治疗心脑血管疾病的药物组合物的制作方法

专利名称：治疗心脑血管疾病的药物组合物的制作方法
专利说明治疗心脑血管疾病的药物组合物 本发明属于药物领域，涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，具体说是含有山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪中任意一种治疗心脑血管疾病的提取物组成的药物组合物制剂，用于治疗心脑血管疾病。随着人们生活水平的提高，对于自身健康具有越来越高的要求。由于饮食结构的变化和不平衡，各类心脑血管疾病的发病率大大增加，根据有关统计，脑血栓、冠心病、心肌梗死、高血压等心脑血管疾病已经成为人类健康的第一大杀手，寻找、研究有效的治疗心脑血管疾病药物有重要的社会意义。
山楂叶为蔷薇科山楂属植物的叶，中国山楂植物常见8种，2变种，如山楂、山里红、野山楂、石南山楂、湖北山楂、甘肃山楂、辽山楂、毛山楂、山楂无毛变种等，有些文献还提到了华中山楂、绿肉山楂、菊红山楂。现代研究表明山楂叶化学成分中主要有效成分为黄酮类，现已分离得到的主要有槲皮素(quercetm)、金丝桃苷、牡荆素(Vitexin)等。此外还含有熊果酸、对羟基苯甲苹果酸等有机酸类，药理实验证明山楂叶总黄酮对动物心肌缺血有保护作用；能抑制血小板聚集、预防冠心病；还具有抗氧化，预防脂质体的过氧化等药理作用。
现在已有山楂叶的口服制剂，也是利用了山楂叶总黄酮类成分制成。单独应用山楂叶总黄酮的注射剂也正在开发之中。但是我们研究过程中发现单独使用山楂叶总黄酮制备药物制剂，动物实验证明药效相对较弱，如山楂叶抑制血小板聚集药物浓度必须达到1g/kg才有比较显著的作用，溶栓效果较弱。而冠心病、脑血栓等心脑血管疾病基本都是急症，药物需要快速起效才能挽救患者的生命，达到治病救人的目的。本发明人通过动物实验验证，找到以山楂叶总黄酮为基础，加入其他活血化瘀、行气活血的药材提取物，在治疗心脑血管疾病方面具有的更显著作用，从而完成本发明。
本发明的目的在于提供一种含有山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪任意一种治疗心脑血管疾病的提取物的药物组合物，其重量比为1∶20至20∶1(含端点)。
制备本发明药物的优选重量配比范围为1∶8至8∶1(含端点)。
本发明药物的最佳重量配比为2∶1山楂叶总黄酮为从山楂叶中提取的总黄酮；丹参提取物为从丹参中提取的总酚酸，称丹参总酚酸；沙棘提取物为从沙棘中提取的总黄酮，称沙棘总黄酮，三七提取物为三七中提取的总皂苷，称三七总皂苷；刺五加提取物为从刺五加中提取的总皂苷，称刺五加总皂苷；灯盏细辛提取物为从灯盏细辛中提取的灯盏花素和总咖啡酸酯；赤芍提取物为从赤芍中提取的总苷，称赤芍总苷；红花提取物为从红花中提取，称红花黄色素；黄芪提取物为从黄芪中提取的总皂苷，称黄芪总皂苷。
本发明提出的药物组合物，为采用上述药材提取物，加入或不加入其它药物，与药学上可以接受的载体或者赋形剂制成的各种药学剂型如注射液、输液、粉针剂、合剂、片剂、胶囊剂、口服液、滴丸、散剂、颗粒剂、分散片、口腔崩解片。其中所述的药学上可接受的载体或赋形剂根据不同剂型而选择，所用的这些载体或赋形剂对于制药领域的普通技术人员是可以决定的。
本发明药物可以按照以下的方法制备按照处方用量称取山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪中任意一种治疗心脑血管疾病的提取物按常规方法混合，加入药学上可以接受的赋形剂一起按常规方法制成各种药物制剂。
按照处方用量称取山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪中任意一种治疗心脑血管疾病的提取物，加入其它中药有效部位、中药有效成分单体或化学药物，再加入药学上可以接受的赋形剂一起按常规方法制成各种药物制剂。
上述组合物的优选剂型是注射液、输液、粉针剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂。
本品的使用量为口服给药按成人每人每天1～3次，每次0.2～4g。注射给药静脉注射或静滴，每人每天1～3次，每次0.1～3g，儿童老人减量。以下通过实施例的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，凡根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种修改、替换或变更，均包括在本发明的范围内。
