专利名称：注射用替加环素组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体的说涉及一种注射用替加环素组合物及其制备方法。
背景技术：
替加环素，英文名为Tigecycline；化学名4S，4aS，5aR，12aS)-9-[2-(叔丁胺基)乙酰氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，化学结构式如下
替加环素属于甘氨酰四环素，临床主要用于由革兰阴性和阳性致病菌、厌氧菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)导致的复杂性腹腔内感染、皮肤和软组织感染。
Wyeth Pharmaceuticals Inc生产的注射用替加环素不含保护剂和赋形剂。实验发现，替加环素遇热、湿、空气极不稳定，产品易被氧化、水解而变质。室温下，常规处方的注射用替加环素配制的水溶液在8小时后有关物质大于5.0％，溶液的颜色也由黄色到橘黄，变成黄绿色而不能使用。
发明内容
本发明的目的在于克服替加环素不稳定，易氧化变质的缺点，提供一种质量稳定、无污染、便于操作、储存和运输的注射用替加环素组合物。
本发明的另一目的在于提供一种上述注射用替加环素组合物的制备方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到 一种注射用替加环素组合物，组合物中包括替加环素和抗氧剂，其组成重量份为替加环素1份，抗氧剂0.001～1份。
一种注射用替加环素组合物是制备方法，先按重量份称取抗氧剂0.001～1份、赋形剂0～20份、螯合剂0～0.1份混合，加入注射用水溶解，再加入替加环素1份、用注射用水加至全量，搅拌使其溶解，调节pH至7.0～9.0；再加入0.5～2g/升药液体积的针用炭，室温搅拌，过滤去炭；滤液进行粗滤、精滤除菌；取精滤后溶液测定含量，按标示量计算装量；分装，冷冻干燥，真空落盖，压盖。
本发明的目的具体可以通过以下措施达到 一种注射用替加环素组合物，其特征在于组合物中包括替加环素和抗氧剂，其组成重量份为替加环素1份，抗氧剂0.001～1份；组合物中还包括赋形剂或螯合剂，其组成重量份为赋形剂0～20份，螯合剂0～0.1份。
上述的抗氧剂选自亚硫酸盐类化合物、维生素C或其衍生物、硫代化合物或氨基酸类化合物中的一种或几种。
亚硫酸盐类，如焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠。
维生素C及其衍生物，如维生素C、异抗坏血酸。
硫代化合物，如硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-巯代山梨醇、巯基乙酸巯代乙酸、巯代水杨酸、二硫代草酰胺、6-甲基-2-硫脲嘧啶。
氨基酸类，如L-半胱氨酸及其盐类，L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸等。
上述的赋形剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、甘氨酸或甘氨酸钠中的一种或几种。
上述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1、2-环己二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸或硼酸中的一种或几种。
一种注射用替加环素组合物是制备方法，先按重量份称取抗氧剂0.001～1份、赋形剂0～20份、螯合剂0～0.1份混合，加入注射用水溶解，再加入替加环素10份、用注射用水加至全量，搅拌使其溶解，调节pH至7.0～9.0；再加入0.5～2g/升药液体积的针用炭，室温搅拌，过滤去炭；滤液进行粗滤、精滤除菌；取精滤后溶液测定含量，按标示量计算装量；分装，冷冻干燥，真空落盖，压盖。
各组分混合前，注射用水需充惰性气体去氧、在整个生产过程中药液也需充惰性气体保护。
所述的惰性气体为氮气、二氧化碳或氦气。
本注射用替加环素组合物，质量稳定、无污染、便于操作、储存和运输。
具体实施例方式 实施例1 (1)处方 替加环素 50g 亚硫酸钠 2g 注射用水加至 2000ml 制成 1000瓶 (2)工艺 溶液配制按处方量亚硫酸钠，加注射用水溶解，再加入处方量的替加环素，加入注射用水至全量，搅拌使溶解。加1.0mol/L盐酸溶液或1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值为8.0后，再加入0.5～2克/升药液体积的针用炭，室温搅拌吸附约30分钟，过滤去炭，滤液用0.45um的微孔滤膜粗滤，再用0.22um的微孔滤膜精滤除菌。取精滤后溶液测定含量，计算分装量。
