丹参和蒲黄的药用组合物的制作方法

专利名称：：丹参和蒲黄的药用组合物的制作方法丹参和蒲黄的药用组合物
技术领域：
1本发明属于医药
技术领域：
，涉及丹参或丹参提取物和蒲黄或蒲黄提取物的药物组合物及其制备方法、在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用和含有该药物组合物的制剂。
背景技术：
1心脑血管疾病一直以来都是威胁人类健康的大敌，每年夺走1200万人的生命，接近人口总死亡的1/4。随着我国逐渐进入老年社会，且随着经济的发展和生活方式、饮食习惯的改变,心脑血管疾病的患病率和死亡率正逐年上升，根据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心脑血管疾病将占首位。因此，如何有效防治心脑血管疾病也就引起人们的高度重视。心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、瘀血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓、高血压、高血脂等。这些疾病的主要发病原因是动脉硬化造成管腔狭窄、管道阻塞，从而导致心脑供血不足，才引起头沉、头晕、头痛、胸闷等症状，严重者可导致脑中风及心肌梗塞的发生。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。多靶点逆转或改善这些变化，提高综合疗效是药物治疗的重要目标。丹参是唇形科植物丹参SflMaAm7/iwr/7i加Bge的干燥根及根茎，味苦，性微寒，归辛、肝经。有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠，肝脾肿大，心绞痛。丹参具有多方面的药理作用对心血管系统可增加冠脉流量，降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环，抗血小板的聚集和血栓的形成，使血液粘度下降，抗氧化，增加耐氧能力，抗菌消炎，改善肾功能，对脑组织缺血和再灌注损伤的保护等作用。丹参的有效成分可分为脂溶性的和水溶性的，其中，脂溶性成分有丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮等;水溶性成分有丹参素钠、原儿茶酸、原儿茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C等。总丹参酚酸为丹参活血化瘀的有效成分，其中丹粉酸B的作用最强。蒲黄为香蒲科植物水浊香蒲7)^/ja朋gw幼/o/iflL、东方香蒲7)^/zaohe"/fl/^Presl、或同属植物的干燥花粉。剪取雄花后，晒干，成为带有雄花的花粉，即为草蒲黄。蒲黄还可经炮制制成生蒲黄或蒲黄炭。味甘，性平，归肝、心包经。有止血，化瘀，通淋之功效。用于吐血，衄血，咯血，崩漏，外伤出血，经闭痛经，脘腹刺痛，跌扑肿痛，血淋涩痛。蒲黄主要含有甾类、黄酮类、烷类化合物、酸性成分、氨基酸、无机成分等，近年来有关蒲黄的药理作用报道很多，尤其在心血管方面，具有改善微循环，降低血清胆固醇、抗动脉粥样硬化之功效，可用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞、高血脂、高血压等心血管疾病，其中黄酮类化合物是其在心血管方面的主要有效成分。目前，利用丹参或丹参提取物和蒲黄或蒲黄提取物的相互作用，配伍组方，制备治疗心脑血管疾病等方面的药物，尚未见报道。[
发明内容l本发明的目的之一是提供一种用于制备治疗心脑血管疾病药物的组合物，制成该药物组合物所含有效成分的原料药为丹参、蒲黄，或者为丹参提取物、蒲黄提取物。制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为丹参2004000份，蒲黄100010000份，经本发明人的大量筛选实验证明，本发明药物组合物在上述重量份范围内均有协同增效的作用；优选为丹参5002000份，蒲黄20005000份；进一步优选为丹参1000份，蒲黄3000份。上述药物组合物中，丹参和蒲黄可以用适宜的溶剂分别或混合经过提取加工得到其提取物，提取物再和药用辅料混合加工制成各种任何一种制剂。所述的溶剂是指药学上常用的溶剂，优选水或醇，提取方法可以用药学上常规的方法进行提取，如浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法、连续提取法等。所得总提取物的有效成分主要为酚酸类和黄酮类化合物。上述药物组合物中的丹参可以通过水提酸沉、醇提、水提醇沉或水提过柱等多种方式制备，本发明对丹参的提取工艺进行了优选，步骤如下取丹参药材，粉碎成粗粉，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，第二次加水10倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相对密度1.101.15(60'C)的浓縮液，加乙醇至含醇量达85%，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加盐酸调pH值至2，用醋酸乙酯振摇提取3次，合并醋酸乙酯液，蒸干。残渣加pH值2的酸水溶解，加于己处理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用4倍柱体积的95%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，并真空干燥，即得。通过上述工艺制备的丹参提取物，得率为1.52%，丹参总酚酸含量不低于70%,其中丹酚酸B的含量不低于30%。上述药物组合物中的蒲黄可以通过水提醇沉、水提上柱、醇提、醇提上柱等多种方式制备，本发明对蒲黄的提取工艺进行了优选，步骤如下取蒲黄药材，加70%乙醇提取三次，每次提取3小时。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.041.06(50°C)的浓缩液，加等量水稀释，混匀，4'C冷藏24小时，离心，取上清液，用等量石油醚振摇提取2次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓縮至干，残渣加少量水使溶解，上AB-8大孔树脂柱，分别用水、35%乙醇、70%乙醇洗脱，收集70%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得。通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为24%，黄酮类化合物的含量不低于50%。