专利名称：一种积雪苷外用液体制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂，特别是涉及一种积雪苷外用液体制剂及制备方法，适用于制备促进各种创面愈合的无菌外用药物。
背景技术：
积雪苷外用制剂是选用积雪草总皂苷经科学配制而成。积雪草是伞形科植物centella asiataca的全草，其总皂苷是一种创伤愈合促进剂。由其中曾分离出多个皂苷，其主要成分为积雪草苷，或称亚细亚皂苷(asiaticoside)，是由二分子葡萄糖、一分子鼠李糖和积雪草酸(或称亚细亚酸，asiatia acid)分子中羧基结合形成的酯苷。与积雪草苷伴存的还有羟基积雪草苷(madecassoside)，亦是一种酯苷。水解后得到苷元为羟基积雪草酸(madecassic acide)，其糖部分的结构与积雪草苷相同，亦是由二分子葡萄糖和一分子鼠李糖组成。其他共存的皂苷，也大多为乌苏酸衍生的酯苷。
积雪草总苷的药理作用研究也十分广泛。积雪草总苷的主要药理作用为参与组织修复，促进创伤愈合；净化伤口，吸收渗出液，减少或避免粘连，松解陈旧性粘连；抑制或缓解成纤维细胞及疤痕增殖，使皮肤恢复平整和弹性；激发毛细血管再生，促进血液循环，软化陈旧性疤痕。其次，积雪草总苷还有明显的镇痛和抗炎作用。
通过临床的观察发现积雪苷不仅具有抑制疤痕增生，软化疤痕组织，而且具有明显的缓解疤痕充血，减轻疤痕痒感及疼痛的作用，其中对减轻疤痕痒感的有效率达96.7％。而毛维翰等人对积雪苷治疗皮肤病进行了临床研究，结果表明积雪草苷对疤痕疙瘩总有效率为67.9％，对局限性硬皮病总有效率为89％，对皮肤淀粉样变性总有效率为76％，此外对萎缩性硬化性苔藓等其他一些皮肤病有较好的疗效。
由此可见，积雪苷用途广泛，药用价值具有很大潜力，市场前景广泛，有开发利用价值。
但是用于人体创面的制剂要求无菌，并且对创面不造成污染，目前，积雪苷制剂中的软膏剂按现在的生产条件无法达到无菌的要求，而且他们的基质对创面易造成污染。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种促进伤口愈合的积雪苷无菌外用液体制剂，剂型为外用溶液剂，该制剂由有效成分积雪苷及外用制剂允许的药用溶媒组成，其中积雪苷为从天然植物积雪草中提取得到的总皂苷，按干燥品计，含积雪草苷为20～99％，制剂中积雪苷0.1％～30.0％(重量百分比)，药用溶媒70.0％～99.9％(重量百分比)。
本发明的另一个目的是提供积雪苷外用液体制剂的制备方法，通过以下步骤实现取约80％体积的药用溶媒混合均匀，加入处方量积雪苷，加热至60～90℃搅拌使之全溶，过滤至清，冷却至室温，加药用溶媒至全量，调节药液pH值5.4～6.5，搅匀后进行半成品检测，含量测定96％～104％(HPLC)。然后加温至60℃左右，加入药液体积量0.1～5％(w/v)的活性炭，保温20min，自然冷却至室温。用G4玻璃滤芯粗滤，控制脱碳后药液pH值4.5～5.0，然后经0.2μm的滤芯精滤，检查药液性状和澄明度，合格后灌封、检漏灭菌、灯检、包装、成品检验、入库。
本发明所用的溶媒是水、乙醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇、乙二醇及其混合物。
本发明的技术方案治疗外伤、碰伤、创伤、刀伤、战场外伤、适用于外伤、碰伤、创伤、刀伤、战场外伤、且疗效好、见效快、使用方便，治愈率高，是在吸收祖国医学之精华的基础上，依据医学、医药理论，结合现代实际，经多年研制、试用、临床验证，采用现代的精细工艺，经科学方法精制而成的显效新药物，经多年临床验证，受到很好的评价。
本发明提供的积雪苷外用液体制剂，进一步拓展了积雪草提取物在临床的应用，由于是无菌制剂，可避免造成创面的感染，使药物高浓度的、长时间的集中维持在病灶部位，充分发挥药效。本发明制剂设计合理，方法简便，成本低，可改善制剂的稳定性，延长有效期，便于室温贮藏。由于无菌而且使用方便，不易造成创面污染，患者使用依从性好。
