芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用的制作方法

专利名称：：芳烷基哌啶(嗪)衍生物及在治疗精神神经疾病中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及芳烷基哌啶(嗪)衍生物及其在制备治疗精神神经疾病药物中的应用。
背景技术：
：精神分裂症是一种常见的重性精神病患，是所有精神疾病中最严重、危害最大的一种，全球范围内的发病率约为1%，随着社会环境的恶化和生活压力的与日俱增，发病率呈明显上升趋势。多数精神分裂患者由于治疗周期长、费用高、副作用大而放弃治疗，往往会导致更严重的社会后果。精神分裂症除了是急需攻克的精神卫生问题外，更是医药工作者必须承担的艰巨的社会责任。目前临床上使用的药物主要为传统抗精神病药(如多巴胺D2受体拮抗剂)和非典型抗精神病药(如D2/5-HT双重拮抗剂)，其中，传统抗精神病药由于容易导致锥体外系症状(EPS)而逐渐被淘汰，非典型抗精神病药种类繁多，但并没有哪一个药物对于精神分裂症整体谱系的改善有绝对的优势，多数是对阳性或阴性症状中的某一症状有所改善，或副作用降低。因此寻找毒副作用低，起效快，治疗谱宽的新型抗精神分裂药一直是世界制药业的研究热点。近年来，科学家发现多巴胺受体部分激动剂能在多巴胺活动过度时减少多巴胺的传递，而非全部阻断；反之，当多巴胺能活性低下时则引起刺激作用，对精神病阳性和阴性症状都有显著疗效，长期应用还可降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。其EPS副作用及升高血清催乳素水平的作用比传统的抗精神病药物或非典型抗精神病药物都小，因此，具有多巴胺D2受体部分激动作用新型抗精神分裂药物是目前研发的重点和重要发展方向。此外，由于该类化合物对脑内多巴胺能的稳定作用，还能用于其他如帕金森、双相情感障碍等精神类疾病的治疗。
发明内容本发明需要解决的技术问题之一是公开一种芳垸基哌啶(嗪)衍生物，以克服现有药物锥体外系症状明显、催乳素升高等副作用的缺陷，以解决临床难题和满足临床用药需求；本发明需要解决的技术问题之二是公开上述化合物在制备治疗精神神经疾病药物中的应用；本发明所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物为具有如结构通式(1)所示的化合物和该化合物的游离碱或盐R，(1)在通式1的化合物为游离碱的情况下，它们均能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐，所说的盐优选含0.5-3分子的结晶水，优选为盐酸盐或氢溴酸盐；在通式(1)中A为-(CH2)n-、-(012)110-或-(012)1^11-，n为2—5的整数，其中-(012)11陽、-(CH2)nO-和-(CH^NH-的碳或氮原子之一或两个可以任选和独立地被一个或两个独立地选自氟和甲基的取代基取代或被与同一碳原子连接的两个取代基取代，这两个取代基还可以与它们所连接的碳一起形成螺环丙基或螺环丁基环；Z为N、CH或C;条件是当Z为N时，每个与Z共价结合的碳原子通过单键连接；P为O、S、SO或S02Q为N、C或CH;—X=Y—为—CH=CH--、—CH2—CH2-、—CH2~"NH--、—NH—CH2—、—N=CH--、—CH=N--、—O—CH2—或--CH2—0—，其中——X=Y——可以在任意可利用的结合位置上任选被l--4个取代基R2、R2'、R3和IV取代；&为H或OH;R2、R2'，、R3和R3'独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、—C(=0)CH3、(C,—cj垸基和(c,—c;)垸氧基，其中(d—C4)垸基、(C,—<:4)烷氧基和一<:(=0)013基团的烷基部分可以任选被1-3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；R4、Rs独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、—C(=0)CH3、(C厂-C4)烷基和(d—C》烷氧基，其中(C,--Q垸基、(C,-C》烷氧基和一C(=0)CH3基团的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；&、R7独立地选择氢和甲基；R8、&独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(=0)CH3、(C,-Q)烷基和(CVC4)垸氧基，其中(CrC4)烷基、(C,-C4)垸氧基和一C^O)CH3基团的烷基部分可以任选被1—3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为CH、Q为C，P为0。本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N、Q为C,P为S或S02。本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为C,Q为C，P为O，Z与b环上相邻碳原子以双键相连。本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N，116或117为甲基，本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N，116和117为甲基。本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N,Q为N，——X=Y—为-CH2-CH2-或-CHK:H-，且Rl、R4和R5为氢。本发明的其它优选实施方案涉及通式1的化合物及其药物上可接受的盐，其中Z为N，Q为N，——X=Y—为-C(CH3)=CH-，R6、117均为氧。