蒲黄除采用上述方法提取外，还可以通过下述方法提取制备，但不仅限于下述方法工艺一取蒲黄药材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小时，加水12倍量，第三次煎煮2小时。加水10倍量。合并提取液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.101.15(60'C)的清膏，加入乙醇至含量达80%，搅匀，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，减压浓縮至稠膏状，真空干燥，即得。通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为1020%，黄酮类化合物的含量不低于30%。工艺二取蒲黄药材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小时，加水12倍量，第三次煎煮2小时。加水量10倍量。合并提取液，滤过，滤液浓缩至相对密度为U01.15(60t:)的清膏，加入乙醇至含量达80%，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.04~1.06(60。C)的浓縮液，加等量水稀释后，用等量石油醚振摇提取2次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓縮至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为510%，黄酮类化合物的含量不低于50%。工艺三取蒲黄药材，加70%乙醇提取三次，每次提取3小时。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.041.06(50'C)的清膏，加等量水稀释，混匀，4。C冷藏24小时，离心，取上清液，用等量石油醚振摇提取2次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓縮至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为39%,黄酮类化合物的含量不低于50%。工艺四取蒲黄药材，加水煎煮三次，第一、第二次每次煎煮3小时，加水12倍量，第三次煎煮2小时。加水量10倍量。合并提取液，滤过，滤液浓縮至相对密度为1.101.15(60'C)的清膏，加入乙醇至含量达80%，搅匀，放置过夜，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.041.06(60°C)的浓缩液，加等量水稀释后，用等量石油醚振摇提取2次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓縮至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，先用l倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用2倍体积的35%乙醇洗脱，弃去35%乙醇洗脱液，然后用3倍柱体积的70%乙醇洗脱，收集70%乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓縮至稠膏状，喷雾干燥，即得。通过上述工艺制备的蒲黄提取物，得率为15%，黄酮类化合物的含量不低于50%。本发明药物组合物还可以由丹参提取物和蒲黄提取物制成，按照提取物相对于药材的得率计算(丹参提取物的得率为1.5%2.0%，蒲黄提取物的得率为2°/。4%)其重量份数为丹参提取物140份，蒲黄提取物15400份；优选为丹参提取物530份，蒲黄提取物30250份；进一步优选为丹参提取物1520份、蒲黄提取物60120份。上述药物组合物中的丹参提取物的主要有效成分为丹参总酚酸，含量不低于70%，其中丹酚酸B不低于30Y。；蒲黄提取物的主要有效成分为黄酮类化合物，含量不低于30%，最好不低于50%。本发明药物组合物中各药物组分得用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分的用量在上述重量范围内都有较好疗效。上述组成，若以克为单位，可以制成10010000次用量的制剂。如作为片剂，可以制成10010000片，每次用量110片，每日15次。如作为注射剂，可以制成10010000支，每次用量110支，每日13次。以上组成在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。以上比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100%。本发明药物组合物可用于制备治疗心脑血管疾病的药物。具有改善微循环，降低血清胆固醇，抗动脉粥样硬化，增加冠脉流量，降低心肌兴奋性和传导性，抗血小板的聚集和血栓的形成，使血液粘度下降，抗氧化，增加耐氧能力，抗菌消炎，改善肾功能，对脑组织缺血和再灌注损伤的保护等作用。本发明药物组合物可以与一种或多种药学上可接受的载体混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，优选口服制剂或注射剂，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾千燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。本发明药物组合物制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。制成注射剂时，可选用水性溶剂或非水性溶剂，可根据药物的性质加入适宜的附加剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的附加剂包括渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酑等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。综上所述，本发明药物组合物具有以下优点(1)首次采用丹参或其提取物与蒲黄或其提取物合理配伍，用于制备治疗心脑血管疾病的药物，并通过实验证实两者有协同增效作用，优于两者单独用药。(2)对本发明药物组合物各配比进行药效学研究，得出了本发明药物组合物的最优配比。(3)药理药效实验研究结果表明，本发明药物组合物，能使缺血再灌注损伤大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，具有较好的治疗脑缺血能力，能够协同增效；显著减小心肌梗塞面积；改善心肌缺血症状，明显抑制心率失常的现象；降低心肌耗氧量，改善缺血心肌收縮功能，提高心肌组织中SOD活性极，降低MDA含量、-OH.