专利名称：基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型制备方法在药物传递系统中的应用，具体地说是液面喷雾法在药物传递系统中的应用，特别是一种基于液面喷雾法制备新型药物传递系统在工业化大生产中的应用。
背景技术：
随着科学技术的不断进步和发展，微粒制剂在药物传递系统中的地位越来越重要。微粒制剂具有一定的缓释和被动靶向性，这些特性主要是通过控制微粒制剂的粒径来实现。所以要实现微粒制剂的一些特性，就必须严格有效的控制微粒制剂的粒径分布。传统的微粒制备方法是通过搅拌速度对粒径的大小及分布进行控制，这种方法对搅拌速度的稳定及溶液滴加速度都有很高的要求，难于实现工业化大生产。以微球制剂为例，目前上市的微球制剂多以实验室小规模生产为主，因此在保证微粒制剂特有特性的基础上解决微粒制剂的工业化生产是当前微粒给药系统研究的重大课题。
针对目前微粒制剂的现状，有必要研究开发一种粒径分布均匀、产率高、适宜工业化大生产的新型制备技术。以微球制剂为例，目前微球制剂的制备技术主要包括乳化溶剂挥发法、交联法、喷雾干燥法等。从制备体系上分可分为液-液法、固-液法和液-汽法。在Kobayashi的美国专利NO.089194中，公开了水溶性药物的微球制备方法，先将水溶性药物制成固体分散体，再采用O/W乳化-溶剂挥发法进行制备。在Herrero-Vanrell的美国专利NO.455091中，公开了研磨法制备多孔高渗透性微球的技术。在刘立健的中国专利申请号00128164.X中，公开了分散均匀的聚乳酸微球制备方法。如上可见，文献中未见提及液面喷雾法在微球制剂中的应用，也未见提及液面喷雾法在微粒制剂中的应用，特别是此方法强调解决的工业化生产问题，尚未见诸报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统。可以实现提供一种产率高，粒径分布均匀的微粒制备方法。还可以提供一种新型的具有较大工业化前景的微粒制备方法。
本发明的制备方法是使含有载体材料的溶液与药物或药物溶液混溶或混悬后通过控制空气的压力使之雾化，喷入接收液中，使其形成微粒制剂。通过控制喷口的压力及液体的雾化速度，可使雾滴的大小得以量化的控制。喷口喷出的雾化液滴为扇形分布，随着压力的变化，扇形面积的大小也发生变化。
本发明的另一个目的是提供一种粒径均匀度和产率量化控制的方法。喷口的压力、液体雾化的速度，均是可以量化的指标，而且相关参数稳定性好，重现性高，非常适合工业化生产的需要。
本发明可广泛应用于微粒给药系统的制备过程，其中优选于微球制剂的制备。本发可用于制备以聚乳酸、乳酸-羟基乙酸等高分子聚合物为载体的注射用长效缓释微球。以传统的乳化-溶剂挥发法进行制备，受药物的溶解性影响较大。本发明对喷出溶液工业的要求既可是真溶液，也可是混悬液或乳剂、微乳等，所以几乎不受药物溶解性质的的影响。且通过对喷口气流压力、流速和喷口距液面高度等相关参数的控制，可使微球的粒径得到很好的控制，由于整个制备过程都有仪器来完成，所以条件控制准确，重现性好，非常适合工业化生产的要求。以液面喷雾法制备的注射用长效缓释微球与传统的乳化-溶剂挥发法制备的注射用长效缓释微球相比产率高、粒径分布均匀，体外释放性质相似，更适于工业化生产的需求。
本发明可用于制备明胶缓释微球、海藻酸盐微球和壳聚糖微球等所有微球制剂，通过对喷口温度、气压、流速和喷口距液面高度等相关参数的控制，使制备的微球产率高、粒径分布窄，且方法重现性好。
本发明用于微粒给药系统的制备，制备样品可经过真空干燥、冷冻干燥、减压干燥或常压干燥进行收集。
本发明提出，由于制备过程由仪器完成，且整个制备过程可在相对封闭的环境中完成，故可以减少制备过程中有机溶剂的伤害，使制备过程更加安全可靠，符合工业化大生产的要求。
本发明方法比已知方法的优点在于(1)产率高方法稳定性好，本发明的整个制备过程是通过仪器来完成，避免了人为因素的差异，使得产率大为提高。(2)粒径分布均匀，本发明通过对相关参数的量化控制，可使粒径的分布得到量化的控制，且重现性好。(3)非常适宜工业化生产，本发明为微粒制剂的工业化生产提供了方向，使得微粒制剂的工业化生产成为可能。
附图1根据实施例1分别采用传统乳化-溶剂挥发法和新型液面喷雾法制备载药微球的体外释放曲线附图2根据实施例2分别采用传统交联法和新型液面喷雾法制备的明胶微球的粒径分布图a.传统交联法b.液面喷雾法附图3根据实施例3分别采用传统滴加法和新型液面喷雾法制备静脉注射脂肪乳剂的粒径分布图a.传统滴加法b.液面喷雾法
具体实施例方式实施例1 长春西汀乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球的制备在室温下，精密称量药物长春西汀50mg和高分子聚合物PLGA200mg溶于10ml二氯甲烷，作为雾化相，量取1％PVA水溶液50ml作为水相接收液。通过喷雾装置将雾化相以2.0ml/min的流速，以压力为0.15MPa，喷入接收液中，同时室温搅拌挥发，3000r/min离心，洗涤收集。测定微球的粒径分布窄，包封率为83.3％。
