治疗骨质疏松的药物及其制备方法

专利名称：治疗骨质疏松的药物及其制备方法
专利说明治疗骨质疏松的药物及其制备方法 本发明属于中药技术领域，具体地说，是涉及一种治疗骨质疏松的中成药及其制备方法。该药物主治原发性骨质疏松症之肝肾不足证。原发性骨质疏松症是以骨量减少，骨的微观结构退化，致使骨的脆性增加，易于发生骨折的一种全身性骨病，该病是老年人和绝经后妇女的一种常见病。据我国近几年来北京市随机抽样调查发现，50岁以上女性平均患病率为34％，男性为25％，而老年人骨质疏松症的发病率女性则高达90.48％，男性为60.72％。随着我国人口平均寿命的延长，社会的老龄化，此病的患病率还会逐年增高。骨质疏松症导致的直接后果是骨折，以髋部骨折为例5％～20％的患者在病后一年内死于各种并发症，50％以上存活者造成永久性残废。该病已成为当今严重的社会问题，并引起医药界的关注。因此加强对骨质疏松症的基础研究及抗骨质疏松症药物的开发是医药界的迫切任务。
西医学对骨质疏松症的病因和发病机理尚处于研究阶段，末取得权威性的共识，通常认为是由遗传、激素、营养、运动、年龄及免疫等诸多因素交互影响的复杂结果，常用药物在骨吸收抑制剂(如雌激素、降钙素、雷洛昔分、双膦酸盐、钙剂、维生素D等)和骨形成刺激剂(如氟制剂、甲状旁腺激素、生长素、雄激素等)，这些药物虽有一些效果，但有的疗效不确切，有的价格昂贵，有的有较大的副作用，有的停药后易反弹，故非理想的治疗骨质疏松症的药物。
中医药在治疗骨质疏松上，以整体调节为主，具有明显的优势。近几年来，借助现代医学研究中的各种实验方法，中药的防治骨质疏松症的作用得到了肯定。同时由于中药具有成本低、副作用小，特别是中药治疗的整体调理作用等特点，受到人们的普遍重视和接受。目前，治疗骨质疏松症的中药以补肾中药配伍制成的中药复方为主，也有以单味补肾中药进行临床应用，而国内专治本病的中成药亦不多，故寻求一种疗效确切、副作用小、价格低廉中药新药以治疗骨质疏松症，更好地满足人们用药需求。发明目的本发明的首要目的，是提供一种疗效确切、无副作用、价格低廉的治疗骨质疏松的药物。该药物是申请人依据中医“益肝肾则筋骨自坚”的理论，在融汇古方的基础上，结合临床辨治骨质疏松症的用药经验研制而成，全方由补骨脂、骨碎补、牛膝等七味中药材组成，具有补益肝肾、壮骨止痛的功效，主治骨质疏松症之肝肾不足证，症见腰脊疼痛，酸软乏力，不能持重，目眩，骨节疼痛，肢体麻木等。
本发明的另一目的，是提供一种上述药物的制备方法。该方法制备的药物产品质量稳定，有效成分含量高、毒副作用小，产品体积小，服用方便、便于携带和储存。
技术方案本发明的治疗骨质疏松的药物，该药物所含有效成分的制备原料(以重量份计)如下补骨脂140～250；淫洋藿140～250；枸杞子85～190；女贞子85～190；骨碎补60～160；狗脊60～160；川牛膝60～160。
优选地，本发明药物原料用量以重量份计如下
补骨脂160～225；淫洋藿160～225；枸杞子110～170；女贞子110～165；骨碎补85～135；狗 脊85～135；川牛膝85～135。
更优选地，本发明药物原料用量以重量份计如下补骨脂194.5；淫洋藿194.5；枸杞子139；女贞子139；骨碎补111；狗 脊111；川牛膝111。
本药物的剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、软胶囊剂。
本药物的剂型是便于服用的胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。