含量；抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流变学和微循环；增大小鼠耳微动脉、微静脉管径，加快血流速度，改善微循环。在抗心脑血管疾病方面具有意想不到的效果。(4)药理药效实验证明，本发明药物组合物的药效优于单独使用丹参或其提取物和蒲黄或其提取物的药效，具有协同增效作用，用药剂量相对减小，具有广泛的应用前景。(5)本发明药物组合物有效成分明确，含量高，制剂稳定性好，制备工艺简便易行，便于控制质量，可以保证临床用药安全。以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验，丹参或其提取物和蒲黄或其提取物的组合物以下简称丹蒲组合物。实验例中的丹参提取物来自于实施例l，蒲黄提取物来自于实施例2。实验例1:丹蒲组合物对脑缺血再灌注损伤大鼠的影响实验动物Wistar大鼠210只，雄性，体重250g土10g。供试品丹参组丹参胶囊剂，自制；蒲黄组蒲黄胶囊剂，自制；丹蒲组合物组丹蒲组合物胶囊剂(不同剂量配比)，自制，17个不同配比组，丹参+蒲黄200g+3000g、200g+5000g、200g+10000g、500g+2000g、500g+3000g、500g+5000g、500g+10000g、1000g+2000g、1000g+3000g、1000g+5000g、2000g+1000g、2000g+2000g、2000g+3000g、2000g+5000g、4000g+1000g、4000g+3000g、4000g+5000g。实验方法-动物分组随机分成21组，每组10只。①假手术(SAM)组假手术后5d处死。②缺血再灌注(IR)组缺血30min后再灌注5d处死。③丹参组缺血30min再灌注30min后连续灌胃给予丹参5d(剂量为45mg/kg)，末次给药lh后处死。④蒲黄组缺血30min再灌注30min后连续灌胃给予蒲黄5d(剂量为45mg/kg),末次给药lh后处死。⑤丹蒲组合物(不同重量配比)组，25组，缺血30min再灌注30min后连续灌胃给予丹蒲组合物5d(剂量为45mg/kg)，末次给药lh后处死。冰上迅速取脑，置液氮中冻存待测。动物模型Wistar大鼠麻醉，4V0法制备全脑缺血再灌注损伤动物模型，通过用动脉夹夹闭两侧颈总动脉控制大鼠脑缺血的再灌注时间。指标检测乙酰胆碱(Ach)测定脑组织中Ach变化以胆碱乙酰化酶(ChAT))活性来表示，ChAT活性采用放射化学法进行，组织中蛋白质含量按Lowry法进行，单位为pmo1/(h.mgPr)。—氧化氮(NO)测定大鼠脑组织匀浆，4000Xg离心5min，取上清2ml加lml醋酸钠和lml对氨基苯磺酰胺。检测pH范围在6.256.35，加锌粉1015mg，涡振15min，过滤，取上清4ml，加2.0ml显色剂，调pH至1.751.85，加NaC12.0g、正丁醇3.0ml，涡振，3000转/分离心5min，取上清液，540nm处测样品吸光度。双縮脲法测样品蛋白含量，计算样品中NO含量，单位为nmol/mgPr。内皮素(ET)的测定按ET药盒(解放军总医院)说明书放免测定脑组织匀浆中ET含量，单位为pg/mgPr。统计分析方法实验数据用5±3表示，两样本均数间的比较均采用t检验。实验结果及结论大鼠缺血再灌注后脑组织NO、Ach、ET含量变化，见表l。缺血再灌注组与假手术组相比，大鼠脑组织中NO含量升高，ChAT含量降低，ET含量升高，且差异极显著(pO.Ol)，说明造模成功。丹参组与假手术组比较，大鼠脑组织中NO含量升高，ChAT含量降低，ET含量升高，差异显著(p<0.05)，蒲黄组与假手术组比较，大鼠脑组织中NO含量升高，ChAT含量降低，ET含量升高，差异显著(p0.05)。丹蒲组合物各剂量配比组与缺血再灌注组比较大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，差异极显著(p<0.01)，丹参组与缺血再灌注组相比较，大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，差异显著(p<0.05)，蒲黄与缺血再灌注组比较，大鼠脑组织中NO含量略有降低，ChAT含量略有升高，ET含量略有降低，差异不显著。结果表明，丹蒲组合物各剂量配比组都能使缺血再灌注损伤大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，表明丹参和蒲黄配伍具有协同抗脑缺血的作用。丹参5002000份，蒲黄20004000份范围内各配比的效果更好；丹参1000份、蒲黄3000份时，效果最好，提示其可能为最佳配比。表l丹蒲组合物对缺血再灌注损伤大鼠脑组织中NO，ChAT及ET含量的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注*p<0.05，'与丹参组相比'pO.Ol，与假手术组相比；#p<0.05，##p<0.01，与缺血再灌注组相比；&p<0.05，$p<0.05，与蒲黄组相比。实验例2丹蒲组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响受试动物Wistar大鼠，雄性，体重200220g，70只。供试品生理盐水市购；丹参组丹参颗粒剂，自制；蒲黄组蒲黄颗粒剂，自制；丹蒲组合物组丹蒲组合物颗粒剂(丹参+蒲黄二1000g+3000g)，自制，分为高、中、低三个剂量组。实验方法将大鼠随机分为7个组，每组10只空白对照组、模型组、丹参组、蒲黄组、丹蒲组合物组高、中、低三个剂量组。各给药组均为用生理盐水配制成混悬液后灌胃给药。大鼠实验性心肌梗死模型动物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，灌胃给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗死塞区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。表2丹蒲组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(5±s，n=10)组别，二T梗死区/心室(％)梗死区/心脏(％)_(mg/kg)_空白对照组-29.11±5.1323.59±4.79模型组-33.19±6.37#26.66±4.48*丹参组8028.32士6.11'23.17土5.66'蒲黄组8025.26土6.59'22.14土6.37'丹蒲组合物高剂量组8013.33±4.21**&$10.56±3.74"&$丹蒲组合物中剂量组4517.27±4.89**&$12.64±3.22"&s丹蒲组合物低剂量组2020.96±5.07"&$14.25±5.36**&$注#p<0.05，与空白对照组相比；'p<0.05，"p<0.01，与模型组相比；&p<0.05，与丹参组相比；$p<0.05,与蒲黄组相比。