专利名称：一种以5－羟色胺3受体拮抗剂和h的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物及其用途，属于医药技术领域。
背景技术：
选择性5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢化学感受区中的5-HT3受体，从而阻断因化疗和手术等因素促进小肠嗜铬细胞释放5-羟色胺，兴奋迷走传入神经从而导致的呕吐反射。所用5-羟色胺3受体拮抗剂包括盐酸托烷司琼、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸帕诺司琼、盐酸阿扎司琼、甲磺酸多拉司琼。
H2受体拮抗剂对H2受体具有高选择性，能显著抑制正常人和溃疡病人的基础和夜间胃酸分泌，以及五肽胃泌素、组胺和进餐引起的胃酸分泌，对胃蛋白酶原的分泌有一定的抑制作用。对实验性胃粘膜损伤和急性溃疡有保护作用。所用H2受体拮抗剂包括盐酸雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁。
选择性5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂在国内外已应用多年，在临床应用中均取得了很好的疗效。
然而，5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂联合用药却未有报道。我们在研究中发现5-羟色胺3受体拮抗剂与H2受体拮抗剂联合用药起到很好的协同作用，在预防及治疗癌症放疗、化疗及手术后引起的恶心和呕吐上有很好的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物及其用途。
我们令人惊喜地发现，联合应用5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂在预防及治疗癌症放疗、化疗及手术后引起的恶心和呕吐上有很好的疗效。H2受体拮抗剂与5-羟色胺3受体拮抗剂联合使用，能增强5-羟色胺3受体拮抗剂预防和治疗癌症放疗、化疗及手术引起后的恶心和呕吐的作用，能延长呕吐潜伏期，降低呕吐发生率，减少呕吐发生次数，缩短呕吐持续时间。
本发明为一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物，其特征在于，它是5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂形成的活性组分，与药学上可接受的辅料组合形成的药用组合物。
上述的一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物，其中5-羟色胺3受体拮抗剂为盐酸托烷司琼、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸帕诺司琼、盐酸阿扎司琼、甲磺酸多拉司琼；H2受体拮抗剂为盐酸雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁。
上述的一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物，其中5-羟色胺3受体拮抗剂的用量为每单位剂量为0.1毫克-100毫克。
上述的一种以5-羟色胺3受体拮抗剂与H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物，其中H2受体拮抗剂的用量为每单位剂量为1毫克-1000毫克。
上述的一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物可制成口服制剂或注射剂型。
上述的一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物，其中口服制剂可制成口腔快速崩解片、片剂、胶囊、口服溶液、颗粒剂、咀嚼片、分散片、泡腾片。
上述的一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物，其中注射剂型可制成水针剂、粉针或输液。
上述的一种以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物可用于预防及治疗癌症放疗、化疗及手术后引起的恶心和呕吐。用法用量给药剂量视呕吐严重程度而定。口服制剂，成人一日2～4次，每次剂量含5-羟色胺3受体拮抗剂0.15～20毫克、含H2受体拮抗剂20～200毫克，最好按服用者年龄和体重来做剂量调整；注射剂型，一日2～4次，每次剂量含5-羟色胺3受体拮抗剂0.15～20毫克、含H2受体拮抗剂20～200毫克，最好按服用者年龄和体重来做剂量调整。
