专利名称：一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是涉及6-氟-3-(4-哌啶基)-l,2-苯并异噁唑盐 酸盐，属化学合成技术领域。
背景技术：
利培酮是结构式为(I )化合物的通用名，其化学名为3-[2-[4-(6-氟-l，2-苯并异噁唑-3-基)-l-哌啶基]乙基]-2-甲基-6， 7， 8， 9-四氢-4H-吡啶并[l, 2-a]嘧啶-4-酮，是一种强效的用于 治疗精神病障碍的5-羟色胺拮抗剂，特别用于治疗精神分裂症。<formula>formula see original document page 3</formula>O ( I )目前，已报道了多种合成利培酮的方法，在这些制备利培酮的方法中使用到了中间体苯并 异噁唑衍生物即6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐，其结构如式(n)。<formula>formula see original document page 3</formula>(II)匈牙利专利HU-195， 793以及与之对应的欧洲专利EP-196132公开了一种制备利培酮的方 法，该方法是使式(III)结构化合物与式(II)化合物反应而得利培酮。此方法中，6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐由式(IV)结构化合物2，4-二氟 苯基(4-哌啶基)甲酮肟在氢氧化钾水溶液经过高温反应制得。(IV)在反应过程中，邻位F原子与肟羟基发生环合反应得到目的化合物，但是，对位上的F原 子也参与了反应，生成5%的二聚物，如式(V)。(V)该二聚物(V)的水溶性低而且不能通过再结晶除去。因此，由于该二聚物(V)的存在， 直接导致用含有该二聚物(V)的6-氟-3- (4-哌啶基)-1， 2-苯并异噁唑盐酸盐去制备利培酮时， 最终产物中将含有3%的杂质二聚物(VI)。由于二聚物(VI)的水溶性低，因此，从利培酮中分离该二聚物(VI)非常困难，直接影 响了利培酮的收率。加之，该二聚物(VI)的存在，使得利培酮的使用增加了不确切的危险因 素，影响了利培酮药效的发挥。发明内容本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之不足提供一种制备6-氟-3-(4-哌淀 基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，该方法具有简单易行、收率高的特点。本发明目的是由以下述技术方案实现的一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1, 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，它利用2, 4-二氟苯基(4-哌 啶基)甲酮后或其盐酸盐在含有碱金属氢氧化物的非质子溶剂中经环合反应、成盐两步骤制成； 所述2, 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔配比为1: 1 3。上述制备6-氟-3- (4-哌啶基)-1， 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述非质子溶剂是丙酮、N， N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙 醚、四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种。上述制备6-氟-3-(4-哌啶基)-l, 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述2, 4-二氟苯基(4-哌淀 勘甲酮膀或其盐酸盐与非质子溶剂的用量以w/v计为1 (2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其 盐酸盐重量)5~20 (非质子溶剂体积)。上述制备6-氟-3- (4-哌啶基)-1, 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述成盐是在反应结束后， 加无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中通入HC1气体，结晶析出，即得6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐。上述制备6-氟-3- (4-哌啶基)-1， 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述碱金属氢氧化物为氢氧 化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其混合物。上述制备6-氟-3- (4-哌啶基)-1， 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，所述环合反应的温度为10 8(TC，回流反应时间为0. 5 6小时。本发明使2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物在非质子溶剂中 反应，可以使邻位F原子能够与肟羟基发生充分的环合反应而得到目的化合物，而且可以有效 防止对位上的F原子参与反应，避免生成二聚物(V)，进而排除了后续制备利培酮生成二聚物 (VI)的可能。反应结束后，通过加无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中通入HC1气体，以成盐 的方式直接结晶析出晶体，解决了用甲苯萃取、浓縮、石油醚结晶所带来的有机溶剂使用种类 多，操作复杂，收率低的问题。所制得的6-氟-3-(4-哌啶基)-1， 2-苯并异噁唑盐酸盐收率在80% 以上，纯度大于99%。
具体实施方式
下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明 实施例1室温搅拌下，将2, 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮后盐酸盐13. 6g (0. 049mol )，固体K0H粉末6.9g (0.123mol)与丙酮109ml混合，升温至55 60。C，回流反应2小时；反应结束后，加入 适量无水硫酸钠干燥，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出； 过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l， 2-苯并异噁唑盐酸盐12. 25g，收率97. 47°/。，含量〉99%。 实施例2室温搅拌下，将2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐13. 6g (0. 049mol)，固体KOH粉末 8. 23g (0. 147mol)与N， N-二甲基甲酰胺136ml混合，升温至40 45°C，回流反应3小时；反 应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HCl气体， 结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l， 2-苯并异噁唑盐酸盐11. 69g，收率93. 01%， 含量〉99%。 实施例3室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟24g (0. lmol)，固体KOH粉末11. 2g (0. 2mo1)与N, N-二甲基乙酰胺120ml混合，升温至45 50°C，回流反应1小时；反应结束后， 加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出； 过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐24.55g，收率95.7%，含量>99%。 实施例4室温搅拌下，将2, 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟19. 2g (0. 08mol)，固体KOH粉末4. 48g (0.08mol)与二甲亚砜230ml混合，升温至15 20°C，回流反应3小时；反应结束后，加入 适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出；过滤， 干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l， 2-苯并异噁唑盐酸盐18. 32g，收率89. 3%，含量〉99%。 实施例5室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮S亏盐酸盐13.8g (0.05mol)，固体KOH粉末 7g (0.125mol)与甲苯193ml混合，升温至60 65。C，回流反应6小时；反应结束后，加入适 量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出；过滤， 干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐10.79g，收率84.2%，含量>99%。 实施例6室温搅拌下，将2, 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐16. 59g (0. 06mol )，固体KOH粉末 10.08g (0.18mol)与二甲苯265ml混合，升温至65 70。