实验结果及结论实验结果见表2。(1)与空白对照组相比，模型组的心肌梗塞面积显著增加(p<0.05)，说明造模成功。(2)与模型组相比，丹参组心肌梗塞面积显著减小(p<0.05)，蒲黄组心肌梗塞面积显著减小(p<0.05),丹蒲组合物高、中、低剂量组心肌梗塞面积均极显著减小(p<0.01)。(3)与丹参组、蒲黄组相比，丹蒲组合物高、中、低剂量的抗心肌梗塞作用均优于单用丹参(p<0.05)和蒲黄(p<0.05)的作用。丹蒲组合物高、中、低三个剂量组均可显著减小心肌梗塞面积，且优于单用丹参和蒲黄的效果，提示两药配伍有协同增效作用，且作用效果与剂量相关，高剂量时效果最好。实验例3丹蒲组合物对实验性大鼠急性心肌缺血保护作用的研究实验动物Wistar大鼠，170只，体重在200士30g，雌雄各半。供试品空白对照组生理盐水，市购；硝酸甘油组硝酸甘油片，规格0.5mg，北京益民药业有限公司；丹参提取物组丹参提取物胶囊剂，自制；蒲黄那提取物组蒲黄提取物胶囊剂，自制；丹蒲组合物组丹蒲组合物胶囊剂(丹参提取物+蒲黄提取物)，自制。仪器六道生理记录仪，上海医用仪器厂。实验方法取Wistar大鼠170只，随机分为17组，每组10只，分别为空白对照组，硝酸甘油组，丹参提取物组，蒲黄提取物组，丹蒲组合物组13组(制备方法参见实施例4)，丹参提取物+蒲黄提取物(5mg+60mg、5mg+120mg、5mg+250mg、15mg+60mg、15mg十120mg、15mg+250mg、20mg+30mg、20mg+60mg、20mg+120mg、20mg+250mg、30mg十30mg、30mg+60mg、30mg+250mg)。各给药组均为用生理盐水配制成混悬液后灌胃给药，各组动物每天灌胃给予1次，连续7天(硝酸甘油组于给垂体后叶素前舌下静脉注射1次)。末次给药后60min，用氨基甲酸乙酯(lg/kg)腹腔注射麻醉于六道生理记录仪(上海医用仪器厂)，连接肢体导联和胸前导联，于示波器观测并记录心电图。舌下静脉注射垂体后叶素5ul/kg后，立即记录V3心电图，并于15s、30s、lmin、2min、5min各描记l次，比较各组静脉注入垂体后叶素后心电图ST段上移及T波升高的幅度，并观察各组出现心律失常的动物数。表3丹蒲组合物对抗垂体后叶素所致大鼠急性心肌缺血心电图变化(x±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注'p<0.05,"p<0.01,空白对照组相比；&p<0.05，与丹参提取物组相比；$p<0.05，与蒲黄提取物组相比；xp<0.05，与丹参提取物组相比；#p<0.05，与蒲黄提取物组相比。实验结果及结论:给予垂体后叶素后各组心电图ST段上移及T波升高的幅度以及出现心率失常的动物数见表3，注射垂体后叶素后，空白对照组多数动物即刻出现ST段上移，2min内达到最高峰，5min基本恢复。T波即刻2min出现升高，随之逐渐恢复，但5min未恢复至芷常。硝酸廿油组和丹蒲组奋物組ST段上移及T波升高出现的时间与对照组一致，但幅度明显小于对照组，且恢复较快。与丹参提取物组、蒲黄提取物组相比，各组合物配比组的抗心电图变化的作用均优于单用丹参提取物和蒲黄提取物的作用，有显著性差异(p<0.05)。丹参提取物1520份、蒲黄叶提取物60120份范围内各配比的效果较好，有极显著性差异(p<0.01)，且心率失常数少。实验例4丹蒲组合物对心肌耗氧量及抗氧化酶的影响实验动物杂种犬42只，体重I2.68kg±1.87kg，雌雄各半。供试品丹参提取物组丹参提取物片剂，自制；蒲黄提取物组蒲黄提取物片剂，自制；丹蒲组合物组丹蒲组合物片剂(丹参提取物+蒲黄提取物二20mg+120mg)，高、中、低三个不同剂量组，自制(制备方法参见实施例3)。实验方法42只犬，随机分为7组，每组6只假结扎组、模型对照组、丹参提取物组、蒲黄提取物组、丹蒲组合物组。各给药组均为用生理盐水配制成混悬液后灌胃给药。犬心肌缺血模型制备给药期满的各组犬静脉注射戊巴比妥钠(30mg'kg—1)麻醉固定，监测肢体n导联心电图；建立股静脉通道，0.5%肝素钠体内抗凝；分离股动脉，肝素化后股动脉插管连续监测BP;分离气管并插管，行人工呼吸机正压呼吸(频率1618次TnirT1，吸气呼气比1:1.5，潮气量350550ml);开胸暴露心脏，分离左冠状动脉左旋支，连接血流量计，测定冠脉血流量；分离左冠脉前降支第一分支下方2mm，除假结扎组只穿线不结扎外，其余各组均穿入两条1号丝线，一期结扎前5min，按每公斤体重2mg，静脉滴入利多卡因。第一条丝线结扎时将一根处理过直径为lmm的9号针头置于结扎线和血管之间，结扎后将针头抽出，进行血管狭窄的一期结扎，30min后，再将第二条丝线结扎，进行血流阻断的二期结扎，完成心肌缺血模型的制备。检测指标血氧饱和度测定于结扎前、一期结扎10mm、二期结扎即刻、15min、30min、60min、120min测定并记录冠脉血流量，并于结扎前和二期结扎120min时分别于冠状窦(静脉血)、颈主动脉各取血lml，测定血氧饱和度，按公式-心肌耗氧量(MV02)ml/(min-100g)=冠状动脉血流量(CBF)ml/(min.lOOg)x(动脉血氧mP/。-冠状窦血氧ml%)计算各组心肌耗氧量。心肌组织SOD、MDA、-OH'测定二期结扎120min各组立即取出心脏，用冰生理盐水注射液冲洗、吸干、称重后取左心室心尖部心肌组织lg,以生理盐水注射液为介质，用匀浆器制成10%心肌组织匀桨，测定SOD活性、MDA和-OH'含量。实验结果与结论实验结果见表4。(1)对心肌耗氧量的影响模型组与假结扎组相比心肌耗氧量极显著升高(p<0.01),说明造模成功。(2)丹参提取物组、蒲黄提取物组、丹蒲组合物高、中、低各剂量组心肌耗氧量均极显著低于模型组，有极显著性差异(p<0.01)。(3)与单用丹参提取物组、蒲黄提取物组相比，丹蒲组合物组优于单用丹参提取物组(p<0.05)和蒲黄提取物组(p<0.05)。(4)对心肌组织中SOD、MDA及-OH，的影响模型组与假结扎组相比心肌组织中SOD活性极显著升高(pO.Ol)，MDA及-OH'含量极显著降低(p<0.01);丹参提取物组、蒲黄提取物组、丹蒲组合物高、中、低各剂量组，心肌组织中SOD活性极显著高于模型组(pO.01);MDA含量、-OH'含量显著降低均极显著低于模型组(p<0.01)。丹蒲组合物各剂量组在冠脉结扎阻断血流后，可显著降低缺血心肌耗氧量；提高缺血心肌组织中抗自由基酶活性，增强心肌组织清除自由基的能力，减少心肌过氧化物及羟自由基的生成，且优于但用丹参提取物和蒲黄提取物的效果，提示两药配伍具有协同增效作用，且作用效果与剂量相关，高剂量时效果最好。