一种川芎嗪类化合物乳剂及其制备方法

专利名称：：一种川芎嗪类化合物乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种川芎嗪类化合物乳剂及其制备方法，属药物领裤。技术背景心脑血管疾病是严重危害着人类健康的常见病、多发病。资料表明，因心脑血管疾病所造成的死亡已超过人口总死因的50%,世界卫生组织把心脑血管疾病列为"世界公共卫生的头号敌人"。研发心脑血管药物己成为全球医疗卫生工作的重要战略之一。川芎嗪(Ligustrazine，Lig;Tetramethylpyrazine，TMP)是从中药伞形科植物川芎ai^s"c咖C/M;朋;f/o/w)的根茎中提取的有效成分，化学结构为2，3，5，6—四甲基吡嗪，结构式如下据报道，川芎嗪具有抑制血小板凝集、引起负性变力作用、抑制血管收縮等多种药理活性，可作为扩血管药、自由基清除剂、抗血栓和抗髙血压药物，在中国广泛的用于治疗冠状动脉粥样硬化性疾病和缺血性心脑血管疾病。然而，川莓嗪的药代动力学研究表明川芎嗪生物利用度低，代谢快，半衰期短(详见试验例9),因此霈频繁给药以保班血药浓度在有效范围内，而频繁给药易导致积蓄中毒。因此，创造出一种新的髙效、低毒的川芎嗪制剂具有重要意义[1]。川芎嗪水榕性较差，因此通常将其制成盐，增大其水溶性。目前临床上常用的川芎嗪制剂有两种，一种是川芎嗪磷酸盐，另一种是川芎嗪盐酸盐。而这两种给药形式均未能有效解决其半衰期短、生物利用度低的问题。乳剂作为药物载体具有以下优点l.作为油相的大豆油及作为乳化剂的卵磷脂，对机体的安全性已被确认。大豆油和卵磷脂作为注射用辅料已被我国和世界其他多国药典所收载。2.乳剂中液滴的分散度很大，生物利用度高。3.乳剂中的液滴能够起到控制扩散的作用，可使药物缓释化，延长半衰期。4.能够^药物对靶组织的靶向性，达到高效、低毒的效果。目前已有多种药物被制备成1^剂供临床使用，如前列地尔乳剂、地塞米松棕榈酸酯乳剂、魚肝油乳剂、J3旨溶性维生素乳剂、新霉素^^剂等。但是，使用乳剂作为药物载体有两个关键问题需要解决1.能否将药物制备成乳剂取决于药物本身的理化特性及其临床适应症，并非任何原料药均适合制备成乳剂，也没有任何一-个载药乳剂的处方和制备工艺是能够直接套用己有技术简单获得。2.将药物制备成乳剂后能否达到预期的效果是无法简单推知的，必须进行试验加以验证。迄今为止，闺内外尚未见任何有关川芎嗪乳剂的文献及专利报道。
发明内容本发明提供了一种川芎嗪类化合物乳剂及其制备方法，它是以川芎嗪或川芎嗪亲脂性衍生物中的一种为主要活性成分，加上药学上常用的甘油三酯类化合物、乳化剂、注射用水或制药用水，经乳化技术制备而得到。体外研究发现，脂质乳剂可被激活的巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞所摄取。静脉注射乳剂后，由于在炎症、动脉粥样硬化损伤血管及血栓部位存在有较正常组织更多的大量蓄积的单核巨噬细胞，可摄取和淸除血循环中的脂质，从而使乳剂载体可选择性地在炎症、血管损伤部位蓄积，使其成为抗炎及部分心血管疾病治疗药物的理想载体。在通常的药物治疗中，能够达到病变部位的药物仅为给药量的1%甚至更少；在各种缺血性疾病的病变区域，能够达到病变部位的药量更是微乎其微。而利用乳剂与病变血管的特殊亲和性，可使病变部位药物量高于正常部位的数十倍至数百倍，从而显著提高药物治疗指数"—5]。由此可见，药物是否适宜制成乳剂，应考虑药物本身的药理活性。研究表明川芎嗪有抗血小板聚集，扩张小动脉，改養微循环活血化淤作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。此外，还具有显著的抗炎作用[-~7。因此，将川芎嗪制成乳剂，可以将川芎嗪的疗效与靶向给药技术理想结合。也就是说，川芎嗪本身具有的心脑血管疗效与抗炎作用，使其成为乳剂这一靶向载体的理想原料药。在确定川芎嗪适合制成乳剂后，进而应考虑其能否制成乳剂。一般而自'，药物能否制成乳剂，主要取决于其在甘油三酯类化合物中及水中的溶解行为。因此，首先应对川芎嗪在各种药用溶剂中的溶解行为进行研究，进而优选处方。