具体实施方案本发明结合实施例作进一步说明，通过下面给出的具体实施例和实验数据材料，可以进一步清楚地了解本发明外用液体制剂及其用途。但它们不是对本发明的限定。
实施例1 一种积雪苷外用溶液剂①制剂组成(每100ml用量)积雪苷0.1g(0.1％)注射用水99.9g(99.9％)②制法取约80g注射用水，加入0.1g积雪苷，加热至60℃搅拌使之全溶，过滤至清，冷却至室温，加注射用水至全量，调节药液pH值6.0，搅匀后进行半成品检测，含量测定96％-104％(HPLC)。然后加温至60℃左右，加入药液体积量0.1％(w/v)的活性炭，保温20min，自然冷却至室温。用G4玻璃滤芯粗滤，控制脱碳后药液pH值4.5-5.0，然后经0.2μm的滤芯精滤，检查药液性状和澄明度，合格后灌封、121℃灭菌30min、灯检、包装、成品检验、入库。
实施例2 积雪苷外用溶液剂的第2种实施方案①制剂组成(每100ml用量)积雪苷2g(2.0％)药用乙醇10g(10.0％)无菌水88g(88.0％)②制法将药用乙醇与无菌水混合均匀成药用溶媒，取约80％上述药用溶媒，加入处方量积雪苷，加热至70℃搅拌使之全溶，过滤至清，冷却至室温，加药用溶媒至全量，调节药液pH值6.5，搅匀后进行半成品检测。然后加温至60℃左右，加入药液体积量0.5％(w/v)的活性炭，保温20min，自然冷却至室温。用G4玻璃滤芯粗滤，然后经0.2μm的滤芯精滤，在局部百级条件下灌封、灯检、包装、成品检验、入库。
实施例3 积雪苷外用液体的第3种实施方案①制剂组成(每100ml用量)积雪苷30g(30％)丙二醇25g(25％)无菌水45g(45％)②制法再将30g积雪苷溶于混合溶剂中，将丙二醇和无菌水混匀成药用溶媒，取约80％上述药用溶媒，加入处方量积雪苷，加热至80℃搅拌使之全溶，过滤至清，冷却至室温，加药用溶媒至全量，调节药液pH值6.5，搅匀后进行半成品检测。然后加温至60℃左右，加入药液体积量0.5％(w/v)的活性炭，保温20min，自然冷却至室温。灌装，Co-60辐照灭菌，即得。
实施例4 积雪苷外用液体的第4种实施方案①制剂组成(每100ml用量)积雪苷2g(2)聚乙二醇400 15g(15％)无菌水85g(85％)②制法将聚乙二醇400和无菌水混匀，再将2g积雪苷溶于混合溶剂中，混匀，灌装，121℃热压灭菌30min，即得。
实施例5 积雪苷外用液体的第5种实施方案①制剂组成(每100ml用量)积雪苷20g聚乙二醇400 15g无菌水85g②制法将聚乙二醇400和无菌水混匀成药用溶媒，取约80％上述药用溶媒，加入处方量积雪苷，加热至90℃搅拌使之全溶，过滤至清，冷却至室温，加药用溶媒至全量，调节药液pH值6.5，搅匀后进行半成品检测。然后加温至60℃左右，加入药液体积量5％(w/v)的活性炭，保温20min，自然冷却至室温。用G4玻璃滤芯粗滤，然后经0.2μm的滤芯精滤，灌封、121℃热压灭菌30min，灯检、包装、成品检验、入库。
实施例6 积雪苷外用液体的第6种实施方案①制剂组成(每100ml用量)积雪苷5g无菌水100g②制法将无菌水加热至80℃，再将2g积雪苷溶于其中，无菌过滤，局部100级灌装，即得。
实施例7
积雪苷溶液与积雪苷霜软膏对疤痕增生裸鼠模型的疗效和安全性比较研究1、材料来源(1)积雪苷溶液，按实施例1制得。积雪苷霜软膏，市售。
(2)人增生性疤痕取材于杭州117医院整形外科手术。
(3)裸鼠，单纯T淋巴细胞缺陷型，6～8周，由浙江省试验动物中心提供。
2、主要试剂及仪器(1)RPMI1640(美国GIBICO)(2)小牛血清(华美公司提供)(3)透射电镜(Philps CM10)(4)青霉素、链霉素等为普通化学纯试剂3、方法(1)将手术切下的疤痕切割为5mm×7mm×2mm小块，立即置于RPMI1640+双抗(青霉素100)组织培养液的无菌瓶中；3h后在无菌条件下，将疤痕组织移植于6周龄裸鼠北部肩胛内侧皮下，4周后疤痕生长并保持原有特性，无明显推行性及排异反应，供试验用。