表4PS对犬缺血心肌耗氧量及SOD、MDA、-OH'的影响(^土s，n=6)心肌耗氧量i55^5Xmg/kgml-(min.l00g)-|(U-g-1prot)(nmol.ml"prot)注*p<0.01，与假结扎组比；p<0.05,"pO.Ol，与模型组比；&p<0.05，与丹参提取物组相比；Sp<0.05，与蒲黄提取物组相比。实验例5丹蒲组合物的抗血小板聚集作用受试动物Wistar大鼠，雄性，体重200220g，60只。假结扎组模型组202020151017.25±0.9229.33±1.52#17.89士1.31"17.49土1.58"14.87±1.57"&$15.58±1.07**&$16.87±1.28**&$62.54±5.0012.63±4.19#46.55±5.29"47,67±4.94**59.04±3.17"&$7**&$55.27±4.4752.67±4.18*&$1.27±0.2710.15±1.72#1.67±0.60**1.62±0.59**1.32±0.29**&$1.37±0.28，1.4歸.58"&$38.49±11.9668.80±10.34#45.59±13.23**45.44土13.38"41.08±4.34"&s42.38±4.08**&s42.97±4.65**&$取取合量合量合量提组提组组齐组齐组齐参物黄物蒲高蒲中蒲低丹蒲丹物丹物丹物供试品空白对照组生理盐水，市购；丹参提取物组丹参提取物片剂，自制；蒲黄提取物组蒲黄提取物片剂，自制；丹蒲组合物组丹蒲组合物片剂(丹参提取物+蒲黄提取物)，相当于原药材丹参+蒲黄=1000mg+3000mg,自制(制备方法参见实施例3)，分为高、中、低三个剂量组。实验方法将大鼠随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组，丹参提取物组，蒲黄提取物组，丹蒲组合物高、中、低剂量组。各给药组均为用生理盐水配制成混悬液后灌胃给药，每日一次，连续给药7天，末次给药后l小时，动物麻醉后自腹主动脉取血，抗凝剂采用3.28%枸橼酸钠，与血液以1:9比例混合。将抗凝全血在2CTC条件下1500r/min离心5min获得富血小板血浆(PPR)。留取定量PPR后，将剩余PPR再次以3000r/min离心10min,获得自身对照贫血小板血拔(PPP)。以PPP调节PPR浓度，使各PPR浓度相同。将PPR在37'C的恒温孔中预热后，加入ADP(终浓度为^mol/L)引起血小板聚集，记录最大聚集率。实验结果及结论实验结果见表5。(1)与空白对照组相比，丹参提取物组和蒲黄提取物组血小板最大聚集率均显著降低(p<0.05)，组合物各剂量组血小板最大聚集率极显著降低(pO.Ol)。(2)与丹参提取物组、蒲黄提取物组相比，丹蒲组合物各剂量组的血小板最大聚集率显著降低(p<0.05，p<0.05)。丹蒲组合物各剂量均都能显著抑制血小板聚集，且均优于单用丹参提取物和蒲黄提取物的效果，表明丹参提取物与蒲黄提取物配伍有很好的协同作用，且作用效果与给药剂量有关，高剂量时效果最好。表5丹蒲组合物的抗血小板聚集作用(5±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注'pO.05,"p<0.01，与空白对照组相比；&p<0.05,与丹参提取物组相比；$p<0.05，与蒲黄提取物组相比。实验例6:丹蒲组合物对小鼠耳廓微循环的影响受试动物雄性小鼠，60只，体重2025g，随机分为6组，每组10只供试品对照组生理盐水，市购。丹参提取物组丹参提取物片剂，自制；蒲黄提取物组蒲黄提取物片剂，自制；丹蒲组合物组丹蒲组合物片剂(丹参提取物+蒲黄提取物二20mg+120mg)，高、中、低三个不同剂量组，自制(制备方法参见实施例3)。实验方法小鼠按表6的给药剂量灌胃给药，对照组灌胃给予同体积的生理盐水，然后用乌拉坦lg/kg腹腔注射麻醉。麻醉后的小鼠置于铺有棉花的托板上，保持室温20土2'C。将小鼠右耳置于耳托架上，在右耳上滴少许液体石蜡，将托板置显微镜载物台上，调节冷光源，使照明光线与耳廓平面成45。60°夹角，并与毛的生长方向相平行。先在低倍镜下观察耳廓全貌，选择适当部位，换用高倍镜进行定点连续观察。观察给药后20min的微循环状态，测量微动脉、微静脉的直径和血流速度。实验结果及结论实验结果见表6。与对照组相比较，丹参提取物组和蒲黄提取物组均可使小鼠耳微动脉、微静脉管径明显增大(p<0.05)，血流速度明显加快(pO.05);丹蒲组合物各剂量组均可使小鼠耳微动脉、微静脉管径极显著增大(p<0.01)，血流速度极显著加快(pO.Ol)。与丹参提取物组和蒲黄提取物组相比，丹蒲组合物各剂量组可使小鼠耳微动脉、微静脉管径明显增大，血流速度明显加快，且存在显著性差异(p<0.05，p<0.05)。由上述结果可以看出，丹蒲组合物的作用均优于丹参提取物和蒲黄提取物单独给药的效果，提示丹参提取物和蒲黄提取物合并用药有协同增效作用，且作用效果与给药剂量有关，高剂量时效果最好。表6丹蒲组合物对小鼠耳廓微循环的影响(S±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注'p<0.05，"p<0.01，与对照组相比；&p<0.05，与丹参提取物组相比;取物组相比。实验例7丹蒲组合物对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响受试动物大鼠，60只，体重200220g，雌雄兼用，随机分为6组，每组10只。供试品心肌缺血对照组生理盐水，市购；丹参提取物组丹参提取物注射液，自制蒲黄提取物组蒲黄提取物注射液，自制；丹蒲组合物组丹蒲组合物注射液(丹参提取物+蒲黄提取物-20mg+120mg)，高、中、低三个不同剂量组，自制(制备方法参见实施例8)。实验方法大鼠用乌拉坦lg/kg腹腔注射麻醉，背位固定，记录心电，接人工呼吸机进行人工呼吸，打开胸腔，剪开心包，各组动物按各自药物静脉注射给药(剂量单位mg/kg)，3min后结扎左侧冠状动脉前降枝，全程记录心电30min，结扎后lh取血，检测磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)。取出大鼠心脏，沿结扎线将心室肌均匀横切4片，0.5%氯化硝基四氮唑兰染色，用求积仪测每片心肌两面的缺血面积，计算心肌缺血面积占心室面积的百分比。