一、各药材提取物的制备方法1.山楂叶总黄酮山楂叶总黄酮的提取制备方法参见中国专利CN1039782C和文献《山楂叶总黄酮的提取及其鉴别》[辽宁中医杂志2003 30(7)578-579]。
2.丹参提取物为丹参总酚酸，其提取制备方法参见文献《丹参水醇法提取工艺的研究》[中成药1995 17(5)1-3]或《丹参提取工艺的优化实验研究》[现代中药研究与实践1998 12(1)36-37]或《用正交实验法优选丹参脂溶性成分的提取工艺》[中成药1999 21(3)152-153]。
3.沙棘提取物为沙棘总黄酮，提取制备方法参见文献《沙棘中主要药效成分黄酮的提取研究》[青海医学院学报2004 25(3)174-175，192]或《利用大孔树脂精制沙棘总黄酮工艺的研究》[中国油脂2004 29(5)37-39]。
3.三七提取物为三七总皂苷，提取制备方法参见文献《大孔吸附树脂法提取三七总皂苷工艺探讨》[中成药1990 12(8)5-7]。
4.刺五加提取物为刺五加总皂苷，提取制备方法参见文献《大孔吸附树脂法在刺五加提取工艺中的应用》[哈尔滨医药2004 24(6)44-45]。
5.灯盏细辛提取物为灯盏花素和灯盏细辛总咖啡酸酯，提取制备方法参见原卫生部部颁标准《中药成方制剂》20册第103页和《灯盏细辛中酚类化合物的化学研究》[植物学报2000 42(3)311-315]。
6.赤芍提取物为赤芍总苷，其提取制备方法参见文献《赤芍总苷的生产工艺研究》[中草药1998 29(10)664-667]。
7.红花提取物为红花黄色素，其提取制备方法参见文献《大孔树脂柱色谱法制备红花黄色素和羟基红花黄色素A》[中草药2004 35(1)25-28]。
8.黄芪提取物为黄芪总皂苷，其提取制备方法参见文献《树脂吸附法提取黄芪皂苷》[中国农业大学学报2000 5(6)66-68]。
甚至还可以使用含有相当比例量的药材混合提取得到提取物。
二、制剂实施例1.配方表每1000制剂单位含主药
2.本发明药物在制备时，按上述配方表称取药物混合后，根据所需的剂型，分别按不同剂型各自的制剂要求，按常规方法进行处理、检测，添加符合药学要求的辅料或其他添加剂，可制成相应的合剂、片剂、胶囊剂、口服液、滴丸、散剂、颗粒剂、分散片、口腔崩解片等口服剂型。按注射剂常规的要求和处理方法，可以制成相应的肌肉注射、静脉注射或静脉滴注给药的药物。
三、药效学实验例以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，说明本品在治疗心脑血管疾病的作用。
表1药物及其给药方案
(一)、小鼠断头法全脑缺血模型试验取KM种小鼠100只，雌雄各半，随机分为10组，每组10只。按表1所示药物和剂量尾静脉注射给药，1天1次，连续7天，于末次给药后15min，将小鼠逐只断头，记录断头后张口喘气次数，结果见表2。
表2对小鼠断头法全脑缺血试验的影响(X±SD)
注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001，与单方比较+*P＜0.05表2结果显示，各给药组能极显著、显著或明显增加断头小鼠张口喘气次数(p＜0.001、p＜0.01、p＜0.05)，且作用明显强于单独山楂叶总黄酮组(p＜0.05)。
(二)、冠心病药效学试验1.垂体后叶素所致大鼠心肌缺血模型试验取健康SD种大鼠100只，体重250～300g，随机分为10组，每组10只，雌雄各半。用戊巴比妥纳30mg/kg腹腔麻醉后，用BL-420生物机能实验系统记录一段正常标准II导联ECG，然后按表1所示药物和剂量股静脉给药一次，给药结束后立即股静脉推注垂体后叶素1u/kg，在推注垂体后叶素后5s、15s、30s、1min、2min、3min、4min、5min、10min、15min、20min分别记录II导联ECG，并以其中任何一时间的T波或ST段升高0.1mv或下降0.05mv作为心肌缺血阳性动物数，试验结果用Fisher精确检验进行组间显著性差异比较，结果见表3。
表3对垂体后叶素诱发大鼠急性心肌缺血的影响
表3结果显示，各实验组能显著和明显对抗垂体后叶素诱发的急性心肌缺血(P＜0.01和P＜0.05)，复方大部分好于单方。