(2)将积雪苷溶液配置成下列浓度积雪苷无菌溶液25mg/ml。
(3)将疤痕组织大小一致的动物分成2组，每组18只，1组为治疗组，给予25mg/ml的积雪苷溶液无菌溶液；第2组为对照组，给予积雪苷霜软膏，每天3次，连续给药时间为15天。
(4)观察并记录疤痕大小，形态及电镜检查，并进行t检验。
(5)用药前后分别检测疤痕部位细菌培养情况、裸鼠血、尿常规，血生化、功能等。
4、结果(1)、积雪苷溶液和积雪苷霜软膏作用于裸鼠疤痕的对比研究(参见表1)表1 积雪苷溶液和积雪苷霜软膏作用于裸鼠疤痕的对比研究
*与对照组(第2组)比较。
(2)、积雪苷溶液和积雪苷霜软膏作用后对裸鼠血、尿常规，血生化、功能的测定用药15天后，40只裸鼠全部成活，用药过程中局部无溃烂、皮疹，血常规、谷丙转氨酶、乳酸脱氢酶、肌酐、钾、钠等检测无异常。
治疗组中20只裸鼠疤痕部位全部无局部红肿。对照组中有2只裸鼠疤痕部位出现红点。
5、讨论与分析通过对疤痕增生裸鼠模型直接给予积雪苷溶液和积雪苷霜软膏的对比研究，可以得出以下结论(1)对疤痕增生裸鼠模型的疤痕增生的改善作用，积雪苷溶液优于积雪苷霜软膏，这主要是因为积雪苷溶液相比于积雪苷霜软膏有更好的渗透性。
(2)对疤痕增生裸鼠模型的疤痕增生的不良反应，积雪苷溶液优于积雪苷霜软膏，这主要是因为积雪苷溶液为无菌制剂，同时克服了积雪苷霜软膏油性基质导致了疤痕局部红疹的不良反应。
(3)积雪苷溶液的疗效及不良反应均优于积雪苷霜软膏。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
权利要求
1.一种积雪苷外用液体制剂，其特征是它的有效成分由下列重量配比的原料制成积雪苷0.1％～30.0％，药用溶媒70.0％～99.9％。
2.根据权利要求1所述的一种积雪苷外用液体制剂，其特征是其中积雪苷为从天然植物积雪草中提取得到的总皂苷，按干燥品计，含积雪草苷为20～99％。
3.根据权利要求1所述的一种积雪苷外用液体制剂，其特征是制备的药物为外用溶液剂。
4.根据权利要求1所述的一种积雪苷外用液体制剂的制备方法，通过以下步骤实现取80％体积的药用溶媒混合均匀，加入积雪苷，加热至60～90℃搅拌使之全溶，过滤至清，冷却，加药用溶媒至全量，调节药液pH值5.4～6.5，搅匀后进行半成品检测，测定含量96％～104％，然后加温至60℃，加入药液体积量0.1～5％(w/v)的活性炭，保温20分钟，自然冷却至室温，粗滤，控制脱碳后药液pH值4.5～5.0，然后经0.2μm的滤芯精滤，检查药液性状和澄明度，合格后灌封、检漏灭菌、灯检、包装、成品检验、入库。
5.根据权利要求5所述的一种积雪苷外用液体制剂的制备方法，其特征是所用溶媒选用水、乙醇、聚乙二醇、1，2-丙二醇、乙二醇中任一种或他们的混合物。
全文摘要
一种积雪苷外用液体制剂，有效成分由下列重量配比的原料制成积雪苷0.1％～30.0％，药用溶媒70.0％～ 99.9％。剂型为外用溶液剂。其制备方法是将积雪苷用药用溶媒溶解，过滤、灌装、灭菌、包装。本发明提供的制剂进一步拓展了积雪草提取物在临床的应用，由于是无菌制剂，可避免造成创面的感染，使药物高浓度的、长时间的集中维持在病灶部位，充分发挥药效。本发明制剂设计合理，方法简便，成本低，可改善制剂的稳定性，延长有效期，便于室温贮藏。由于无菌而且见效快、使用方便，不易造成创面污染，治愈率高，患者使用依从性好。
文档编号A61P17/02GK1857291SQ20061005018
公开日2006年11月8日 申请日期2006年4月4日 优先权日2006年4月4日
发明者胡钢亮, 郑伟平, 邵胜荣, 吕庆中 申请人:杭州茵诺邦医药科技有限公司