冷冻干燥调整分装机至规定刻度，将精滤液半加塞分装于5ml管制抗生素瓶中，立即送入冷冻干燥机干燥箱中进行冷冻干燥开启干燥箱制冷机，对导热油〔搁板)降温，使制品温度降至-40℃以下，保温4小时，停干燥箱制冷，开冷凝器制冷，使冷凝器降温。当冷凝器温度降至-55℃以下时，开始抽真空，并对导热油加热使升温，升温速率为每分钟0.5℃左右，当导热油升温至-6℃左右，保温20小时。导热油逐步升温，升温速率为每分钟0.2℃左右，至30℃后保温约8小时。
真空落盖，压塞，轧盖。
实施例2 (1)处方 替加环素 50g 硫代硫酸钠5g 硫脲 1.2g 乳糖 250g 注射用水加至 3000ml 制成 1000瓶 (2)工艺 溶液配制按处方量称取硫代硫酸钠、硫脲和乳糖，加注射用水溶解，再加入处方量的替加环素，加入注射用水至全量，搅拌使溶解。加1.0mol/L盐酸溶液或1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值为7.0后，再加入0.5～2克/升药液体积的针用炭，室温搅拌吸附约30分钟，过滤去炭，滤液用0.45um的微孔滤膜粗滤，再用0.22um的微孔滤膜精滤除菌。取精滤后溶液测定含量，计算分装量。
冷冻干燥调整分装机至规定刻度，将精滤液半加塞分装于5ml管制抗生素瓶中，立即送入冷冻干燥机干燥箱中进行冷冻干燥；开启干燥箱制冷机，对导热油(搁板)降温，使制品温度降至-40℃以下，保温4小时，停干燥箱制冷，开冷凝器制冷，使冷凝器降温。当冷凝器温度降至-55℃以下时，开始抽真空，并对导热油加热使升温，升温速率为每分钟0.5℃左右，当导热油升温至-6℃左右，保温20小时。导热油逐步升温，升温速率为每分钟0.2℃左右，至30℃后保温约12小时。
真空落盖，压塞，轧盖。
实施例3 (1)处方 替加环素 50g 维生素C 2g 乙二胺四乙酸二钠 0.2g 注射用水加至 3000ml 制成 1000 (2)工艺 溶液配制按处方量称维生素C、乙二胺四乙酸二钠，加注射用水溶解，充氮去氧30分钟，再加入处方量的替加环素，加入注射用水至全量，搅拌使溶解。继续充氮去氧，加1.0mol/L盐酸溶液或1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值为9.0后，再加入0.5～2克/升药液体积的针用炭，室温搅拌吸附约30分钟，过滤去炭，滤液用0.45um的微孔滤膜粗滤，再用0.22um的微孔滤膜精滤除菌。取精滤后溶液测定含量，计算分装量。
冷冻干燥调整分装机至规定刻度，将精滤液半加塞分装于5ml管制抗生素瓶中，立即送入冷冻干燥机干燥箱中进行冷冻干燥；开启干燥箱制冷机，对导热油(搁板)降温，使制品温度降至-40℃以下，保温4小时，停干燥箱制冷，开冷凝器制冷，使冷凝器降温。当冷凝器温度降至-55℃以下时，开始抽真空，并对导热油加热使升温，升温速率为每分钟0.5℃左右，当导热油升温至-6℃左右，保温20小时。导热油逐步升温，升温速率为每分钟0.2℃左右，至30℃后保温约12小时。
真空落盖，压塞，轧盖。
实施例4 (1)处方 替加环素 50g 甘露醇200g 亚硫酸钠 2g 乙二胺四乙酸二钠 0.2g 注射用水加至 3000ml 制成 1000瓶 (2)工艺 药液配制按处方量称取甘露醇、亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠，加注射用水溶解，充氮去氧30分钟，再加入处方量的替加环素，加入注射用水至全量，搅拌使溶解。继续充氮去氧，加1.0mol/L盐酸溶液或1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值为8.0后，再加入0.5～2克/升药液体积的针用炭，室温搅拌吸附约30分钟，过滤去炭，滤液用0.45um的微孔滤膜粗滤，再用0.22um的微孔滤膜精滤除菌。取精滤后溶液测定含量，计算分装量。
冷冻干燥调整分装机至规定刻度，将精滤液半加塞分装于5ml管制抗生素瓶中，立即送入冷冻干燥机干燥箱中进行冷冻干燥；开启干燥箱制冷机，对导热油(搁板)降温，使制品温度降至-45℃以下，保温4小时，停干燥箱制冷，开冷凝器制冷，使冷凝器降温。当冷凝器温度降至-55℃以下时，开始抽真空，并对导热油加热使升温，升温速率为每分钟0.5℃左右，当导热油升温至-6℃左右，保温20小时；此过程制品温度逐渐升至-20℃。导热油逐步升温，升温速率为每分钟0.2℃左右，至30℃后保温约8小时。
真空落盖，压塞，轧盖。
