果分别如表5表8所示。表5绿原酸注射对裸小鼠移植HeLa瘤细胞的作用(又土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注与阴性对照组比较"PO.Ol表6绿原酸注射对裸小鼠移植人乳腺癌的治疗作用(又土S)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注与阴性对照组比较**P<0.01表7绿原酸注射对裸小鼠移植人卵巢癌细胞的治疗作用(又士S)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表8绿原酸注射对裸小鼠移植子宫体癌的治疗作用(5±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>注与阴性对照组比较*叩<0.01上述的试验结果清楚显示，绿原酸以口服和注射给药均可具有良好的抑制包括女性乳腺癌，卵巢癌和子宫体癌在内的多种女性器官癌细胞在裸小鼠体内生长的效应，具有量效关系。对比阳性对照药阿霉素，绿原酸试验组没有发现任何不良反应，安全性好，对机体的综合改善良好，因而本发明的上述药物更有利于患者全身机能恢复，便于患者长期使用。权利要求1.绿原酸在制备具有治疗女性器官肿瘤功效的药物中的应用，以绿原酸为基本有效药物成分，与药学中可以接受的辅助性成分共同组成用于治疗女性器官肿瘤功效的药物，所说的女性器官肿瘤包括乳腺癌，卵巢癌和子宫体癌等源于女性生殖器官的肿瘤。2.如权利要求1所述的应用，其特征是所说的有效药物成分为绿原酸。3.如权利要求1所述的应用，其特征是所说的有效药物成分为绿原酸和其它具有同类功效的药物成分共同组成的复方形式。4.如权利要求1至3之一所述的应用，其特征是所说的药物为口服型药物制剂。5.如权利要求1至3之一所述的应用，其特征是以所说的药物为注射型药物制剂。全文摘要绿原酸在制备具有治疗女性器官肿瘤功效的药物中的应用，以绿原酸为基本有效药物成分，与药学中可以接受的辅助性成分共同组成用于治疗包括女性乳腺癌，卵巢癌和子宫体癌在内的多种女性器官肿瘤功效的药物。药理实验证明，绿原酸具有显著的治疗这些女性器官肿瘤的功效，并具有低毒、安全的特点。文档编号A61K31/21GK101147733SQ200610021909公开日2008年3月26日申请日期2006年9月21日优先权日2006年9月21日发明者旭包,帅姚,洁张,舒张,徐小平,易大朝,贺英菊申请人:四川九章生物化工科技发展有限公司