本药物的药理药效研究表明补骨脂具有雌激素样作用。淫羊藿具有雄激素样作用。枸杞子①具有生长刺激作用；②具有保肝造血作用。女贞子①具有增强体液免疫的作用；②具有升高白细胞作用。骨碎补①具有促进骨对钙的吸收，提高血钙和血磷的水平，从而有利于骨折的愈合；②具有一定的改善软骨细胞功能，推迟细胞退行性变的作用；③有明显的镇痛和镇静作用。川牛膝具有镇痛作用。可以认为本药物中补骨脂的雌激素样作用，可抑制骨的吸收，淫羊藿的雄激素样作用和枸杞子的生长刺激作用可促进骨形成。骨碎补具有促进骨对钙的吸收，提高血钙和血磷的水平，从而有利于骨折的愈合。而骨碎补和川牛膝均具有明显的镇痛作用。
本发明骨质疏松药物，所述药物是根据包括下述各工艺步骤的方法得到的(一).按照上述用量配比所述七味药材，并将骨碎补烫制；(二).将补骨脂、女贞子两味药材加乙醇浸泡0.5～5小时以上，回流提取二次，第一次加药材量的6～15倍乙醇提取1.5～3.5小时，第二次加药材量的5～12倍乙醇提取1～3小时，合并醇提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.08～1.20的浸膏A，备用；所述乙醇是浓度为65～95％的乙醇溶液；所述回流提取是在50～100℃回流提取。
(三).将淫羊藿、枸杞子、烫骨碎补、狗脊、川牛膝五味药材，与补骨脂、女贞子的药渣合并，加水浸泡0.5～2小时，煎煮二次，第一次加药材量的4～9倍水煎煮1～3小时，第二次加药材量的2～7倍水煎煮1-2.5小时，合并煎煮药液，加入乙醇使药液含醇量达65～75％，静置24小时以上，取上清液，回收乙醇并浓缩至在80～90℃时相对密度1.08～1.20的浸膏B，备用；所述乙醇是浓度为68～95％的乙醇溶液。
(四).将上述两浸膏A、B合并，浓缩至在80～90℃时相对密度1.30～1.40的稠膏C，于80℃以下减压干燥，粉碎成细粉，备用；(五).根据需要按制剂的常规方法，将细粉加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成各种剂型，即得到本发明的药物胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂等。
所述胶囊剂的制备方法，在上述步骤(五)中细粉加入适宜辅料混合均匀，制粒，整粒，填充胶囊，得胶囊剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量份配比为，细粉∶淀粉或磷酸钙或糊精＝1∶0.02～1。
所述片剂的制备方法，在上述步骤(5)中细粉加入适宜填充剂和黏合剂(淀粉、乳糖、糊精、蔗糖粉其中一种或两种以上的任意组合)混合均匀，制粒，整粒，再加入适宜润滑剂(微粉硅胶或硬脂酸镁)，压片，得片剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量份配比为，细粉∶淀粉或乳糖∶糊精或蔗糖粉∶微粉硅胶或硬脂酸镁＝1∶0.5～1.5∶0.1～0.5∶0.01～0.05。
片剂是普通片剂或缓控释片。此片剂可以是素片，也可以用适宜的包衣材料将素片进行包衣，制成糖衣片或薄膜衣片。
所述颗粒剂的制备方法，在上述步骤(五)中细粉加入适宜辅料混匀，制粒，整粒，得颗粒剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量份配比为，细粉∶辅料＝1∶1～4。辅料是糖粉、乳糖、糊精、甘露醇等其中的一种或两种以上的任意组合。
或者将整粒后所得颗粒用适宜包衣材料包衣，制成包衣颗粒。此颗粒剂可以是普通颗粒剂也可以是缓释颗粒剂。
所述软胶囊剂的制备方法，在上述步骤(五)中细粉加入适宜辅料用球磨机或胶体磨研磨混匀制得软胶囊内容物，该内容物用滴制法或压制法包裹于用适宜材料制成的软胶囊囊壳中，得软胶囊剂药物。其细粉与适宜辅料的用量重量份配比为，细粉∶辅料＝1∶1～2。