本发明优选的化合物为I_l7—[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—27—[4-(4-(5-氯-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1-37-[4-(4-(苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1-47-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮卩57-[4-(4-(6-三氟甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—67-[4-(4-(6-甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—77-[4-(4-(5-甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—87-[4-(4-(6-羟基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—97-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—107-[4-(4-(5-氰基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢曙2(1H)-喹啉酮1—117-[4-(4-(5-溴-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮I-127-[4-(4-(7-溴-6-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)陽喹啉酮II-l7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-27-[3-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-37-[2-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-47-[2-(4-苯并异恶唑-l-哌啶基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-57-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮II—67-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮n-77-[4-(4-(5-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮n-87_[4-(4-(5，6-二甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-97-[4-(5-羟基-苯并异恶唾)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-107-[4-(5，6-二羟基-苯并异恶唑)-l-哌P定基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-117-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁胺基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-l7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-27-[3-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)—正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-37-[2-(1,2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)—乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-57-[4-(7-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-67-[4-(5-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)陽喹啉酮In_77-[4-(4-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮IV—17_[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮IV-27-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-喹啉酮IV—37-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-3-甲基喹啉酮IV-47-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-4-甲基喹啉酮V-l7-[4-(4(6-氟-苯并异噻唑)-5,6-二氢哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮V-27-[4-(4(6-氟-苯并异噻唑)-5，6-二氢哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮VI—17—[4-(4-(s，s-二氧-l,2苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮VI-27-[3-(4-(s，s-二氧-l，2苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮VII-17-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-2，5-二甲基哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮VII-27-[4-(4-苯并异噻唑)-2，5-二甲基哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮具体结构式如表1所示<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表1相关化合物结构式<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中，进一步，优选的化合物包括n-l7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-l7-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮通式1的化合物可以含有手性中心，且由此可以以不同对映体和非对映体形式存在。本发明涉及通式I化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这类化合物的外消旋混合物和各对映体和非对映异构体的形式，且本发明分别涉及如上述所定义的含有或使用它们的所有药物组合物和治疗方法。