下面的一些具体范例进一步描述本发明以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物及其用途，但并不受限于以下实施例。
具体实施例方式
实施例1盐酸昂丹司琼/盐酸尼扎替丁口腔崩解片处方，处方如下，均为重量组分盐酸昂丹司琼2克盐酸尼扎替丁150克微晶纤维素(pH102) 20克甘露醇 40克交联羧甲基纤维素钠 10克阿司巴甜10克橘子香精4克微粉硅胶5克制备方法如下用80目筛分别筛分盐酸昂丹司琼、盐酸尼扎替丁、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、阿司巴甜、橘子香精和微粉硅胶，然后将它们均匀混合。将上述混合物用80目筛筛分后，充分混合均匀。将混合的细粉直接压片，所得片剂的硬度控制在1.5～3千克/毫米2。
崩解时间测定取10毫升具塞试管3支，各加入2毫升蒸馏水，加热至37℃，在每支试管中分别投入1片本发明组合物，按本发明的片剂应在60秒内完全崩解。
实施例2盐酸格拉司琼/西咪替丁胶囊处方，处方如下，均为重量组分盐酸格拉司琼0.5克西咪替丁100克微晶纤维素 100克硬脂酸镁4克制备方法如下
将盐酸格拉司琼、西咪替丁、微晶纤维素、硬脂酸镁分别过100目筛。分别称取后置搅拌混合机中搅拌15分钟，充填至空胶囊壳中。
实施例3盐酸托烷司琼/盐酸雷尼替丁注射液处方，处方如下，均为重量组分盐酸托烷司琼 5克盐酸雷尼替丁 50克0.1mol/L盐酸 适量0.1mol/L氢氧化钠 适量注射用水 加至2000毫升制备方法如下取注射用水1600毫升置容器中，加入盐酸托烷司琼和盐酸雷尼替丁，搅拌溶解。必要时用0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠调节pH至3～6.5。投入0.27克针用活性炭，搅拌10分钟，过滤除碳，加水至2000毫升，再经0.22微米微孔滤膜过滤，分别灌封于2毫升安瓿中，流通蒸汽灭菌30分钟。
实施例4注射用盐酸阿扎司琼/法莫替丁处方，处方如下，均为重量组分盐酸阿扎司琼 5克法莫替丁 20克L-天冬氨酸 10克甘露醇 80克制备方法如下取L-天冬氨酸于配液器具中，加入1600毫升注射用水，于37℃恒温搅拌约45分钟左右使天冬氨酸完全溶解。加入法莫替丁搅拌，使其全溶。再加入盐酸阿扎司琼和甘露醇，搅拌使溶解。加入0.35克针用炭，搅拌5分钟。脱炭后经0.45微米滤膜过滤至澄明。加水至2000毫升，经0.22微米滤膜过滤，分装2毫升于西林瓶中，冷冻干燥。
实施例5盐酸雷莫司琼/盐酸雷尼替丁氯化钠注射液处方，处方如下，均为重量组分盐酸雷莫司琼 0.03克盐酸雷尼替丁 5克氯化钠 90克注射用水 加至10升制备方法如下取注射用水9升置容器中，加入盐酸雷莫司琼、盐酸雷尼替丁和氯化钠搅拌溶解。投入0.3克针用活性炭搅拌10分钟，过滤除碳，加水至10升，再经0.22微米微孔滤膜过滤，分别灌装100毫升于输液瓶中，热压灭菌20分钟。
实施例6药效学实验及结果采用5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物进行动物药效学实验。以体重12～15千克的健康杂种家犬为实验动物(雌雄不拘，由中国药科大学实验动物中心提供)。实验药物包括盐酸格拉司琼(宁波市天衡制药厂)、盐酸托烷司琼(西南药业股份有限公司)、西咪替丁(江苏兰健药业有限公司)、盐酸雷尼替丁(浙江华宇药业有限公司)；按照实施例3制备的复方盐酸托烷司琼/盐酸雷尼替丁注射液按照实施例2制备的复方盐酸格拉司琼/西咪替丁胶囊；注射用顺铂(山东齐鲁制药厂生产，批号020822，每瓶含顺铂20毫克)。静脉给药实验方法取健康家犬40只，随机分为5组，即盐酸托烷司琼、盐酸雷尼替丁复方注射液高、低两剂量组，盐酸托烷司琼、盐酸雷尼替丁已知药物对照组和生理盐水对照组，每组8只。各组按试验要求静脉给药后5分钟，(对照组静脉注射生理盐水)静脉注射顺铂10毫克/千克致吐。口服给药实验方法取健康家犬40只，随机分为5组，即盐酸格拉司琼、西咪替丁复方胶囊高、低两剂量组，盐酸格拉司琼、西咪替丁已知药物对照组和生理盐水对照组，每组8只。各组按试验要求口服给药1小时后(对照组口服胶囊中的辅料混合物)，静脉注射顺铂10毫克/千克致吐。观察指标为各组动物呕吐发生率、呕吐次数；从注射顺铂结束到动物第1次呕吐的时间(呕吐潜伏期)；从动物第1次呕吐至动物末次呕吐的时间(呕吐持续时间)，连续观察3小时。