辅料由助悬剂和分散剂组成，其重量份配比，助悬剂∶分散剂＝1～3∶4～6。助悬剂可以是氢化大豆油和短链植物油组成，也可以是蜂蜡，分散剂为食用植物油。
有益效果申请人针对本发明药物的具有补益肝肾、壮骨止痛的主要功能，进行了下列药效学研究1.在对去卵巢后雌性大鼠骨质疏松症和维甲酸所致雄性大鼠骨质疏松症的影响这两个实验研究中，从骨密度、骨代谢生化指标、骨生物力学改变、骨灰中钙磷含量变化以及骨组织病理形态学等几个方面观察了本药物对大鼠两种骨质疏松症病理模型的影响。结果表明本药物可显著增加两种骨质疏松症病理模型大鼠的骨密度，逆转骨质疏松症的病理形态学改变，抑制骨吸收，促进骨形成，能有效治疗骨质疏松症。
2.在对氢化可的松所致阳虚小鼠抗应激实验中，观察了本药物对阳虚小鼠耐疲劳、耐寒，耐缺氧能力的影响，结果显示本药物具有提高阳虚小鼠抗应激能力的作用。
3.在本药物的活血化瘀试验中，从对急性“血瘀”证模型血液流变学指标及对肾上腺素所致大鼠肠系膜微循环障碍两方面的影响人手，证实本药物具有活血的功效。
4.在镇痛试验中，采用了热板法和醋酸扭体法，结果表明本药物具有镇痛作用。
由于本发明根据配方中各药材的性质，按中医药理论组方，在药物制备工序中药材提取、药液浓缩、制剂成型，大大减少无效成份，有害物质如农药残留量、重金属量等明显降低。
又由于本发明药物制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂等多种剂型，可以满足临床不同患者的治疗需要。本药物经几年的临床应用表明疗效显著，且无副作用。实施例1胶囊剂的制备按下表配料
(一).按上述表中实例①～⑥组分配比七味药材，将骨碎补烫制。
(二).将补骨脂、女贞子两味药材加浓度为80％的乙醇溶液浸泡2小时左右，在80℃下回流提取二次，第一次加药材量10倍的浓度为80％乙醇溶液提取2.5小时，第二次加药材量8倍的浓度为80％乙醇溶液提取2小时，合并两次醇提取液，70-80℃回收乙醇并浓缩至相对密度1.08～1.20(在80℃时)的浸膏A，备用。(三).将淫羊藿、枸杞子、烫骨碎补、狗脊、川牛膝五味药材，与补骨脂、女贞子的药渣合并，加水浸泡1.5小时，煎煮二次，第一次加药材量10倍的水煎煮2小时，第二次加药材量8倍的水煎煮1.5小时，合并两次煎煮药液，在搅拌下缓缓加入95％乙醇使药液含醇量达70％，静置24小时以上，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.08～1.20(在80℃时)的浸膏B，备用。(四).将两浸膏A、B合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(在80℃时)的稠膏，该稠膏于80℃以下、-0.08Mpa真空度下减压干燥，干膏粉碎成细粉，备用。(五).细粉加入淀粉(细粉1份、淀粉0.2份)混合均匀，再加入浓度为10％淀粉浆制软材，用10目筛网制湿颗粒，70℃以下干燥，再用40目筛整粒，装囊，得胶囊剂药物。
实施例2胶囊剂的制备补骨脂583.5g；淫洋藿583.5g；枸杞子417g；女贞子417g；烫骨碎补333g；狗 脊333g；川牛膝333g。
