专利名称：一种多烯紫杉醇脂肪乳静脉溶液剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药品领域，是一种与脂肪乳配合使用的多烯紫杉醇注射液。
背景技术：
紫杉醇类药物包括紫杉醇(Taxol)和多烯紫杉醇(Docetaxel，Taxotere)。紫杉 醇首先在1992年被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于卵巢癌的治疗。1994年批准 治疗乳腺癌。目前已经将该药列为多种肿瘤的一线药物，用于治疗非小细胞肺癌，食管癌、 肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、头颈部鳞癌。多烯紫杉醇是在紫杉醇之后研制的衍生物，在结构上以特丁氧羰基取代了多烯紫 杉醇中的苯甲酰基。多烯紫杉醇水溶性有明显增加。因此，多烯紫杉醇注射液明显减少了 增溶剂土温80( 土温80为聚氧乙烯蓖麻油的同类物，二者毒性基本相同)的用量，毒性反 应也明显减少。多烯紫杉醇制剂为20mg/0. 5ml吐温80和1. 5ml的乙醇组成，较多烯紫杉 醇减少了 80%的增溶剂用量。临床研究表明，多烯紫杉醇已没有没有明显的过敏反应，但在 使用前仍需口服激素(地塞米松)，持续3天，预防土温80引起的过敏反应。使用激素可引 起免疫功能的降低，血糖增高和骨质疏松，对肿瘤病人是非常不利的副作用。与脂肪乳配合 使用的多烯多烯紫杉醇溶液剂，无土温80，没有过敏反应。不需要应用激素。另一个重要的 优点是改变了药物在体内的分布特点，相对增加了肿瘤中的浓度。本专利是将多烯紫杉醇溶液和脂肪乳分别包装，在使用前与脂肪乳混合，经振摇 后即可使用。二元制剂避免了多烯紫杉醇和脂肪乳长期储存一起引起的二者均不稳定，包 括多烯紫杉醇析出，脂肪乳破乳分层。二元药物制剂法要求技术条件高，核心技术是研制可 行的多烯紫杉醇溶液，要求多烯紫杉醇溶液加入到脂肪乳中(1)不能改变脂肪乳的乳粒大 小，(2)药物在制剂中的化学和物理性稳定符合要求。( 作为输入使用的脂肪乳量符合临 床要求(不能过多的脂肪乳作为载体，超过常规使用剂量，病人无法接受)。目前，脂肪乳已经是一些药物的运载液体《药学进展2005-8-360》，由于脂肪乳制 剂的特殊运载药物特点，仅有几个药物成功的作成了脂肪乳制剂。对于每种药物的脂肪乳 剂，除了临床需要外，最核心的发明是本药物的药物溶液制剂技术，因为每种药物有其特定 的理化性质，需要相应的技术才能符合上述制剂的条件。
发明内容
本发明提供一种多烯紫杉醇脂肪乳静脉注射液，由多烯紫杉醇溶液和脂肪乳组 成。本发明需要(1)解决多烯紫杉醇溶液制剂本身化学和物理的稳定性，(2)多烯紫 杉醇溶液加入到脂肪乳中后，多烯紫杉醇和脂肪乳均符合制剂学要求，即多烯紫杉醇在脂 肪乳中化学和物理的稳定性问题符合要求，加入多烯紫杉醇后的脂肪乳微粒粒径符合要 求。本发明的技术方法为本发明提供了可靠使用的基础。本研究采用高效液相色谱测定化学稳定性，超滤法研究药物的析出，颗粒测定仪测定脂肪乳的稳定性。脂肪乳是由油脂(植物油，动物油)与乳化剂，等渗剂，加水经高压剪切破碎而成 为乳白色的水包油(0/W)细小微粒，其粒径如小肠吸收的乳糜微粒大小，可经静脉滴注入 到人体，被身体直接利用。脂肪乳无毒副作用，用于补充能量和必须的脂肪酸。目前市售的脂肪乳是有二种，即长链脂肪乳注射液和中/长链脂肪乳注射液。前 者的脂肪原料为大豆油，后者的脂肪原料为大豆油和中链甘油三酸酯(各50%)。也有特 定药用功能的脂肪乳，如薏苡仁油，鸦胆子油等脂肪乳。多烯紫杉醇脂肪乳注射液是将多烯紫杉醇溶解脂肪乳中，药物被包裹在水包油 (ο/ff)细小微粒中，脂肪乳本身作为营养剂是用于肿瘤恶液质病人。该发明采用市售的脂肪 乳作为药物载体，即补充了能量又避免过敏反应，且使用方便。本发明内容有(1)多烯紫杉醇注射液和( 脂肪乳组成。关键技术是(1)多烯紫 杉醇注射液，其特殊配方的组成保证在脂肪乳中安全，有效用到病人。