表7丹蒲组合物对结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血的影响(》±S，n=10)组别给药剂量CK(u/L)LDH(u/L)心肌缺血百分比心肌缺血对照组34021.54±997.222225.24±564.4245綠3.87丹参提取物组803054.34±796.57'1779.45±562.28*25.14士4.57'蒲黄提取物组803110.47士787.98'1854.47士757.12'28.25±4.14*丹蒲组合物高剂量组802757.35±697.47**&$1371.21±479.57"&$16.17±5.25"&$丹蒲组合物中剂量组452875.14±728.54"&$1451.94±608.57"&$18.62±3.98"&$丹蒲组合物低剂量组202912.78±701.42"&$1487.45±647.52"&s20.18±5.08"&$注'p<0.05，"p<0.01，与心肌缺血对照组相比较；&p<0.05，与丹参提取物组相比较；$p<0.05，与蒲黄提取物组相比较。实验结果及结论实验结果见表7。结扎后，心肌缺血对照组大鼠心电的QRS波均突然异常增高、加宽，心肌大范围缺血，生化检测表现为CK和LDH均异常增高。与心肌缺血对照组相比较，丹蒲组合物注射液各剂量组均能极显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(pO.Ol)，极显著减小心肌缺血范围(p<0.01);丹参提取物组和蒲黄提取物组均能显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p<0.05)，显著减小心肌缺血范围(p<0.05)。与单用丹参提取物组或蒲黄提取物组相比较，丹蒲组合物组显著减小因结扎冠状动脉所致的心电和生化指标的异常改变(p0.05)，显著减小心肌缺血范围(p<0.05)，提示丹参提取物与蒲黄提取物具有协同增效作用，在治疗缺血性心血管疾病方面将有显著的疗效。[具体实施方式以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法。以下的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例所用的丹参提取物来自于实施例l,蒲黄提取物来自于实施例2。实施例l丹参提取物提取工艺及制备丹参提取物的制备取丹参药材，粉碎成粗粉，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，第一次加水10倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓縮至相对密度1.101.15(6(TC)的浓縮液，加乙醇至含醇量至85%，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加盐酸调PH值至2，用醋酸乙酯振摇提取3次，合并醋酸乙酯液，蒸干。残渣加pH值2的酸水溶解，加于已处理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用4倍柱体积的95%乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，并真空干燥，得丹参提取物。分别制备三批丹参黄提取物，得率见表7。丹参提取物的含量测定总酚酸含量测定对照品溶液的制备精密称取于105'C干燥至恒重的原儿茶醛对照品lmg，加水溶解，定容至100ml。供试品溶液的制备:精密称取样品50mg，置50ml容量瓶中，加水稀释至刻度精密量取0.1ml置25ml容量瓶中加乙醇5ml，加入0.3Q/。十二烷基硫酸钠2ml，0.6°/。铁氰化钾-0.9%三氧化铁(临用前等量混合)lml,如此暗处放置5min，加入0.1mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀，暗处放置20min后，置lena比色池中，720nm处测定。丹酚酸B的含量测定高效液相色谱法色谱条件与系统适用性实验以十八垸基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-甲酸-水(30:10:1:59)为流动相；检测波长为286nm。理论塔板数按丹参素峰计算应不低于1500。对照品溶液的制备精密称取丹酚酸B对照品适量，加75y。甲醇制成每lml含0.14mg的溶液，即得。供试品溶液的制备取本品约0,2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入75W甲醇50ml，称定重量，加热回流lh，取出，放冷，再称定重量，用75%甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20^d，注入液相色谱仪，测定，即得。对上述制备的三批丹参提取物分别进行含量测定，测定结果见表8。表8丹参提取物的含量测定结果和得率<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>实施例2蒲黄提取物提取工艺及制备蒲黄提取物的制备取蒲黄药材，加70%乙醇提取三次，每次提取3小时。第一、二次加醇14倍量，第三次加醇10倍量。合并提取液，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.041.06(50°C)的浓縮液，加等量水稀释，混匀，4'C冷藏24小时，离心，取上清液，用等量石油醚振摇提取2次，弃去石油醚液，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓縮至干，残渣加少量水使溶解，上AB-8大孔树脂柱，分别用水、35%乙醇、70%乙醇洗脱，收集70%乙醇洗脱液，回收乙醇，减压干燥，即得蒲黄提取物。分别制备三批蒲黄提取物，得率见表8。蒲黄提取物的含量测定黄酮类化合物含量测定色谱条件及系统适应性以十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.4%磷酸液(50:50)为流动相；检测波长为360nm;以异鼠李素、山奈酚、槲皮素计算柱效，理论塔板数在30004000。对照品溶液的制备分别精密称取经五氧化二磷干燥过夜的槲皮素、山柰酚、异鼠李素对照品适量，各加甲醇制成每lml含0.04mg、0.02mg、O.lmg的溶液，作为对照品溶液。再逐级稀释分别配成一系列对照品溶液，即得。供试品溶液的制备取蒲黄粉末1.0g，精密称定，置250ml三角烧瓶中，加甲醇100ml超声提取40min，放冷过滤，取滤液，提取液蒸干，残渣加甲醇225%盐酸(4:1)混合液25ml，回流45min，放冷，转移至50ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取适量离心，即得。测定法分别精密吸取上述对照品溶液和供试品溶液各20nl，注入5^1定量管的液相色谱仪进样器，测定，即得。对上述制备的三批蒲黄提取物分别进行含量测定，测定结果见表9。