发明人经过实验研究发现川芎嗪在甘油三酯类化合物(如大豆油)中的溶解度和在水中的溶解度基本相等，但对其油水分配行为的研究表明，川芎嗪在等体积的油水两相中的含量比例约为5:16:1。此溶解特性表明川芎嗪亲脂性明显大于亲水性，可以被制备成乳剂。基于以上研究结果，我们对川芎嗪乳剂的处方和制备工艺进行了研究。采用药学中常用的均匀设计法分别对每100ml中甘油三醮量、川芎嗪量、乳化剂量按照3因素7水平进行了考察，考察范围为甘油三酯550g、川芎嗪0.055g、乳化剂0.55g。以所得乳剂的粒径及其在离温(45iC)、低温(5iC)及室温(25iC)条件下的稳定性为考察指标，优选处方。结果意外的发现当制备的乳剂中川芎嗪含量远大于川芎嗪油中溶解度时，仍具有良好的稳定性，说明我们优选的处方突破了川芎嗪大豆油中溶解度的限制，能大幅度提高乳剂的载药量。结果显示当制备的乳剂每100g中含川芎嗪0.1lg、甘油三酯类化合物10~25g、乳化剂11.5克时，所得乳剂样品的粒径分布范围在0.1微米1微米，平均粒径为0.2微米~0.4微米。在高温(45C)、低温(5TC)及室温(25^C)条件下考察6个月，样品的物理外观、pH值、含量、平均粒径及Zeta电位均无明显变化，说明按照该处方制备的乳剂稳定性良好，粒径分布符合注射用乳剂的要求，可用于静脉给药或口服给药。基于上述研究结果，本发明的技术方案提供了一种川芎嗪乳剂，本发明的另一技术方案是提供了一种川芎嗪亲脂性衍生物乳剂。川芎嗪在人体内迅速被代谢成2—羟甲基一3,5,6—三甲基吡嗪，对改代谢物的研究表明，2—羟甲基一3，5，6—三甲基吡嗪具有较强的生理活性，是川芎嗪在人体内的活性代谢产物。有研究者以川芎嗪为阳性对照，观察2—羟甲基一3，5，6—三甲基吡嗪对血液流变性的影响，发现二者都显著降低全血高切变黏度、全血低切变黏度、血浆高切变黏度，降低血.小板黏附率，对红细胞压积无明显作用，二者之间无显著性差异。进—歩研究发现，2—羟甲基一3,5，6—三甲基吡嗪能明显延长小鼠心电消失时间和血液凝固时间，明显降低大鼠主动脉血压，但对大鼠心率无明显影响，这说明该化合物有改善心肌耐缺氧能力、降压和抗凝等作用。该化合物与川芎嗪相比毒性更低，说明2—羟甲基一3，5，6—三甲基吡嗪是一种优良的治疗心血管疾病的药物w。由此可见，2—羟甲基一3，5,6—三甲基吡嗪也适宜制备成乳剂。发明人经过研究发现2—羟甲基—3,5,6—三甲基吡嗪在甘油三酯类化合物(如大豆油)中的溶解度不大，因此如要将其制备成乳剂，须对其进行亲脂性化学修饰，以期增大其在甘油三酯类化合物中的溶解度。因此，我们首次釆用内源性脂肪酸(硬脂酸、软脂酸、月桂酸)与2—羟甲基—3,5，6_三甲基吡嗪成酯，显著增加了其在甘油三酯类化合物中的溶解度，进而将亲脂性修饰后的衍生物制备成乳剂。基于以上目的，我们首次合成了如下化合物。2—羟甲基一3，5,6—三甲基吡嗪硬脂酸酯，结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>2—羟甲基一3，5,6—三甲基吡嗪软脂酸酯，结构式如下:'(CH2)14CH3An八2—羟甲基一3，5,6—三甲基吡嗪月桂酸酯，结构式如下'(CH2)10CH3对上述三种化合物的研究表明，其油溶性远大于水溶性，因此将其通称为川芎嗪亲脂性衍生物，其结构通式如下其中R为一(CH2)16CH3、——(CH2)14CH3、——(CH2)，0CH3。乳剂具有缓释、靶向作用，因此将上述三种化合物制备成乳剂能进一歩提高其治疗效果。对川芎嗪亲脂性衍生物乳剂的处方筛选采用与川芎嗪乳剂处方筛选类似方法，得到的优选处方为每100g乳剂中含川芎嗪亲脂性衍生0.5g4g、甘油三酯类化合物10g25g、乳化剂lg1.5g,其余为注射用水或制药用水。基于上述研究结果，本发明的技术方案提供了一种以川弯嗪类化合物为主要活性成分的乳剂，本发明的另一项技术方案是提供了该乳剂的制备方法。本发明提供的乳剂是以川芎嗪类化合物为主要活性成分，加上药学上常用的甘油三酯类化合物、乳化剂、注射用水/制剂用水制备而成，其组成按重量百分比计，包括川芎嗪类化合物0.05~5%、甘油三酯类化合物1030%、乳化剂0.55%、附加剂010%、其余为注射用水或制药用水。