专利名称：一种包含稳定剂的Exendin注射剂药物配方的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种Exendin注射剂制备方法。具体而言，本发明涉及一种 Exendin注射剂配方及其制备方法和应用。
背景技术：
糖尿病是一种世界性疾病，全世界糖尿病患者已超过1.5亿，随着生活 水平的提高和工作压力的加大,糖尿病发病率呈现流行势态，全球糖尿病患者人 数预计在未来不到25年的时间将增加一倍达到3.0亿,其中II型糖尿病占 90%。
目前，在我国n型糖尿病患者将近40oo万，随着生活水平的提高，发病率 将越来越高，且城市多于农村，由于患者须终生用药，因此治疗n型糖尿病的 药物的市场每年在数百亿人民币以上。
Exendin—4(艾塞那肽)是一种治疗II型糖尿病的特效新药，在同类药物中具 有极强的竟争力。
艾塞那肽是由39个氨基酸残基组成的肽酰胺类物质，氨基酸序列为 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS -NH2,平均分子量是 4186.6D。
至今为止的临床研究结果表明，与其他治疗II型糖尿病的药物相比，艾塞 那肽有许多明显的优势-
1、 能改善胰岛B细胞的功能，目前临床常用的治疗n型糖尿病患者的磺酰 脲类药物主要是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，但是不能改善胰岛细胞的功能，艾 塞那肽不仅能促进胰岛细胞产生胰岛素，还能促进胰岛细胞的分化，增殖，改 善胰岛细胞的功能，有可能从根本上达到治疗糖尿病的目的。
2、 除了作用胰岛细胞，艾塞那肽还能直接作用于肝脏和肌肉细胞，不依赖
胰岛素的途径来抑制糖原的降解和促进糖原的合成，达到降血糖的作用。同时 能通过抑制胃排空来抑制糖尿病病人的食欲，能改善患者的体重控制从而有益 于糖尿病的治疗。
3、 与血糖浓度有关，用磺酰脲类和双胍类药物治疗，其促进胰脏分泌胰岛 素作用并不依赖血糖浓度的高低，长期使用会因胰岛素分泌过度而导致胰脏e -细胞衰竭，而艾塞那肽只有在血糖浓度高的情况下才发挥作用，长期使用不会 损伤胰岛细胞。使病人病情减轻或保持稳定。
美国礼来和安米林公司经过长期的动物试验和临床试验研究后得出了成人 一日两剂,每剂5Pg或10y g的用量能得到较好的临床效果，为了方便患者携带
和使用,采用新型给药方式-笔试注射器,每次注射体积20 u 1或40 tx l,因此选择的 主药艾塞那肽的浓度为250u g/ml。
艾塞那肽是治疗II型糖尿病的新型药物，但与胰岛素相似的是必须多次给 药，最方便的剂型应该是口服剂型，但是由于艾塞那肽是多肽类药物，在消化 系统中容易被酶降解，造成生物利用度较低，治疗效果差，因此普通的口服剂 型很难达到治疗要求。除了口服剂型外比较方便的是针剂，为了患者携带和使 用方便，本发明采用的剂型为液体制剂，用卡式瓶进行分装，笔试注射器给药， 制剂规格为600pg/2.4ml临床用量5yg/dose、 10ug/dose，皮下注射，一 日两次。已完成的稳定性试验证明采用上述处方的液体制剂其使用稳定性良好。
本发明详细描述
本发明的目的在于提供一种以甘氨酸为稳定剂，含有防腐剂、缓冲剂、以 及其它常用注射液成分的专门用于笔试注射器的Exendin-4注射液及其制备方 法，用于糖尿病的治疗。该注射液特点为在于含有高于主活性药物含量的甘氨 酸，具有良好的稳定性。
本发明的技术方案为
1) 缓冲液的配制
配制醋酸/醋酸钠/甘露醇/甘氨酸缓冲液600毫升