结果静脉给药盐水对照组的呕吐发生率为100％，呕吐潜伏期为68.5±23.7分钟，呕吐发生次数为16.2±7.8，呕吐持续时间为121.5±32.5分钟；盐雷尼替丁组的呕吐发生率为100％，呕吐潜伏期为81.2±33.5分钟，呕吐发生次数为13.5±5.9，呕吐持续时间为118.6±41.4分钟；托烷司琼组呕吐发生率为75％，呕吐潜伏期为109.8±36.4分钟，呕吐发生次数为9.0±5.8，呕吐持续时间为88.6±27.5分钟；按照实施例3制备的复方盐酸托烷司琼/盐酸雷尼替丁注射液组的呕吐发生率为50％，呕吐潜伏期为161.2±42.6分钟，呕吐发生次数为5.2±3.8，呕吐持续时间为56.3±23.5分钟。结果表明盐酸托烷司琼/盐酸雷尼替丁复方注射液显著抑制静脉注射顺铂的致吐作用，高剂量组止吐效果显著优于同剂量盐酸托烷司琼、盐酸雷尼替丁已知药物对照组，能延长呕吐潜伏期，降低呕吐发生率，减少呕吐发生次数，缩短呕吐持续时间。
口服给药盐水对照组的呕吐发生率为100％，呕吐潜伏期为70.3±26.2分钟，呕吐发生次数为15.1±6.6，呕吐持续时间为138.2±39.5分钟；西咪替丁组的呕吐发生率为100％，呕吐潜伏期为88.4±31.6分钟，呕吐发生次数为14.6±7.3，呕吐持续时间为121.4±36.2分钟；格拉司琼组呕吐发生率为83％，呕吐潜伏期为105.0±29.4分钟，呕吐发生次数为8.6±3.9，呕吐持续时间为91.5±33.2分钟；按照实施例2制备的复方盐酸格拉司琼/西咪替丁胶囊组的呕吐发生率为75％，呕吐潜伏期为135.8±33.5分钟，呕吐发生次数为6.3±2.8，呕吐持续时间为63.8±30.7分钟。结果表明复方盐酸格拉司琼/西咪替丁胶囊能显著抑制静脉注射顺铂的致吐作用，高剂量组止吐效果明显优于同剂量盐酸格拉司琼、西咪替丁已知药物对照组，能延长呕吐潜伏期，降低呕吐发生率，减少呕吐发生次数，缩短呕吐持续时间。
从以上实验结果可以看出，以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分的药用组合物在预防及治疗癌症放疗、化疗及手术后引起的恶心和呕吐方面有很好的疗效。联合使用时，H2受体拮抗剂能增强5-羟色胺3受体拮抗剂预防和治疗癌症放疗、化疗及手术引起的呕吐的作用。
权利要求
1.一种药用组合物，其特征在于，是以5-羟色胺3受体拮抗剂和H2受体拮抗剂为活性成分，与药学上可接受的辅料组合而成。
2.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的5-羟色胺3受体拮抗剂为盐酸托烷司琼、盐酸格拉司琼、盐酸昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、盐酸帕诺司琼、盐酸阿扎司琼、甲磺酸多拉司琼。
3.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的H2受体拮抗剂为盐酸雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁。
4.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的5-羟色胺3受体拮抗剂的用量为每单位剂量为0.1毫克-100毫克。
5.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的H2受体拮抗剂的用量为每单位剂量为1毫克-1000毫克。
6.如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，该组合物为口服制剂或注射剂型。
7.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述的口服制剂为口腔快速崩解片、片剂、胶囊、口服溶液、颗粒剂、咀嚼片、分散片、泡腾片。
8.如权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述的注射剂型为水针、粉针或输液。
9.如权利要求1～8所述的任一药用组合物，其特征在于，临床上用于预防及治疗癌症放疗、化疗及手术后引起的恶心和呕吐。
全文摘要
本发明涉及一种以5－羟色胺3受体拮抗剂和H
文档编号A61K31/439GK1927398SQ20061009645
公开日2007年3月14日 申请日期2006年9月27日 优先权日2006年9月27日
发明者高缘, 张建军 申请人:中国药科大学