其粒径分布范围在0.1微米1微米，平均粒径为0.2微米~0.4微米，因此可用于静脉注射或口服给药。其中，所述的甘油三酯类化合物为符合中国药典规定的长链甘油三酯和/或中链甘油三酯的一种或二种，其中长链甘油三酯为符合中国药典规定的大豆油、玉米油、麻油、椰子油、红花油、绵子油、茶油中的一种；所述的乳化剂为符合中国药典规定的豆磷脂、卵磷脂、帕洛沙姆188(F-68)中的一种或二种。本发明提供的乳剂中还可加入附加剂。附加剂可以是符合中国药典规定的pH调节剂、稳定剂、等渗调节剂、抗氧剂中的一种或几种，其含量为每100ml乳剂010;其屮pH调节剂为盐酸或敏氧化钠稳定剂为油酸和/或油酸钠；等渗调节剂为甘油或甘露醇；抗氧剂为维生素E和/或维生素C棕榈酸醮。本发明提供的乳剂还可制备成无水乳液的形式。在本发明提供的乳剂中加入一种或几种药学上可接受的冷冻保护剂和/或一种或几种骨架形成剂，进行冷冻千燥处理，即可得到无水乳液组合物，该组合物加水又可再分散而形成具有相应粒径大小及分布的液态乳剂。本发明提供的乳剂的制备方法如下a、称取处方量的川芎嗪类化合物、甘油三酯类化合物、乳化剂、附加剂、注射用水或制药用水备用；b、将川芎嗪类化合物、油溶性附加剂与甘油三酯类化合物混合形成油相，预热备用；C、将乳化剂、水溶性附加剂与注射用水或制药用水混合形成水相，预热备用；d、在髙速搅拌条件下滴加油相入水相，至油相均匀分散于水相中，得乳白色初乳；d、取上述初乳转移至髙压乳匀机内，匀化至平均粒径达0.5微米以下，充氮灌装，热压灭菌，即得成品乳剂。采用本发明所提供的制备方法制备的乳剂，粒径分布范围在O.l微米1微米，平均粒径为0.2微米0.4微米，符合注射用乳剂的要求，可用于静脉给药或口服给药。在不同条件下(高温、低温、室温〉进行6个月的考察，样品的物理外观、pH值及含量均无明显变化，说明按照该制备方法制备的乳剂稳定性良好，可推广应用于工业化大生产。以本发明制备的乳剂为试验药物，将其与市售磷酸川芎嗪注射液、盐酸川芎嗪注射液进行对比研究，结果表明本发明制备的乳剂比市售制剂生物利用度提高了2倍，半衰期延长了3倍；药效学研究显示本发明制备的乳剂给药剂量为市售制剂一半的情况下即能达到与市售制剂相同的疗效，说明本发明制备的乳剂达到了减低剂量、提高药效的效果。综上所述，按本发明技术方案制备的川芎嗪类化合物乳剂突破了川芎嗪在油中溶解度的限制，即使在大于川芎嗪油中溶解度的情况下，仍能出人意料的保持长期稳定，显著增加r乳剂的载药量与药物浓度，有利于降低生产成本和方便临床用药。同时，本发明制备的乳剂与现有的市售磷酸川芎嗪注射液、盐酸川芎嗪注射液相比，显著提高了药物的生物利甩度和半衰期；并且显著增强了药物疗效。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。参考文献[l]程先超，刘新泳，徐文方.川芎嗪心脑血管药理学研究进展.中国医院药学杂志.2005,25(7):661663[2]Igarashi,R.，Takenaga,M.,Matsuda，T.Distributionoflipidmicrospherepreparations.Zte2_z>.AW.1996，20s147154[3]Yukihiro.C.,ToshiyaM.，Yoshiro.K.，etal.UptakebyvascularsmoothmuscleeelIsplaysanimportantroleintargetingoflipidmicrospheresincorporatingprostaglandinintoathickenedintima."/"e5"ci朋ce2001，68s933~942[4]Mizushi脑，Y..，Hamano,T.，Haramoto，S.，etal.Distributionoflipidmicrospher()sincorporatingprostaglandinEitovascularlesions.Zro"艰丄Zew/rof/*.￡we"《.^zlc油1990，41:269272[5]Kiyokawa，S.