可以通过公知方法获得各异构体，诸如旋光拆开、分级结晶、光学选择反应或在制备终产物或其中间体中的色谱分离.通式1化合物的各对映体在治疗各种障碍或病症的过程中可能比这些化合物的外消旋混合物具有优势。下文的实施例部分中解释了上述化合物中每一个的合成步骤。本发明的化合物可采用如下的方法进行合成合成路线一(其中EK)，NH)化合物2在碱性环境下与3缩合，反应完毕后以正己烷或石油醚除去过量反应物3，即得化合物4，4与5在碱性环境下回流反应，即得产物。用该路线制备系列化合物I，II、III,其中化合物2可由商业途径购买，化合物5可用文献J.Med.Chem.1991，34.3316-3328公开的方法制得。合成路线二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>化合物6在碱性环境下与l-溴-4-氯丁烷縮合，反应完毕后以正己烷或石油醚除去过量1_溴-4-氯丁烷，即得化合物7，7与8在碱性环境下回流反应，再经脱保护，与化合物10在熔融状态下反应，即得产物。用该路线制备系列系列化合物系列IV，其中化合物6可由商业途径购买，或参考专利WO2005019215所叙方法制得。合成路线三<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>通过合成路线三制备化合物V-l和V-2，详见实例'合成路线四<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>通过合成路线四制备化合物系列VI，其中1可由方案1制得，再经间氯过氧苯甲酸氧化得产物合成路线五<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>合成路线五用来合成化合物系列VII，详见实例。体外受体结合试验表明，本发明所涉及的芳烷基哌啶(嗪)衍生物对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，它们中的大多数化合物表现出对受体的拮抗活性，某些化合物体现出对D2受体的部分激动作用。动物试验结果显示，这类化合物能改善阿朴吗啡模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用耙点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。本发明涉及所述芳垸基哌啶(嗪)衍生物还可能用于制备其它中枢神经系统紊乱性疾病的药物。例如用于治疗神经性疼痛、躁狂症、焦虑症、各种抑郁症、精神分裂症、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆和其它痴呆，以及与智力、学习或记忆相关的功能障碍性疾病等药物。动物模型研究结果表明，优选化合物n-i具有明显抗精神分裂症的作用，口服吸收较好，急性毒性(LD5。〉2000mg/Kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远远低于利培酮，Ames试验阴性，治疗指数较大，具备作为新型抗精神分裂症开发的潜在价值。本发明的衍生物可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者，其日剂量为5-30mg/kg体重(口服)或l-10mg/kg体重(注射)，具体可根据患者的病情、年龄和性别由医师决定；所说的组合物含有治疗有效量的所说的芳垸基哌啶(嗪)衍生物和医学上可接受的载体。所说的载体是指药学领域常规的载体，例如稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯垸酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；润滑剂如硬脂酸钙或硬脂酸镁等。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等；用于注射时，可将其制备成注射液。本发明的组合物的各种剂型可以采用医学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1%99.5%(重量比)。本发明的芳烷基哌啶(嗪)衍生物对多巴胺D2受体具有较高的亲和力，不仅具有较强的拮杭活性，且体现出对D2受体的部分激动作用。体内试验表明，这类化合物能改善阿朴吗啡模型小鼠的相关症状。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与精神分裂症密切相关，因此提示本发明涉及的化合物具有对精神分裂症的治疗作用。化合物II-l的急性毒性(LD50〉2000mg/Kg，小鼠单次灌服)与阿立哌唑和齐拉西酮相当，远远低于利培酮，Ames试验阴性，具有作为新型抗精神分裂症药物开发的价值。图1为阳性药氟哌啶醇对D2受体拮抗作用结果。图2为化合物II-l对D2受体拮抗作用结果。图3为化合物III-l对D2受体拮抗作用结果。图4为化合物IV-1对D2受体拮抗作用结果。图5为化合物II-l对D2受体部分激动作用结果。图6为化合物II-l对模型小鼠各时间点刻板行为作用结果。图7为化合物II-l对模型小鼠累计刻板行为作用结果。具体实施例方式实施例1工-17_[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐a)制备4-氯-水杨酸甲酯将5ml浓硫酸缓慢滴入100ml甲醇中，待溶液冷却后加入4-氯-水杨酸粉末(17.20g，O.lmol)，回流反应24h，冷却，析出大量沉淀，滤出，少量甲醇洗涤，以无水乙醇重结晶，得4-氯-水杨酸甲酯15.60g，得率83%。b)制备4-氯-N，2-二羟基-苯甲酰胺将(5.25g，75mmo1)氯化羟胺固体置茄形瓶中，冰浴下滴加少量水使其溶解，然后滴加50%NaOH溶液15ml，搅拌5分钟，N2保护下向溶液中滴加4-氯-水杨酸甲酯(9.3g，50mmo1)的二氧六环溶液50ml，滴加完毕后室温反应24h，析出红棕色沉淀，滤出，置茄形瓶中，加入10%的盐酸50ml，回流0.5小时，冷却至室温，析出黄色沉淀，滤出，以无水乙醇重结晶，得4-氯-N，2-二羟基-苯甲酰胺8.25g，得率88%。