(三)家兔肺动脉血栓模型试验取家兔60只，雌雄各半，体重2.0～2.5kg，按体重随机分为10组，每组6只，按表1所示药物和剂量耳缘静脉注射给药，每天1次，连续7天。第8天将家兔用3％戊巴比妥钠(1ml/kg)静脉麻醉后，背位固定于兔台上，先用干燥无菌注射器从耳动脉取血1ml制备出人工血栓，将血栓置于伊文氏蓝中染色10min，同时分离好一侧颈外静脉备用，然后称取300mg染色血栓用0.9％氯化钠注射液5ml经颈外静脉注入体内。24小时后处死动物，从肺动脉内取出血栓，称重，结果见表4。
表4对家兔肺动脉血栓重量的影响(X±SD)
注各给药组与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001与单方比较+P＜0.05表4结果显示，各实验组能极显著、显著和明显减轻模型动物肺动脉血栓重量(P＜0.001、P＜0.01和P＜0.05)，且复方作用强度全部优于单方(P＜0.05)。
(四)抗血小板聚集试验取SD种大鼠100只，雌雄各半，根据体重随机分为10组，每组10只，各组按表2所列药物和剂量尾静脉注射给药1次/日，连续7天。末次给药后股动脉取血5ml置于已硅化试管中，3.8％枸橼酸钠1∶9抗凝，800rpm离心5min，吸出上层米黄色悬液约1ml即为富血小板血浆(PRP)。测定PRP(0.9％氯化钠注射液稀释20倍)中血小板数量。然后取200μl PRP于硅化试管中，加入血小板聚集诱导剂盐酸肾上腺素注射液5μl，温浴6min，800rpm离心4min，吸出上层悬液测定血小板数，计算血小板聚集率，结果见表5。
表5对血小板聚集率的影响(x±SD)
注各给药组与对照组比较**P＜0.01***P＜0.001与单方比较+P＜0.05表5结果显示，各实验组能极显著和显著降低血小板聚集率(P＜0.001和P＜0.01)，其最大血小板聚集抑制率为27.34％，复方抗血小板聚集作用较单方好(P＜0.05)。
结论复方山楂叶总黄酮和单独山楂叶总黄酮具有抗缺血、抑制血栓形成和抗血小板聚集等作用，且复方山楂叶总黄酮作用优于单独使用山楂叶总黄酮。
权利要求
1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征为含有山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪中任意一种治疗心脑血管疾病的提取物，其重量比为1∶20至20∶1(含端点)。
2.一种治疗心脑血管疾病的组合物，其特征为含有山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪中任意一种治疗心脑血管疾病的提取物，其重量比为1∶8至8∶1(含端点)。
3.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征为含有山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪中任意一种治疗心脑血管疾病的提取物，其重量比为2∶1。
4.根据权力要求1、2、3所述的药物组合物，其特征在于丹参提取物为丹参总酚酸；沙棘为沙棘总黄酮，三七提取物为三七总皂苷；刺五加提取物为刺五加总皂苷；灯盏细辛提取物为灯盏花素和总咖啡酸酯；赤芍提取物为赤芍总苷；红花提取物为红花黄色素、黄芪提取物为黄芪总皂苷。
5.根据权力要求1、2、3所述的药物组合物，其特征在于可以与药学上可接受的辅料或赋形剂制成口服药物制剂。
6.根据权力要求1、2、3所述的药物组合物，其特征在于可以与药学上可接受的辅料或赋形剂制成注射药物制剂。
7.根据权力要求1、2、3、5所述的药物组合物，其特征在于可以与药学上可接受的辅料或赋形剂制成片剂、胶囊剂、滴丸剂、颗粒剂。
8.根据权力要求1、2、3、6所述的药物组合物，其特征在于可以与药学上可接受的辅料或赋形剂制成粉针剂。
全文摘要
本发明涉及一种新的治疗心脑血管疾病的药物组合物。本发明所述的药物组合物含山楂叶总黄酮和丹参、沙棘、三七、刺五加、灯盏细辛、赤芍、红花、黄芪中任意一种治疗心脑血管疾病的提取物，其重量比为1∶20至20∶1(含端点)，与药学上可接受的辅料或赋形剂制成各种制剂，具有活血化瘀、改善心肌缺血等药理作用，用于治疗心脑血管疾病。
文档编号A61P9/00GK101036708SQ200610065710
公开日2007年9月19日 申请日期2006年3月14日 优先权日2006年3月14日
发明者刘军, 杨春玮, 孔庆文 申请人:广东奇方药业有限公司