实施例2 盐酸二甲双胍明胶微球的制备称取药物盐酸二甲双胍180mg，加入到10ml于50℃水浴保温的20％明胶水溶液中，作为雾化相；同时将适量戊二醛加入到50ml于50℃水浴保温的含有1％Span-80的液体石蜡中，作为接收液；通过喷雾装置将雾化相以流速15.0ml/min，压力0.35MPa，喷入接收液中，同时室温搅拌、交联后，加入异丙醇20ml，充分脱水后，抽率，分别用异丙醇、无水乙醚、无水乙醇洗涤，真空干燥。与传统方法比较，微球粒径分布窄，包封率和在药量均有提高。
实施例3静脉注射脂肪乳剂的制备(空白乳剂)处方为豆油10g磷脂(Lecithin 170) 1.2g甘油2.3g加蒸馏水至100g操作将磷脂(Lecithin 170)加入到于70℃水浴保温的豆油中，形成油相(接收液)将甘油加入到适量水中，于70℃水浴保温，形成水相(雾化相)；通过喷雾装置将雾化相以流速4ml/min，压力0.2MPa，喷入接收液中，形成初乳，再经超声分散，形成稳定的乳剂。与传统方法比较，所制备的乳剂更加稳定。
实施例4 布洛芬海藻酸盐微囊的制备处方为布洛芬 0.51g海藻酸钠2gCaCl24g加蒸馏水140ml操作将海藻酸钠溶解于100ml蒸馏水中，再将布洛芬溶解于海藻酸钠溶液中，形成雾化相；将CaCl2溶解于40ml蒸馏水中形成接收液；通过喷雾装置将雾化相以流速5ml/min，压力0.4MPa喷入接收液中，同时室温搅拌，将形成的凝胶微粒过滤，用水洗涤，60℃真空干燥12小时。
本发明中的雾化相流速、压力对实现本发明影响较大，而接收液和雾化相的制备和调整，普通技术人员均可操作。
权利要求
1.基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，其特征在于使含有载体材料的溶液与药物或药物溶液混溶或混悬后雾化，喷入接收液中，使其形成微粒制剂，雾化液体的流速为0.01～100ml/min，喷雾压力为0.1～0.5MPa，制备温度为5～100℃。
2.根据权利要求1所述的基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，其特征在于所述含有载体材料的溶液为含有高分子聚合物PLGA的二氯甲烷溶液、明胶水溶液、水溶液，海藻酸钠溶液；所述接收液为含有1％PVA水溶液，含有1％Span-80的液体石蜡、豆油、氯化钙溶液。
3.根据权利要求1所述的基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，其特征在于所述药物包括心脑血管药物、抗肿瘤药物、抗菌药及抗病毒药物、抗生素、中枢兴奋药及利尿药、解热镇痛及非甾体抗炎药、抗组胺药及抗溃疡药、镇痛药、拟肾上腺素药、磺胺类药物、甾类药物、镇痛药、镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药、麻醉药、解痉药及肌肉松弛药、寄生虫病防治药、维生素。
4.根据权利要求1所述的基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，其特征在于所述微粒制剂包括微球、乳剂、微囊、纳米粒、脂质体微粒制剂。
5.根据权利要求1所述的基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，其特征在于微球包括生物可降解微球和非生物可降解微球，乳剂包括普通乳、亚微乳、微乳和复乳，微囊包括天然高分子材料微囊、半合成高分子材料微囊和合成高分子材料微囊，纳米粒包括骨架实体型纳米粒和膜壳药库型纳米囊，脂质体包括小单室脂质体、中等单室脂质体和多室脂质体。
6根据权利要求1或4所述的基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，其特征在于所制备微粒制剂可直接用于制备注射用粉针剂或加辅料后制备片剂、胶囊剂、口服固体制剂。
全文摘要
本发明提供了一种基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，它是一种新型的具有较大工业化前景的微粒制备方法。基于液面喷雾法制备新型药物的传递系统，使含有载体材料的溶液与药物或药物溶液混溶或混悬后雾化，喷入接收液中，使其形成微粒制剂，雾化液体的流速为0.01～100ml/min，喷雾压力为0.1～0.5MPa，制备温度为5～100℃。本发明产率高、方法稳定性好，本发明的整个制备过程是通过仪器来完成，避免了人为因素的差异，使得产率大为提高。粒径分布均匀，且重现性好。
文档编号A61K9/50GK1879606SQ20061007960
公开日2006年12月20日 申请日期2006年5月2日 优先权日2006年5月2日
发明者潘卫三, 唐海, 孟晋 申请人:沈阳药科大学