c)制备3-羟基-6-氯-苯并异恶唑Nj呆护下将4-氯-N，2-二羟基-苯甲酰胺(8g，42.7mmo1)加入10ml四氢呋喃中，保持内温低于30QC，缓慢滴加10mlS0C12，滴完后搅拌30min,蒸干，以无水苯带尽残余SOCk蒸干，得黄色粉末，将粉末以10ml二氧六环溶解后，保持内温低于30QC，缓慢滴加5mlEt3N，搅拌30分钟，然后滴加10%的盐酸至PI^2,搅拌，析出大量浅黄色沉淀，滤出，甲醇重结晶，得3-羟基-6-氯-苯并异恶唑6.50g，得率89%d)制备3，6-二氯苯并异恶唑将3-羟基-6-氯-苯并异恶唑(6g，35mmol)、20ml氧氯化磷、lmffit3N至于微波反应器中，150°C下反应0.5小时，蒸去氧氯化磷，残留物以二氯甲垸20ml稀释，加入冰水混合物20g，搅拌，分出有机相，水相继续以二氯甲垸20ml*2萃取，合并二氯甲烷层，饱和食盐水20ml洗涤，无水MgS04脱水，蒸干，上于30g氧化铝(200-300目)柱顶端，以二氯甲垸甲醇=200:1洗脱，得3，6-二氯苯并异恶唑5.2g，得率79%e)制备6-氯-3-哌嗪基-苯并异恶唑将3,6-二氯苯并异恶唑(5.2g，27.8mmoD，无水哌嗪(24g，278mmo1)置茄形瓶中，120°C下反应24小时，反应完毕后加入52ml冰水淬灭，再向溶液中加入50%NaOH溶液15ml，搅拌5分钟，二氯甲烷30ml*3萃取，合并二氯甲烷层，饱和食盐水20ml洗涤，无水MgS04脱水，蒸干，上于40g氧化铝(200-300目)柱顶端，以二氯甲垸甲醇=100:1洗脱，得6-氯-3-哌嗪基-苯并异恶唑4.7g，得率71%。f)制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮将i-溴—4-氯-丁垸(3.4g，20mmo1)，无水碳酸钾粉末(4.14g，3Ommo1)和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(1.63g，lOmmol)加入到10ml丙酮中，回流24h,反应液蒸千，以二氯甲垸和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，将所得粉末以正己烷20mP3打浆洗，过滤，干燥，得7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1.988，收率78%。g)制备7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(278mg，l.lmmol)、6-氯-3-哌嗪基-苯并异恶唑(237mg,lmmol)、无水碳酸钾粉末(414mg，3.3mmol)加入到10mlDMF中，回流反应24h，蒸干反应液，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20mP2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量丙酮洗涤，干燥，得7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l—哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮26011^，将其溶于5ml无水乙醇中，用HC1/C2H50H调pH=2，析出白色固体，滤出，无水乙醇重结晶，得产物200mg，得率38%。元素分析C24H27C1N403.2HC1(理论值％:C63.36,H5.98,N12.31;实验值％C62.04,H5.89,N12.01)。'HNMR(DMS0-d6):S9.82(s，1H，CONH)，7.94-6.48,(6H,芳环-H)，4.09-4.10(2H，哌嗪-H)，3.83(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.56-3.60(2H，哌嗪-H)，3.21-3.48(m，6H)，2.76(t，J=8HZ，2H)2.55(t，J=8HZ，2H)1.60-1.93(m，4H)MS:m/z454实施例21—27-[4-(4-(5-氯-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以5-氯-水杨酸水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析C24H27C1N403.2HC1(理论值％:C63.36，H5.98，N12.31;实验值％C62.72，H5.92,N12.24)。'HNMR(DMSO-d6):510.03(s，1H，CONH),7.99-6.46,(6H,芳环陽H)，4.10-4.15(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.50-3.70(2H，哌嗪-H)，3.22-3.57(m，6H)，2.75(t，J=8HZ，2H)，2.45(t，J=8HZ，2H)1.71-1.98(m，4H)MS:m/z454实施例31-37-f4-(4-(苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物。元素分析C24H28N403'2HC1(理论值％:C68.55，H6.71,N13.32;实验值％C68.00，H6.65，N13.21)。'HNMR(DMSO-d6):510.00(s，1H，CONH),7.96-6.48,(7H,芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H),3.93(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J=8HZ，2H)2.41(t，J=8HZ，2H)1.73-1.93(m，4H)MS:m/z420实施例41-47-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以4-氟-水杨酸为起始原料，按制备1-1的方法合成制得目标化合物元素分析C24H27FN40,2HC1(理论值％:C56.36,H5.72，N10.96;实验值％C55.96，H5.55，N10.88)。'HNMR(DMSO-d6):510.08(s，1H，CONH),8.02陽6.48,(6H，芳环-H)，4.01-4.11(2H，哌嗪-H)，3.97(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.57-3.64(2H，哌嗪-H),3.22-3.48(m，6H)，2.79(t，J=8HZ，2H)，2.40(t，J=8HZ，2H)1.80-1.93(m，4H)MS:m/z438实施例51_57-[4-(4-(6-三氟甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以4-三氟甲基-水杨酸为原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析(:251127&1^403.211(:1(理论值％:C53.48，H5.21,N9.98;实验值。/。C53.26，H5.18,N9.94)。'