(一).按上述用量称取七味药材。(二).将补骨脂、女贞子两味药材加浓度为75％乙醇溶液浸泡4左右小时，82℃回流提取二次，第一次加10倍药材量浓度为75％乙醇溶液提取2.5小时，第二次加8倍药材量浓度为75％乙醇溶液提取2小时，合并醇提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.08～1.20(在80℃)的浸膏A，备用。(三).将淫羊藿、枸杞子、烫骨碎补、狗脊、川牛膝五味药材，与补骨脂、女贞子的药渣合并，加水浸泡1.5小时，煎煮二次，第一次加6倍药材量水煎煮2小时，第二次加4倍药材量水煎煮1.5小时，合并煎煮药液，在搅拌下缓缓加入浓度为95％乙醇使药液含醇量达70％，静置24小时，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.08～1.20(在80℃)的浸膏B，备用。(四).将两浸膏A、B合并，继续浓缩至相对密度1.35～1.38(在80℃)的稠膏，该稠膏于80℃以下、-0.08Mpa真空度下减压干燥，干膏粉碎成细粉，得干膏细粉390g，备用。(五).细粉加入淀粉使总重量成450g，再加入浓度为10％淀粉浆制软材，用10目筛网制湿颗粒，70℃以下干燥，再过40目筛整粒，装囊(0.45g/粒)，约得1000粒，包装，即得胶囊剂药物。
实施例3片剂的制备与实施例1不同的是，在步骤(五)中，取细粉1份、淀粉1.2份、糊精0.3份、微粉硅胶0.03份，将细粉加入淀粉、糊精混匀，制粒，整粒，再加入微粉硅胶，压片，得片剂药物。其他同实施例1。
实施例4颗粒剂的制备与实施例1不同的是，在步骤(五)中取细粉1份、糖粉3份、糊精1份，将细粉加入糖粉和糊精混匀，制粒，整粒，得颗粒剂药物。其他同实施例1。
实施例5软胶囊剂的制备与实施例2不同的是，在步骤(五)中细粉过100目筛备用；先将助悬剂(氢化大豆油1份、短链植物油4份)加入食用植物油(取助悬剂2份、食用植物油5份)中熔融作为辅料；再将细粉加入辅料(细粉1份、辅料1.5份)中用胶体磨研磨混匀制得软胶囊内容物，将该内容物用滴制法或压制法包裹于用明胶∶甘油∶蒸馏水＝100∶35∶80(重量份比)制成的软胶囊囊壳中，得软胶囊剂约1000粒(0.45g/粒)。其他同实施例2。
如需制成散剂、丸剂等其它剂型，选实施例1的实例①-⑥组分药材用量配料，制备步骤的(一)、(二)、(三)、(四)同实施例1，在其步骤(五)中细粉与辅料的用量重量份配比为细粉1～3份、辅料1～2份，按现有常规制剂方法，即制得散剂、丸剂等。
以下通过对本发明药物胶囊剂与现有药物骨松宝颗粒剂的临床对比实验，进一步说明本发明药物的有益效果。
1.临床应用对比病例来源病人来自湖南中医学院第一附医院，湖南医科大学第二附属医院，中国人民解放军政治学院干休所。住院病例与门诊病例例数之比≥2/3，两组各30例病人，其性别、年龄、病程经统计学处理差异无显著意义(P＞0.05)，具可比性，其分布情况详见表1。
表1本药物胶囊剂及骨松宝组患者性别、年龄、病程比较(X±S)
临床总疗效比较见表2表2本药物胶囊剂与骨松宝组临床总疗比较
注与骨松宝组比较△△P＜0.052.治疗前后临床症状改善情况
(1)抗骨疏胶囊组止痛的效果见表3。抗骨疏胶囊止痛的疗效随用药时间递增，服用三个月后，四肢骨痛得以明显改善者占90％，显著高于对照组61.11％，(P＜0.05＝；腰脊疼痛显著缓解者占62.96％，总有效率达到92.59％，高于对照组(46.42％，71.42％)。本药物胶囊组总的止痛效果较骨松宝组差异也有显著意义(P＜0.05)。
表3两组治疗前后骨痛的改善情况(n，％)
注与骨松宝组同症状比较，Ridit分析△P＞0.05△△P＜0.05与骨松宝组总疗效比较，Ridit分析#P＜0.05(2)本药物胶囊与骨松宝用药后对中医证候的疗效比较，见表4。经中医证候用药前后计分统计，60名受试者中，治疗组及对照组的显效率分别为83.33％，70％；总有效率分别为96.67％，86.67％，治疗组优于对照组，但经统计学处理差异无显著意义(P＞0.05)。