，Igarashi,R.,Iwayama,T.,etal.""Tc-labeled1ipidmicrospheres(LM)wouldbeusefulforanimagingstudyofthosediseases.7>/7afflia1987，7:551557[6]范治云,刘五兰.川弯嗪对急性炎症的抗炎作用.中药药理与临床.1999，15(6):13M[7]吴海云，王士雯等.川芎嗪在急性冠状动脉综合症中抗炎作用的研究.中国中西医结合急救杂志.2004,11(4):196~198[8]陈学敏，窗永孝等.2—羟甲基一3，5,6—三甲基吡嗪对心血管系统的药理作用.中国医药工业杂志.1998,29(6):258260附图l川芎嗪静脉乳剂的粒径及其分布附图2川芎嗪静脉乳剂的Zeta电位测定结果具体实施方式实施例l:将12g注射用卵癣脂和22g注射用甘油置髙速组织捣碎机中，加入700m预热的注射用水，搅拌使磷脂均匀分散在水相中；另取2克川芎嗪加入200g预热的注射用大豆油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入髙速搅拌的水相中，保温搅拌5分钟(10000转/分钟)，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置高压乳匀机内反复匀化3次，至平均粒径达0.5微米以下，充氮灌装，热压灭菌，即得成品乳剂。该乳剂可供静脉注射。实施例2:将15g注射用豆磷脂、10g帕洛沙姆188(F-68)与20g注射用甘露醇溶解分散于650ml预热的注射用水中，制备成均匀分散的水相；另取4g川芎嗪加入250g预热的注射用油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入髙速搅拌的水相中，保温搅拌10分钟(IOOOO转/分钟)，制备得乳白色初乳。将初乳加注射用水至1000毫升，置高压乳匀机内匀化3次，至平均粒径达0.5微米以下，充氮灌装，灭菌，即得成品乳剂，该乳剂可供静脉注射。实施例3:将15g注射用豆磷脂和25g注射用甘油溶解分散于适量预热的注射用水中，制备得到均匀分散的水相；另取2克川芎嗪加入150g预热的注射用油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，保温搅拌10分钟，制备得乳白色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置高压乳匀机内反复匀化至平均粒径达0,5微米以下，充氮灌装，灭菌，即得成品乳剂，该乳剂可供静脉注射。实施例4:将5g豆磷脂溶解分散于800ral预热的制药用水中，制备得到均匀分散的水相；另取0.5克川芎嗪和0.5g油酸加入100g预热的绵子油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入离速搅拌的水相中，保温搅拌10分钟(10000转/分钟)，制备得乳白色初乳。将初乳加制药用水至1000毫升，用氢氧化钠试液调pH值至7.5,置高压乳匀机内反复匀化3次，充氮灌装，灭菌，即得成品乳剂，该乳剂可供口服给药。实施例5:将30g豆磷脂和20g帕洛沙姆188(F-68)溶解分散于600ml预热的制药用水中，制备得到均匀分散的水相；另取150g麻油和150g茶油混合预热，投入15g川芎嗪和lg维生素E，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，保温搅拌10分钟(10000转/分钟)，制备得乳白色初乳。将初乳加制药用水至1000毫升，置高压乳匀机内反复匀化3次，充氣灌装，灭菌，即得成品乳剂，该乳剂可供口服给药。实施例6:将15g注射用卵磷脂和25g注射用甘油溶解分散于650ml预热的注射用水，制备得到均匀分散的水相；另取50克2—羟甲基一3，5，6—三甲基吡嗪硬脂酸酯加入250g预热的注射用大豆油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，保温搅拌10分钟(10000转/分钟)，得乳白色初乳，将初乳加注射用水至iooo毫升，置高压乳匀机内反复匀化至平均粒径达0.5微米以下，充氮灌装，热压灭菌，即得成品乳剂。该乳剂可供静脉注射。