HNMR(DMSO-d6):59.93(s，1H，CONH),8.04-6.48,(6H，芳环-H)，4.03-4.09(2H，哌嗪-H)，3.98(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.55-3.60(2H，哌嗪-H)，3.21-3.49(m，6H),2.80(t，J=8HZ，2H)，2.39(t，J=8HZ，2H)1.80-1.93(m，4H)MS:m/z488实施例6221—67-[4-(4-(6-甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以4-甲基-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析C25H3。N403.2HC1(理论值％:C59.17,H6.36，N11.04;实验值％C59.05，H6.34，N11.01)。'HNMR(DMSO-d6):S9.89(s，1H，CONH)，7.94-6.48,(6H，芳环-H)，4.03-4.09(2H，哌嗪-H)，3.87(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.57-3.60(2H，哌嗪-H)，3.21-3.51(m，6H)，2.80(t，J=8HZ，2H)，2.44(t，J=8HZ，2H)，1.79-1.93(m，7H)MS:m/z434实施例77-[4-(4-(5-甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以5-甲基-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析C25H3。N403.2HC1(理论值％:C59.17,H6.36,N11.04;实验值％C58.93,H6.32,N10.97)。'HNMR(DMSO-d6):59.90(s，1H，CONH),7.74-6.48,(6H,芳环-H)，4.09-4.18(2H，哌嗪-H)，3.88(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2,)3.57-3.63(2H，哌嗪-H)，3.20-3.57(m，6H)，2.78(t，J=8HZ，2H),2.43(t，J=8HZ，2H)1.80-2.01(m，7H)MS:m/z434实施例81—87-[4-(4-(6-羟基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以4-三氟甲基-水杨酸为原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析C25H28F3N403.2HC1(理论值％:C53.48,H5.21,N9.98;实验值。/。C53.26，H5.18,N9.94)。'HNMR(DMSO-d6):59.87(s，1H，CONH),8.04-6.48,(6H,芳环-H)，5.12(b，1H,羟基-H)，4.10-4.15(2H,哌嗪-H)，3.85(,J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.60-3.72(2H，哌嗪-H)，3.21-3.53(m，6H)，2.84(t,J=8HZ，2H)，2.39(t，J=8HZ，2H)1.83-2.01(m，4H)MS:m/z488实施例91-97-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4陽二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以5-甲氧基-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析C25H30N4O3'2HCl(理论值％:C57.36,H6.16，N10.70;实验值。/oC57.13，H6.13,N10.65)。'HNMR(DMSO-d6):59.92(s，1H，CONH)，8.04-6.48，(6H，芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.80(b,5H，0-CH2，)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J=8HZ，2H)2.41(t，J=8HZ，2H)1.73-1.93(m,4H)MS:m/z450实施例101-107-[4-(4-(5-氰基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以5-氰基-水杨酸为起始原料，按制备i-i的方法合成制得目标^:合物元素分析C25H27N503.2HC1(理论值％:C57.92,H5.64,N13.51;实验值％C57.80，H5.62,N13.48)。'HNMR(DMSO-d6):510.05(s，1H，CONH)，7.94-6.48,(6H，芳环-H)，3.95-4.07(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.54-3.60(2H,哌嗪-H)，3.11-3.49(m，6H)，2.67(t，J=8HZ,2H)，2.39(t，J=8HZ，2H)1.81-1.98(m，4H)MS:m/z445实施例111-117-[4-(4-(5-溴-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以5-溴-水杨酸为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析(:2411278^403-211(:1(理论值％:C50.37，H5.11,N9.79;实验值。/oC50.16,H5.08，N9.75)。'HNMR(DMSO-d6):510.01(s，1H，CONH),8.01-6.48(6H,芳环-H)，4.12-4.23(2H，哌嗪-H),3.89(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.50-3.54(2H，哌嗪-H),3.11-3.51(m,6H)，2.80(t，J=8HZ，2H)，2.33(t，J=8HZ，2H)1.77-1.93(m，4H)MS:m/z498实施例127-[4-(4-(7-溴-6-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以为起始原料，按制备I-1的方法合成制得目标化合物元素分析C25H29BrN404.2HCl(理论值％:C49.85,H5.19，N9.30;实验值％C49.70，H6.11，N10.61)。'