权利要求
1.一种与脂肪乳配合使用多烯紫杉醇溶液剂，其特征在于，包括下述物质(1)多烯紫杉醇含量％(ff/v)l-15% ；(2)增溶剂含量％ (ff/V)0. 5-50% ；(3)能溶解多烯紫杉醇的溶剂余量。
2.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇溶液剂，其特征在于，包括下述物质(1)多烯紫杉醇含量％(W/V)2-8% ；(2)增溶剂含量％ (ff/V)3-30% ；(3)能溶解多烯紫杉醇的溶剂余量。
3.根据权利要求1或2所述的多烯紫杉醇溶液剂，其特征在于，包括下述物质(1)多烯紫杉醇含量％(W/V)3-6% ；(2)增溶剂含量％ (ff/V)5-20% ；(3)能溶解多烯紫杉醇的溶剂余量。
4.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇溶液剂，其特征在于，所述增溶剂为卵磷脂(大豆 磷脂，蛋黄磷脂)，含量优选为5-15% (W/V)。
5.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的多烯紫杉醇溶液剂，其特征在于，所述的 能溶解多烯紫杉醇的溶剂为二甲基亚砜、苯甲酸苄脂、苯甲醇、二甲基乙酰胺、乙醇、异丙醇 的任意一种或多种的组合；单独使用优选二甲基亚砜、苯甲酸苄脂，次选二甲基乙酰胺、乙 醇、异丙醇。
6.根据权利要5所述的多烯紫杉醇溶液剂，多种组合的(V/V)溶液，其特征在于，所 述溶剂优选组合为二甲基亚砜乙醇(优选比例1 1)，次选组合二甲基乙酰胺加异丙醇 (优选比例1 1)。
7.根据权利要求1所述的多烯紫杉醇溶液剂，其特征在于所述配合使用的脂肪乳浓 度为2% -30%的长链脂肪乳，中链脂肪乳，中/长链脂肪乳。
8.根据权利要求7所述的多烯紫杉醇溶液剂，其特征在于所述脂肪乳所用油脂为可 药用或作为药品添加剂使用的动、植物油，中链甘油三酸酯类。
9.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的多烯紫杉醇溶液剂，其特征是多烯紫杉 醇药物溶液加入脂肪乳中，多烯紫杉醇在脂肪乳中的浓度l-8mg/ml。
10.根据权利要求1所述与脂肪乳配合使用的多烯紫杉醇溶液剂，其特征是多烯紫杉 醇药物溶液加入脂肪乳中，多烯紫杉醇在脂肪乳中的浓度2-%ig/ml。
全文摘要
本发明涉及药物制剂技术领域。公开了一种与脂肪乳配合使用的多烯紫杉醇溶液。多烯紫杉醇溶液包括(1)多烯紫杉醇药物含量％(W/V)1-15％，(2)增溶剂含量％(W/V)1-50％，(3)能溶解多烯紫杉醇类的溶剂余量。应用时将多烯紫杉醇类溶液剂加入到脂肪乳中，混合均匀即可应用。本制剂不加入酸碱任何pH调节剂。该制剂本身和加入到脂肪乳中后，多烯紫杉醇的物理和化学性质稳定，可用市售脂肪乳制剂或自制脂肪乳作为载体，可使用2.5％-30％的长链脂肪乳，中链脂肪乳，中/长链脂肪乳。本制剂使用方便，安全，无过敏反应。
文档编号A61K9/08GK102078294SQ200910238488
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月27日 优先权日2009年11月27日
发明者冯志媛, 吴龙昊, 张严源, 张秀国, 李鹏飞, 肖瑞娟 申请人:北京京卫燕康药物研究所有限公司