实施例7:将10g注射用豆磷脂、5g帕洛沙姆188(F-68)和20g注射用甘露醉溶解分散于700ml预热的注射用水，制备得到均匀分散的水相；另取20克2—羟甲基一3，5，6—三甲基吡嗪软脂酸酯加入200g预热的注射用大豆油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入W速搅拌的水相中，保温搅拌5分钟(10000转/分钟)，得乳白色初乳，将初乳加注射用水全:1000毫升，覽高压乳匀机内反复匀化至平均粒径达0.5微米以下，充氮灌装，热压灭菌，即得成品乳剂。该乳剂可供静脉注射。实施例8:将4g卵磷脂和lg帕洛沙姆188(F-68)溶解分散于800ml预热的制药用水，制备得到均匀分散的水相；另取1.5克2—羟甲基一3,5,6—三甲基吡嗪月杜酸酯加入10()g预热的红花油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入高速拢拌的水相中，保温搅拌5分钟(10000转/分钟)，得乳白色初乳，将初乳加制药用水至1000毫升，置高压乳匀机内反复匀化3次，充氮灌装，热压灭菌，即得成品乳剂。该乳剂可供口服给药。实施例9:将15g注射用卵磷脂和50g注射用甘露醇溶解分散于700rd预热的注射用水，制备得到均匀分散的水相；另取3克川芎嗪加入200g预热的注射用大豆油中，溶解完全后得油相。将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，保温搅拌10分钟(10000转/分钟)，得乳向色初乳，将初乳加注射用水至1000毫升，置高压乳匀机内反复匀化至平均粒径达0.5微米以F，灌装，低温急速预冻，冷冻干燥，即得成品冻干乳剂。该乳剂加水后可再次分散成具有相应粒径分布的含水乳剂，可供静脉注射。试验例1本发明药物粒径分布与Zeta电位检査我们对本发明实施例1制备的乳剂的粒径分布与Zeta电位进行了测定，粒径分布测定结果见附图1,Zeta电位测定结果见附图2(仪器Malvern—3000型粒径分布及Zeta电位测定仪)。由附图l可知，本发明实施例l制备的乳剂粒径分布均匀，PDI为0.089，呈正态分布，平均粒径283.5nm:由附图2可知，本发明实施例1制备的乳剂Zeta电位为-25.97mV。粒径分布与Zeta电位测定结果表明该乳剂粒径分布均匀，稳定性良好，符合静脉注射乳剂要求。试验例2本发明药物氇定性检査我们对本发明实施例1制备的乳剂进行了为期6个月的稳定性考察，分别置于室温(25D、低温OT)、高温(45t:)条件下，于0、1、2、3、6月取样考察性状、pH值、含ft、平均粒径及Zeta电位，结果见表l。表1本发明实施例1制备的乳剂稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表1可知，本发明实施例1制备的乳剂在室温(251C)、低温(5"C)、高温(451C)条件保存6个月，各项指标无明显变化，预计其有效期可达2年，表明本发明实施例1制备的乳剂稳定性良好.试验例3本发明药物无菌检査取本发明实施例1制备的乳剂，按照中国药典2005年版中的规定，采用直接接种法进行无菌检査，以金黄色葡萄球菌、生孢梭菌、白色念珠菌为阳性对照，结果表明本发明实施例1制备的乳剂无菌检査合格，可用于静脉给药或口服给药。试验例4本发明药物细菌内毒素检査取本发明实施例1制备的乳剂，按照中国药典2005年版中的规定，用鲎试剂进行细菌内毒素检査，以中国药品生物制品检定所提供的细菌内毒素工作标准品为阳性对照，结果表明本发明实施例1制备的乳剂细菌内毒素检査合格，可用于静脉给药或口服给药。试验例5本发明药物过敏性检査方法将豚鼠按体重随机分为3组，每组6只。第l组各豚鼠间日一次，连续四次腹腔注射本发明实施例1制备的乳剂0.5ml/只致敏，然后于末次致敏后的第10大，豚鼠足趾静脉注射本发明实施例l制备的乳剂1.0ml/只激发；第2组各豚鼠间U—次，连续四次腹腔注射生理盐水0.5m]/只致敏，然后于末次致敏后的第10天，豚鼠足趾静脉注射生理盐水1.Oml/只激发；第3组各豚鼠间日一次，连续四次腹腔注射15M鸡蛋清液0.5ml/只致敏，然后于末次致敏后的第10天，豚鼠足趾静脉注射15M鸡蛋清液1.0ml/只激发。