表9蒲黄提取物的含量测定结果和得率<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例3丹蒲组合物片剂的制备处方一:处方二:丹参提取物17g相当于原药材lkg蒲黄提取物32g相当于原药材lkg预胶化淀粉觸g微晶纤维素30g低取代羟丙纤维素30g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁4g羧甲淀粉钠8g共制备画片丹参提取物17g相当于原药材lkg蒲黄提取物63g相当于原药材2kg预胶化淀粉110g微晶纤维素35g低取代羟丙纤维素35g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁5g羧甲淀粉钠10g共制备麵片丹参提取物20g蒲黄提取物120g预胶化淀粉120g微晶纤维素40g低取代羟丙纤维素40g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁6g羧甲淀粉钠12g共制备薩片处方四:丹参提取物17g相当于原药材lkg蒲黄提取物158g相当于原药材5kg预胶化淀粉130g微晶纤维素50g低取代羟丙纤维素50g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁9g羧甲淀粉钠15g共制备1000片丹参提取物17g相当于原药材lkg蒲黄提取物315g相当于原药材10kg预胶化淀粉150g微晶纤维素60g低取代羟丙纤维素60g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁12g羧甲淀粉钠18g共制备1000片制备工艺原料中的丹参和蒲黄参照实施例1、2中的制备方法制成提取物。(1)将丹参提取物和蒲黄提取物粉碎过100目筛备用。(2)按照处方量称取原料和辅料。(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用。(4)将丹参提取物、蒲黄提取物、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入2MHPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。(5)过20目筛制颗粒。(6)颗粒在60'C的条件下烘干。(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。(8)取样，半成品化验。(9)按照化验确定的片重压片。(10)成品全检，包装入库。实施例4丹蒲组合物胶囊剂的制备处方一丹参提取物9g相当于原药材0.5kg蒲黄提取物63g相当于原药材2kg预胶化淀粉115g微晶纤维素45g低取代羟丙纤维素25g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁_^_共制备1000粒处方二丹参提取物9g相当于原药材0.5kg蒲黄提取物95g相当于原药材3kg预胶化淀粉120g微晶纤维素50g低取代羟丙纤维素30g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁_^_共制备1000粒处方三-丹参提取物9g相当于原药材0.5kg蒲黄提取物158g相当于原药材5kg预胶化淀粉130g微晶纤维素60g低取代羟丙纤维素40g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁__共制备1000粒处方四丹参提取物35g相当于原药材2kg蒲黄提取物63g相当于原药材2kg预胶化淀粉120g微晶纤维素50g低取代羟丙纤维素30g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁__共制备1000粒200610069277.5说明书第21/26页处方五丹参提取物20g蒲黄提取物120g预胶化淀粉130g微晶纤维素60g低取代羟丙纤维素40g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁_§|_共制备画粒处方六丹参提取物35g相当于原药材2kg蒲黄提取物158g相当于原药材5kg预胶化淀粉140g微晶纤维素70g低取代羟丙纤维素50g2%HPMC水溶液适量硬脂酸镁__共制备1000粒制备工艺原料中的丹参和蒲黄参照实施例1、2中的制备方法制成提取物。(1)将丹参提取物和和蒲黄提取物粉碎过100目筛备用。(2)按照处方量称取原料和辅料。(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用。(4)将丹参提取物、蒲黄提取物、预胶化淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合均匀，加入2y。HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。(5)过20目筛制颗粒。(6)颗粒在60'C的条件下烘干。(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。(8)取样，半成品化验。(9)按照化验确定的装量装入胶囊。(10)成品全检，包装入库。实施例5本发明药物组合物软胶囊的制备处方一丹参提取物17g相当于原药材lkg蒲黄提取物95g相当于原药材3kg大豆油500g大豆磷脂30g蜂蜡15g共制备聽粒丹参提取物20g蒲黄提取物95g大豆油夠大豆磷脂30g蜂蜡15g共制备1000粒制备工艺-原料中的丹参和蒲黄参照实施例1、2中的制备方法制成提取物'(1)处方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蜡加热熔融，混匀，放冷;(2)加入丹参提取物和蒲黄提取物，混匀，过胶体磨；(3)取样，半成品化验；(4)压制成软胶囊；(5)成品全检，包装入库。实施例6丹蒲组合物颗粒剂的制备处方一丹参提取物蒲黄提取物糖粉甜菊素柠檬香精20/oHPMC50。/。乙醇溶液9g相当于原药材0.5kg32g相当于原药材lkg1000g10g共制备处方二:丹参提取物蒲黄提取物糖粉甜菊素柠檬香精2yoHPMC50Q/。乙醇溶液1000包9g相当于原药材0.5kg315g相当于原药材10kg3000g30g画包处方三丹参提取物35g相当于原药材2kg蒲黄提取物32g相当于原药材lkg糖粉1900g甜菊素14g柠檬香精适量2。/oHPMC50。/。乙醇溶液适量_共制备1000包处方四丹参提取物35g相当于原药材2kg蒲黄提取物315g相当于原药材10kg糖粉3500g甜菊素35g柠檬香精适量2。/oHPMC50。/。乙醇溶液适量_共制备1000包处方五丹参提取物6g相当于原药材0.2kg蒲黄提取物63g相当于原药材2kg糖粉1600g甜菊素12g柠檬香精适量20/oHPMC50n/。