称取三水合醋酸钠，甘露醇，甘氨酸，加注射用水200毫升。另取2MHC1， 间甲酚，混匀后用2MHCl调pH至4.5后加注射用水定溶至600毫升，取上述 缓冲液480毫升加1920毫升注射用水，混匀后用0.22 u m滤膜过滤后待用。
2) 制剂的制备
精确称量艾塞那肽600毫克，置于洗净、灭菌、干烤过的1000毫升三 角玻璃瓶中加上述过滤缓冲液600毫升，轻搅溶解后，倒入洗净、灭菌、干烤 过的5000毫升玻璃瓶中，加入上述缓冲液1800毫升，用真空泵抽掉液体中的 氧气后，再用0.22 y m滤膜过滤后分装，分装容器为3毫升的卡氏瓶,每瓶分装2.4
毫升，即得。
所述缓冲液中甘氨酸浓度为0.05-0.4mM，醋酸/醋酸钠浓度范围为 15-50mM，甘露醇浓度为0.05-0.3mM，间甲酚3-9mL。
具体实施例方式
实施例1 缓冲液配制
配制0.3M醋酸/醋酸钠，0.75M甘露醇，0.75M甘氨酸缓冲液600毫升。称 取12.24克三水合醋酸钠，41克甘露醇，17克甘氨酸，加注射用水200毫升， 充分溶解后取2MHC1 IO毫升，6毫升间甲酚，混匀后用2MHCl调pH至4.5 后加注射用水定溶至600毫升,取上述缓冲液480毫升加1920毫升注射用水，混 匀后用0.22 u m滤膜过滤后待用。
实施例2 制剂制备
精确称量艾塞那肽600毫克，置于洗净、灭菌、干烤过的1000毫升三角玻 璃瓶中加上述过滤缓冲液600毫升，轻搅溶解后，倒入洗净、灭菌、干烤过的 5000毫升玻璃瓶中，加入上述缓冲液1800毫升，用真空泵抽掉液体中的氧气后, 再用0.22nm滤膜过滤后，取分装容器为3毫升的卡式瓶，每瓶分装2.4毫升。
实施例3 稳定性加速试验
取不同批次的样品3批，分别检査有关稳定性重点考察项目，作为加速试 验前O天的基础数据，然后再取同样批号的三批，将装有样品的西林瓶置入25 ±2 。C的隔水式电器恒温箱中，分别在l， 2， 3， 6月时每批取样进行测定，与 零天比较。
三批样品三个月的加速试验结果表明，本品外观不变，含量与零月相比基 本不变，有关物质含量基本不变,pH基本不变。
权利要求
1.一种Exendin注射剂配方，每1ml制剂组分包括Exendin-4、间甲酚、甘露醇、甘氨酸、醋酸盐无菌缓冲。其特征在于含有高于主活性药物含量的甘氨酸，并通过加入缓冲剂使活性物质自身在含水介质中的pH在4～5的范围内。
2. 根据权利要求1的稳定的药物活性物质，其中甘氨酸含量为每lml含l-10mg， 优选为3-8mg/ml。
3. 根据权利要求1的稳定的药物活性物质，其中防腐剂为间甲酚，含量为0.5 一4mg/ml。
4. 根据权利要求1的稳定的药物活性物质，其特征在于所述活性物质在含水介 质中具有在4一6范围内的pH值。
5. 根据权利要求4的稳定的液体药物配方，其缓冲液组分为醋酸/醋酸钠，浓 度在25-60mM，优选地在30mM。
6. 根据权利要求1的稳定的药物活性物质，还包含选自增溶剂、表面活性剂、 渗透压调节剂的至少一种成分；任选地还包含药物注射剂配方常用的其它成 分。
7. 根据权利要求4的稳定的液体药物配方，其特征在于所述药物配方的水溶液 具有低于5的pH值。
全文摘要
Exendin是从蜥蜴类动物唾液中分离得到的天然降血糖多肽物质，本发明涉及一种稳定的Exendin液体制剂配方，用于糖尿病治疗。本发明尤其涉及一种含有能显著提高Exendin稳定性的配方，延长液体形态的Exendin制剂的存储时间，有利于其在医学临床推广。
文档编号A61K9/08GK101095942SQ20061009090
公开日2008年1月2日 申请日期2006年6月30日 优先权日2006年6月30日
发明者刘建凯, 郑海发, 阮承迈 申请人:北京民海生物科技有限公司