实施例5 (1)处方 替加环素 50g 乳糖 1000g L-蛋氨酸 0.05g 乙二胺四乙酸二钠 5g 注射用水加至 3000ml 制成 1000瓶 (2)工艺同实施例4。
实施例6 (1)处方 替加环素 50g 甘露醇200g 亚硫酸钠 50g 乙二胺四乙酸二钠 0.2g 注射用水加至 3000ml 制成 1000瓶 (2)工艺同实施例4。
稳定性实验 处方中仅有替加环素，未添加抗氧剂、螯合剂的制备的样品(对照样品)，和实施例1-4制备样品，采用HPLC法测定样品中替加环素的有关物质含量。试验的结果见表1。
表1 将上述系列样品加生理盐水配制成0.5mg/ml的溶液，在室温下放置8小时，观察溶液的外观，结果见表2。
表2 同时将系列样品在60℃储存10天，采用HPLC法测定样品中替加环素的含量(标示量)和有关物质含量。试验的结果见表3。
表3 如表1～3的结果所示，当药物组合物中添加抗氧剂和螯合剂后，无论是生产过程、使用过程、存放过程，产品的稳定性都大大提高。
由以上结果可知，本发明的药物组合物具有良好的稳定性，即使保存很长的时间，其外观和有效成分的含量也没有明显变化。因此，本处方工艺生产的产品能够成功地应用于医药领域。
权利要求
1.一种注射用替加环素组合物，其特征在于组合物中包括替加环素和抗氧剂，其组成重量份为替加环素1份，抗氧剂0.001～1份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物中还包括赋形剂或螯合剂，其组成重量份为赋形剂0～20份，螯合剂0～0.1份。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的抗氧剂选自亚硫酸盐类化合物、维生素C或其衍生物、硫代化合物或氨基酸类化合物中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于所述的抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、维生素C、异抗坏血酸、硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-巯代山梨醇、巯基乙酸巯代乙酸、巯代水杨酸、二硫代草酰胺、6-甲基-2-硫脲嘧啶、L-谷胱甘肽或L-蛋氨酸中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的赋形剂选自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、氯化钠、甘氨酸或甘氨酸钠中的一种或几种。
6.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1、2-环己二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸或硼酸中的一种或几种。
7.如权利要求1、2所述的注射用替加环素组合物的制备方法，其特征在于先按重量份称取抗氧剂0.01～10份、赋形剂0～200份、螯合剂0～1份混合，加入注射用水溶解，再加入替加环素10份、用注射用水加至全量，搅拌使其溶解，调节pH至7.0～9.0；再加入0.5～2g/升药液体积的针用炭，室温搅拌，过滤去炭；滤液进行粗滤、精滤除菌；取精滤后溶液测定含量，按标示量计算装量；分装，冷冻干燥，真空落盖，压盖。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于各组分混合前，注射用水需充惰性气体去氧、在整个生产过程中药液也需充惰性气体保护。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气、二氧化碳或氦气。
全文摘要
本发明涉及一种注射用替加环素组合物及其制备方法，组合物中包括替加环素和抗氧剂，其组成重量份为替加环素10份，抗氧剂0.01～10份，另外在组合物中还可以包括0～200份的赋形剂或0～1份的螯合剂。先按处方量称取赋形剂、抗氧剂、螯合剂，加入注射用水溶解，再加入处方量的替加环素、用注射用水加至全量，搅拌使其溶解，调节pH至7.0～9.0；再加入0.5～2g/升药液体积的针用炭，室温搅拌，过滤去炭；滤液进行粗滤、精滤除菌；取精滤后溶液测定含量，按标示量计算装量；分装，冷冻干燥，真空落盖，压盖即得注射用替加环素组合物。本注射用替加环素组合物，质量稳定、无污染、便于操作、储存和运输。
文档编号A61K9/19GK101152152SQ20061009651
公开日2008年4月2日 申请日期2006年9月28日 优先权日2006年9月28日
发明者张孝清, 涛 肖, 朱宏彬 申请人:南京华威医药科技开发有限公司