三组均在激发注射后立刻至30分钟观察每只动物的反应。结果第l、2組豚鼠激发注射后30分钟内，无一只出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、搔畀、咳嗽、對贩、痉挛、旋转及死亡；第3组豚鼠激发注射后2分钟内，全部发生呼吸困难跳跃、痉挛及死亡。结论本发明实施例l制备的乳剂无致敏作用，可用于静脉注射。试验例6本发明药物溶血性检査方法取21只洗净并经生理盐水注射液淌过的干燥试管，分成平行三组，每组7只试骨，编号为17。每组由一人负责试验及结果观察。每组各试管分别加入2%红细胞悬液2.5111],其中15号试管分别加入本发明实施例l制备的乳剂0.5ml、0.4ml、0.3ml、0.2ml、0.lml及生理盐水注射液2.Oml、2.lml、2.2ml、2.3ml、2.4ml;6号试管加入生理盐水注射液2.5ml;7号试管加入蒸馏水2.5ml，全部摇匀后，置37"C恒温水箱中温孵，开始时每15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次，连续观察4小时。结果各组16号试管4小时内均未见溶血，红细胞沉入管底，上层液体无色澄明，振摇红细胞能分散；7号试管15分钟内溶血，上层液体显红色。结论本发明实施例l制备的乳剂无溶血作用，可用于静脉注射。试验例7本发明药物剌激性检査方法:取鍵康新西^兔3只,均于左耳耳缘静脉滴注本发明实施例1制备的乳剂25m]/kg，右耳耳缘静脉滴注生理盐水25ml/kg，每R—次，连续静滴三天，于静滴第—天开始，每天给药前、给药3小时、24小时观察注射部位有无水肿、红斑，木次注射后24小时，颈动脉放血，处死动物，从耳根剪下耳朵置10%甲醆溶液中固定，石蜡包埋切片，H.E染色，作组织病理学镜检。结果兔耳缘静脉注射部位未见有水肿和红斑组织病理学观察兔耳缘静脉附近表皮和真皮组织结*^完好，禾见变性、坏死、缺失和过度角化，耳錄静脉血管结构正常，未见血栓，血管无变性、坏死。结论本发明实施例1制备的乳剂无刺激性，可用于静脉注射。试验例8本发明药物配伍租定性检査取本发明实施例1制备的乳剂，分别以5。/^葡萄糖注射液及0.9%拔化钠注射液稀释10倍，于室温(25'C)下放置12小时，考察性状、pH值及含量，结果见表2。表2本发明实施例1制备的乳剂配伍稳定性考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表2可知，本发明实施例1制备的乳剂与5%葡萄糖注射液及0.9%氯叫fc钠注射液配伍稳定性良好。试验例9本发明药物生物利用度与药代动力学试验以本发明实施例'1药物为试验药物，市售磷酸川芎嗪注射液(生产厂家甘肃兰药药业集团有限贵任公司)为对照药物A、市售盐酸川芎嗪注射液(生产厂家南宁枫叶药业有限公司)为对照药物B,给药剂量均为12mg/kg，比较三种制剂在正常犬体内的药代动力学指标，结果见表3。表3三种制剂在正常犬体内的药代动力学试验结果(n-6)组别试验药物组对照药物A组对照药物B组t1/2(rain)64.41±4.3924.67±3.5917.62±3.21AUC(jig/ml■min)841.72±69.63390.39±44.55402.48±39.22结果表明在相同,给药剂量下，本发明实施例1制备的乳剂与市售瞵酸川芎嗪注射液和盐酸川芎嗪注射液相比，生物利用度有明显提髙，半衰期延长(P〈0.01)。试lft例io本发明药物药理试验以本发明实施例1制备的乳剂为试验药物，市售盐酸川考嗪注射液性产厂家南宁枫叶药业有隈公司)为对照药物，以大鼠心肌缺血预处理的整体动物模型为试验模型，以心率失常发生率及持续时间、心肌梗塞面积、乳黢脱氢酶(LDH)和雜酸肌酸激酶(CPK)活性为考察指标,比较二者对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用，结果见表4。