C，回流反应5小时；反应结束后， 加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐13.25g，收率86. 1%，含量>99%。 实施例7室温搅拌下，将2, 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟13. 44g (0. 056mol)，固体K0H粉末9. 41g (0. 168mol)与丙酮242ml混合，升温至20 25。C，回流反应4小时；反应结束后，加入适量 无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出；过滤，干 燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐13. 72g，收率95. 5%，含量>99%。 实施例8室温搅拌下，将2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐18. 72g (0. 078mol )，固体KOH粉 末8. 74g (0. 156mol)与N， N-二甲基甲酰胺375ml混合，升温至10 15°C，回流反应4小时； 反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体， 结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐19. 15g，收率95.7%， 含量〉99%。 实施例9室温搅拌下，将2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐15. 21g (0. 055mol)，固体KOH粉 末3.08g (0.055mol)与N， N-二甲基乙酰胺92ml混合，升温至70 75。C，回流反应0.5小时； 反应结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体， 结晶析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐12.88g，收率91.3%， 含量〉99%。 实施例10室温搅拌下，将2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐20. 74g (0. 075mol)，固体KOH粉 末10. 53g (0. 188mol)与二甲亚砜287ml混合，升温至50 55°C，回流反应0. 5小时；反应结 束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶 析出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐17.45g，收率90.7%，含 量〉99%。 实施例11室温搅拌下，将2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟18. 72g (0. 078mol)，固体KOH粉末8. 74g (0. 156mol)与N-甲基吡咯烷酮206ml混合，升温至25 30°C，回流反应3小时；反应结束后， 加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l,2-苯并异噁唑盐酸盐17.53g，收率87.6%，含量〉99%。 实施例12室温搅拌下，将2， 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐15. 21g (0. 055mol )，固体K0H粉 末3.08g (0.055mol)与乙二醇二甲醚198ml混合，升温至30 35。C，回流反应6小时；反应 结束后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结 晶析出；过滤，干燥，得到6-氟_3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐12.03g，收率85. 3%， 含量>99%。 实施例13室温搅拌下，将2, 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐20. 74g (0. 075mol )，固体KOH粉 末10.53g (0. 188mol)与四氢呋喃311ml混合，升温至60 65。C，回流反应2小时；反应结束 后，加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析 出；过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐17.33g，收率90. 1%，含量 〉99% 。 实施例14室温搅拌下，将2, 4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟22. 32g(0. 093mol )，固体KOH粉末13. 05g (0.233mol)与乙二醇二乙醚379ral混合，升温至75 80。C，回流反应2小时；反应结束后， 加入适量无水硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出； 过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐20. 18g，收率84.6%，含量〉99%。 实施例15室温搅拌下，将2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟盐酸盐27.65g (0. lmol)，固体KOH粉末 16. 8g (0. 3mo1)与四氢呋喃525ml混合，升温至35 40°C，回流反应6小时；反应结束后， 加入适量无7K硫酸钠，降温至室温，搅拌30分钟，过滤；向滤液中通入HC1气体，结晶析出； 过滤，干燥，得到6-氟-3-(4-哌啶基)-l,2-苯并异噁唑盐酸盐23.96g，收率93. 4%，含量〉99%。
权利要求
1、一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征在于它利用2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐在含有碱金属氢氧化物的非质子溶剂中经环合反应、成盐两步骤制成；所述2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔配比为1∶1～3。
2、 根据权利要求1所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-l， 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征 在于所述非质子溶剂是丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡 咯烷酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、甲苯或二甲苯中的一种。
3、 根据权利要求2所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征 在于所述2,4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与非质子溶剂的w/v比为l: 5 20。
4、 根据权利要求1、 2或3所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-l， 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法， 其特征在于所述成盐步骤是在反应结束后，加无水硫酸钠干燥，过滤，向滤液中通入HC1气 体，结晶析出，即得6-氟-3-(4-哌啶基)-l,2-苯并异噁唑盐酸盐。
5、 根据权利要求4所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-l，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征 在于所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或其混合物。
6、 根据权利要求5所述的制备6-氟-3-(4-哌啶基)-l， 2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，其特征 在于所述环合反应的温度为10 80°C，回流反应时间为0. 5 6小时。
全文摘要
一种制备6-氟-3-(4-哌啶基)-1，2-苯并异噁唑盐酸盐的方法，它利用2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐在含有碱金属氢氧化物的非质子溶剂中经环合反应、成盐两步骤制成；所述2，4-二氟苯基(4-哌啶基)甲酮肟或其盐酸盐与碱金属氢氧化物的摩尔配比为1∶1～3。本发明可以有效防止对位上的F原子参与反应，避免生成二聚物(V)，进而排除了后续制备利培酮生成二聚物(VI)的可能。以成盐方式直接结晶析出目的物晶体，解决了用甲苯萃取、浓缩、石油醚结晶所带来的有机溶剂使用种类多，操作复杂，收率低的问题。所制得的目的物收率在80％以上，纯度大于99％。
文档编号C07D471/04GK101328173SQ20081005550
公开日2008年12月24日 申请日期2008年7月31日 优先权日2008年7月31日
发明者崔春霞, 李冬蕾, 李国聪, 李瑞建, 鹏 董, 郑雪清, 郝小燕 申请人:石药集团欧意药业有限公司