表4治疗后中医证候改善情况(n，％)
△与对照组相比Ridit分析 P＞0.053.治疗前后不同部位骨密度变化(X±S，n1＝n2＝30)，结果见表5、表6、表7。
(1)本药物胶囊组及骨松宝组都能显著提高腰椎正侧位骨密度，其提高值有非常显著意义(P＜0.01＝，两组间相比，本药物胶囊组优于骨松宝组，有显著性意义(P＜0.05＝或常显著性意义(P＜0.01＝，见表5。
表5本药物胶囊与骨松宝对腰椎BMD影响的双重对照(g/cm2，X±S)(n＝30)
注用药前后比较※P＞0.05※※P＜0.05※※※P＜0.01用药后与骨松宝组比较△P＞0.05△△P＜0.05△△△P＜0.01(2)本药物胶囊组、骨松宝组都可增加股骨上段和Ward’s区骨密度(P＜0.01)，二者相比，前者优于后者，经统计学处理，无显著性意义(P＞0.05)。见表6。
表6本药物胶囊与骨松宝对股骨上段及Ward’s区BMD影响的双重对照(g/cm2，X±S)(n＝30)
注用药前后比较***P＜0.01用药后与骨松宝组比较△P＞0.05
(3)本药物胶囊组和骨松宝组用药后都能显著增加前壁骨密度(P＜0.01＝，但两组之间比较差异无显著性意义(P＞0.05)，见表7。
表7本药物胶囊、骨松宝对前壁BMD影响的双重对照(g/cm2，X±S)(n＝30)
注用药前后比较***P＜0.01用药后与骨松宝组比较△P＞0.054.X线分析结果治疗前本药物胶囊组30例中有9例骨质疏松性骨折患者，骨松宝组30例中有8例，治疗后两组均未有出现新发生骨折者，其分级评分与治疗前相比无明显差异(P＞0.05)。
5.治疗瓣后血尿生化的变化见表8表8治疗前后血、尿生化的变化(X±S，n＝30)
以上数据显示本药物胶囊组S-Ca治疗后较治疗前降低而骨松宝组升高；S-P、S-Mg、ALP两组在治疗后均有增加，但组间及自身对比无明显差异(P＞0.05)；本药物胶囊组HOP/Cr、U--Ca治疗后较治疗前下降(P＜0.05)，而骨松宝组HOP/Cr较治疗前升高(P＜0.05)，两组相比差异有显著性意义(P＜0.05＝。
6.药物副反应的生化指标监测见表9表9本药物胶囊与骨松宝治疗前后药物安全性指标的比较(X±S)
上述反映肝功能、肾功能及造血系统状况的指标在三个月的疗程之后自身前后比较，差异无显著意义(P＞0.05)。
本发明药物与骨松宝对照观察其治疗原发性骨质疏松症的临床疗效，经三个月治疗后，结果显示1.本发明药物胶囊组总有效率为93.33％，高于骨松宝对照组(80％)，有显著统计学差异(P＜0.05)。2.本发明药物胶囊可显著提高腰椎正侧位的骨密度(P＜0.01))，与骨松宝组比较有显著性意义(P＜0.05)或非常显著性意义(P＜0.01)，对前臂、股骨上段及股骨Ward’s区骨密度的提高也有非常显著意义(P＜0.01)。3.本发明药物胶囊组明显缓解腰脊疼痛和四肢骨痛，总的镇痛与骨松宝组相比差异有显著性意义(P＜0.05)。4.两组血清钙、磷、镁、血清碱性磷酸酶、尿钙/肌酐含量较治疗前无明显差异(P＞0.05)；抗骨疏胶囊组尿羟脯氨酸/肌酐较治疗前显著下降(P＜0.05)，与对照组相比有显著意义(P＜0.05)。5.两组治疗前后反应药物副反应的生化指标(GOT、ALB、G10B、TP、A/G、BUN、Cr、WBC、RBC、Hb)无明显变化。结果表明本发明药物可增加骨密度，止痛作用明显，且安全无副作用。
权利要求
1.一种治疗骨质疏松的药物，其特征在于制成药效成分的原料按下述重量份组成补骨脂140～250；淫洋藿140～250；枸杞子85～190；女贞子85～190；骨碎补60～160；狗脊60～160；川牛膝60～160。