乙醇溶液适量_共制备1000包处方六丹参提取物6g相当于原药材0.2kg蒲黄提取物95g相当于原药材3kg糖粉2000g甜菊素15g柠檬香精适量20/oHPMC50。/。乙醇溶液适量_共制备1000包处方七丹参提取物20g蒲黄提取物120g糖粉2500g甜菊素20g柠檬香精适量2。/oHPMC50。/。乙醇溶液适量_共制备1000包处方八:丹参提取物蒲黄提取物糖粉2800g25g适量适量70g相当于原药材4kg95g相当于原药材3kg甜菊素柠檬香精2%HPMC50%乙醇溶液共制备1000包制备工艺原料中的丹参和蒲黄参照实施例1、2中的制备方法制成提取物。(1)将蔗糖粉碎过80目筛备用；将丹参提取物和蒲黄提取物粉碎过100目筛备用。(2)按照处方量称取原料和辅料。(3)将丹参提取物、蒲黄提取物与糖粉、甜菊素以等量递加的方法混合均匀，加入2。/oHPMC50M乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，(4)过20目筛制颗粒。(5)颗粒在60'C的条件下烘干。(6)干颗粒过18目筛整粒，喷入适量柠檬香精。(7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。(8)包装，成品全检，包装入库。实施例7丹蒲组合物口服液的制备处方一丹参提取物15g蒲黄提取物60g丙二醇1000ml苯甲酸钠15g甜菊甙10g纯化^C_加至10000ml_共制备画支丹参提取物蒲黄提取物15g120g丙二醇苯甲酸钠甜菊甙纯化水20g15g加至10000ml共制备1000支处方三:丹参提取物20g蒲黄提取物60g丙二醇1000ml苯甲酸钠15g甜菊甙10g纯化水加至10000ml共制备1000支丹参提取物20g蒲黄提取物120g丙二醇1000ml苯甲酸钠25g甜菊甙20g纯化水加至10000ml共制备1000支制备工艺(1)将丹参提取物和蒲黄提取物加入配液量50%的纯化水中加热搅拌溶解完全；再加入丙二醇搅拌溶解完全。(2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20%的水溶解完全。(3)合并上述溶液，补加纯化水至全量。(4)过0.8pm的微孔滤膜过滤。(5)半成品化验。(6)灌装。成品全检，包装入库。实施例8丹蒲组合物注射液的制备处方一丹参提取物15g蒲黄提取物60g聚山梨酯10g注射用水2000ml共制备1000支丹参提取物15g蒲黄提取物120g聚山梨酯20g注射用水2000ml共制备1000支处方三丹参提取物20g蒲黄提取物60g聚山梨酯10g注射用^C_2000ml_共制备画支处方四物20g物120g20g_2000ml_共制备画支制备工艺-(1)将生产用安瓿配液用容器具、仪器设备等进行清理、除菌、除热原；(2)按处方称取原料和辅料；(3)取聚山梨酯加配液量80%的注射用水，搅拌溶解；加入配液量0.05%的针用活性炭，搅拌15min，过滤，脱炭；(4)向溶液中加入丹参提取物和蒲黄提取物，搅拌溶解；(5)测溶液的pH值，必要时调pH值；(6)补加注射用水至全量，定容；(7)药液经过0.22pm的微孔滤膜精滤，检査澄明度；(8)半成品检验；(9)将药液装于安瓿中；(10)IO(TC流通蒸汽灭菌30min;(11)检漏，灯检；(12)成品全检，包装入库。取取酯水提提梨用参黄山射丹蒲聚注权利要求1、一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，制成它所含药效组分的原料药的组成为丹参和蒲黄，其重量份数为丹参200～4000份，蒲黄1000～10000份。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，丹参和蒲黄的重量份数为丹参5002000份，蒲黄20005000份。3、根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，丹参和蒲黄的重量份数为丹参1000份，蒲黄3000份。4、根据权利要求13所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的丹参和蒲黄可以用适宜的溶剂分别或混合经过提取加工得到其提取物，总提取物再和药用辅料混合加工制成制剂，所得总提取物的主要有效成分为酚酸类和黄酮类化合物。5、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还可以由丹参提取物和蒲黄提取物制成，其重量份数为丹参提取物140份，蒲黄提取物15400份。6、根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其重量份数为丹参提取物530份，蒲黄提取物30250份。7、根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，其重量份数为丹参提取物1520份，蒲黄提取物60120份。8、根据权利要求57所述的任一药物组合物，其特征在于，所述的丹参提取物的主要成分为丹参总酚酸，含量不低于70%，其中丹酚酸B的含量不低于30W;蒲黄提取物的主要成分为黄酮类化合物，含量不低于30%。9、根据权利要求13、57所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与任一药学上可接受的辅料结合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。10、根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的临床上或药学上可接受的剂型为口服制剂或注射剂。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其制备方法及含有该药物组合物的制剂，制成它所含药效组分的原料药的组成为丹参或丹参提取物和蒲黄或蒲黄提取物。该药物组合物可制成临床或药学上可接受的剂型，优选口服制剂或注射剂。主要用于制备治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞、瘀血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓、高血压、高血脂等心脑血管疾病的药物。该发明药物组合物具有协同增效作用，比单用丹参或丹参提取物和蒲黄或蒲黄提取物的效果大大提高，且低毒，安全性高，稳定性好。文档编号A61K36/88GK101161268SQ20061006927公开日2008年4月16日申请日期2006年10月12日优先权日2006年10月12日发明者黄振华申请人:黄振华