表4两种制剂对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用试验结果(n=8)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>结果显示同等剂量下本发明实施例1制备的乳剂对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用明显优于市售盐酸川芎嗪注射液，二者之间具有显著性差异(P〈0.05),而本发明实施例l制备的乳剂中等剂量组(20mg/kg)对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用与市售盐酸川芎嗪注射液离剂量组(40mg/kg)的作用效果相当，二者之间无显著性差异(P〉0.05)，说明本发明实施例1制备的乳剂达到了减低剂量、提高药效的效果。权利要求1、一种川芎嗪类化合物乳剂，其组成按重量百分比计，包括川芎嗪类化合物0.05～5％、甘油三酯类化合物10～30％、乳化剂0.5～5％、附加剂0～10％、其余为注射用水或制药用水。其中所述的川芎嗪类化合物是川芎嗪或川芎嗪亲脂性衍生物中的一种，具有如下的结构通式其中R为-H、中的一种。2、根据权利要求l所述的乳剂，其特征在于其组成按重量百分比计，含川芎嗪0.053%、甘油三,类化合物1025%、乳化剂0.52%、附加剂0~5%，其余为注射用水或制药用水。3、根据权利要求1所述的乳剂，其特征在于其组成按重量百分比计，含川芎嗪亲脂性衍生物0;35%、甘油三酶类化合物1025%、乳化剂0.5~2%、附加剂05%,其余为注射用水或制药用水.。4、根据权利要求2或3所述的乳剂，其特征在于乳化剂选自豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆188(F-68)中的一种或二种；甘油三酯类化合物选,长链甘油三酯和/或中链甘油三酯的一种或二种。5、根据权利要求4所述的乳剂，其特征在于所述的长链甘油三酯选自大豆油、玉米油、麻油、椰子油、红花油、绵子油、茶油中的一种。6、根据权利要求2或3所述的乳剂，其特征在于所述的附加剂为pH调节剂、稳定剂、等渗调节剂、抗氧剂中的一种或几种，其中所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠；所述稳定剂为油酸和/或油黢钠；所述等渗调节剂为甘油或甘露酵；所述抗氧剂为维生素E和/或维生素C7、根据权利要求2或3所述的乳剂，其形式还可以是无水乳液组合物，其特征在于所述的无水乳液组合物屮含有至少一种药学上可接受的冷冻保护剂和/或至少--种骨架形成剂，该组合物加水又可再分散而形成具有相应粒径大小及分布的液态乳剂。8、根据权利要求1所述的乳剂的制备方法，包括如下歩骤a、称取处方量的川芎嗪类化合物、甘油三酯类化合物、乳化剂、附加剂、注射用水或制药用水备用b、将川芎嗪类化合物、油溶性附加剂与甘油三酯类化合物混合形成油相，预热备用；c、将乳化剂、水溶性附加剂与注射用水或制药用水混合形成水相，预热备用；d、在高速搅拌条件下滴加油相入水相，至油相均匀分散于水相中，得乳白色初乳；e、取上述初乳转移至髙压乳匀机内，匀化至平均粒径达0.5微米以下，充氮灌装，热压灭菌，即得成品乳剂e全文摘要本发明涉及一种川芎嗪类化合物乳剂及其制备方法，属于医药
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。该乳剂处方组成按重量百分比计，包括川芎嗪类化合物0.05～5％、甘油三酯类化合物10～30％、乳化剂0.5～5％、附加剂0～10％，其余为注射用水或制药用水。本发明川芎嗪类化合物乳剂的制备工艺包括初乳制备、高压均质与湿热灭菌等步骤，该乳剂可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛等心脑血管疾病。本发明川芎嗪类化合物乳剂可显著增强药物疗效，具有缓释、靶向、毒副作用低等特点。本发明制备的川芎嗪类化合物乳剂稳定性良好，安全性试验检查合格，符合临床药用要求，可用于静脉注射和口服给药。文档编号A61K9/107GK101152147SQ200610021978公开日2008年4月2日申请日期2006年9月29日优先权日2006年9月29日发明者宇吴,臻梁,毛声俊,辉金申请人:四川思达康药业有限公司