2.根据权利要求1所述治疗骨质疏松的药物，其特征在于各原料的重量份配比为补骨脂160～225；淫洋藿160～225；枸杞子110～170；女贞子65～110；骨碎补85～135；狗脊85～135；川牛膝85～135。
3.根据权利要求1所述治疗骨质疏松的药物，其特征在于各原料的重量份配比为补骨脂194.5；淫洋藿194.5；枸杞子139；女贞子139；骨碎补111；狗脊111；川牛膝111。
4.根据权利要求1至3中任一项所述治疗骨质疏松的药物，其特征在于它的剂型包括胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、软胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的治疗骨质疏松的药物，其特征在于所述的剂型是胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。
6.根据权利要求1至3中任一项所述药物的制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤(一).按照上述量配所述七味药材，将骨碎补烫制；(二).将补骨脂、女贞子两味药材加乙醇浸泡0.5～5小时以上，回流提取二次，第一次加药材量的6～15倍乙醇提取1.5～3.5小时，第二次加药材量的5～12倍乙醇提取1～3小时，合并醇提取液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.08～1.20的浸膏A，备用；(三).将淫羊藿、枸杞子、烫骨碎补、狗脊、川牛膝五味药材，与补骨脂、女贞子的药渣合并，加水浸泡0.5～2小时，煎煮二次，第一次加药材量的4～9倍水煎煮1～3小时，第二次加药材量的2～7倍水煎煮1～2.5小时，合并煎煮药液，加入乙醇使药液含醇量达65～80％，静置24小时以上，取上清液，回收乙醇并浓缩至相对密度1.08～1.20的浸膏B，备用；(四).将上述两浸膏A、B合并，浓缩至相对密度1.30～1.40的稠膏，于80℃以下减压干燥，粉碎成细粉，备用；(五).按常规制剂方法，将细粉加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成各种剂型，即得药物胶囊剂、片剂、颗粒剂、软胶囊剂。
7.根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于在步骤(二)中所述乙醇是浓度为65～95％的乙醇溶液；所述回流提取是在50～100℃回流提取。
8.根据权利要求6所述药物的制备方法，其特征在于在步骤(三)中所述乙醇是浓度为68～95％的乙醇溶液。
全文摘要
本发明公开了一种治疗骨质疏松的药物及其制备方法。该药物是依据中医“益肝肾则筋骨自坚”的理论，在融汇古方的基础上，结合临床辨治骨质疏松症的用药经验而研制，由补骨脂、淫洋藿、枸杞子、女贞子、骨碎补、狗脊、川牛膝七味中药材与适量药用辅料制成所需剂型，具有补益肝肾、壮骨止痛的功效，主治骨质疏松症之肝肾不足证，症见腰脊疼痛，酸软乏力，不能持重，目眩，骨节疼痛，肢体麻木等。本药物经临床应用表明疗效显著、且无副作用。本药物为多种剂型，可以满足临床不同患者的治疗需要。
文档编号A61P19/10GK1931280SQ200610021928
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月24日 优先权日2006年9月24日
发明者莫新民, 郭建生, 夏新华, 张祝君, 卿光明, 李彦, 尹华勇 申请人:四川美大康药业股份有限公司