HNMR(DMSO-d6):S9.93(s，1H，CONH),7.98-6.48，(5H,芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.95(m，J=6.4HZ，5H，0-CH2，)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J=8HZ，2H)2.41(t，J=8HZ，2H)1.73-1.93(m，4H)MS:m/z528实施例13II-l7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐A)制备1-乙酰基-4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶将1,3-二氟苯(6.7g，58.7mmo1)和氯化胺(13.3g，250mmo1)加入到15ml的二氯甲垸中，冷却至室温。向其中滴加溶有l-乙酰基-4-哌啶基羰酰氯(9.8g，51.8mmoD的二氯甲烷50ml，回流反应3小时。反应完毕后将混合物倾倒在冰和盐酸的混合物中，二氯甲垸20n^3萃取，分离有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，得产物5.01g，得率36%。B)制备2，4-二氟苯基-(4-哌啶基)甲垸酮盐酸盐将1-乙酰基-4-(2,4-二氟苯甲酰基)哌啶(5.6g，20.9mmol)加至19ml的6N盐酸中，回流5小时。减压蒸干，向残留物中添加20ml的2-丙醇，搅拌，过滤，干燥，得产物4.67g,得率85%。C)制备2,4—二氟苯基-(4-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐将2，4一二氟苯基(4一哌啶基)甲烷酮盐酸盐G.0g，11.5mmo1)和的盐酸羟胺(3.0g,42.8mmol)添加至5ml的乙醇中。向其中滴加3ml的N,N-二甲基乙醇胺，室温下搅拌，然后回流3小时。反应完毕后冷却至室温，过滤沉淀，干燥，得产物2.6g的标题化合物，其为白色晶体(产率96%)。D)制备4-(6-氟-l,2-苯并异恶唑)-哌啶将2,4-二氟苯基(4-哌啶基)-甲垸酮肟盐酸盐(5.52&2011111101)添加至25ml50%氢氧化钾中，回流4小时，冷却至室温，甲苯25ml*2萃取，合并有机相无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，乙醚重结晶，得产物3.3g，得率75%。E)制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮将l-溴-4-氯-丁烷(3.4g，20mmo1)，无水碳酸钾粉末(4.14g，30腿o1)和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(1.63g,lOmmol)加入到10ml丙酮中，回流24h，反应液蒸干，以二氯甲垸和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，将所得粉末以正己烷20ml"打浆洗，过滤，干燥，得7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(m)-喹啉酮1.9化，收率78%。F)制备7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(297mg，lmmol)、4-(6-氟-l,2-苯并异恶唑)-哌啶(242mg,l.lmmol)、无水碳酸钾粉末(414mg，3.3mmol)加入到10ml，回流反应24h，蒸千反应液，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量丙酮洗涤，干燥，得白色粉末260mg，将其溶于无水乙醇中，滴加HCl/EtOH至PH=2，析出白色沉淀，滤出，无水乙醇重结晶，得产物200mg，得率42%。元素分析C25H28FN303'HC1(理论值％:C63.35，H6.17,N8.87;实验值％C63.22,H6.11,N8.80)。'HNMR(DMS0-d6):59.88(B，1H，CONH)8.00-6.38(6H，芳环-H)3.94(t，J=6.4HZ,2H，0-CH2)3.20(m，2H，哌咬-H)L51-3.02(17H,-CH》MS:m/z437。实施例14II-27-[3-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以1,3-二氟苯和l-溴-3-氯-丙烷为起始原料，按制备n-i的方法合成制得目标化合物元素分析C24H26FN303.HC1(理论值％:C62.67，H5.92，N9.14;实验值％C62.60，H5.95，N9.20。'HNMR(DMSO-d6):S9.88(B，1H，CONH)7.95-6.52(6H,芳环-H)3.91(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2)3.26(m，2H，哌啶-H)1.55-2.83(15H,-CH2)MS:m/z423实施例15n—37-[5-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-戊氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸以1,3-二氟苯和l-溴-5-氯-戊烷为起始原料，按制备n-i的方法合成制得目标化合物元素分析C26H3。FN303.HC1(理论值％:C63.99,H6.40,N8.61;实验值％C63.90，H6.44,N8.60。'HNMR(DMSO-d6):S10.02(B，1H，CONH)8.12-6.56，(6H,芳环-H)3.81(t,J=6.4HZ,2H，O-CH》3.20(m，2H，哌啶-H)1.46-2.91(19H,-CH2)MS(APCI):m/z451[M+H]+实施例16II-47-[(4-苯并异恶唑-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐A)制备4-(2-氟-苯基)-l-甲基哌啶N2保护下，向加入Mg粉(55.7g,2.3mol)和少量溴乙垸的四氢呋喃250ml中缓慢滴加4-氯-N-甲基哌啶(245g，1.8mo1)的THF溶液800ml，滴完后回流反应1小时，向反应液中滴入2-氟苯氰(222g，1.8mol)的THF溶液440ml，滴完后回流3小时，并在室温下反应13小时，反应液倒入含有700gNH4C1的2.3L水中，回流2小时，冷却后以乙醚萃取，萃取液合并蒸干，分馏，收集124馏分，得产物224g。B)制备3-(l-甲基-4-哌啶基)-1，2-苯并异噻唑盐酸盐向4-(2-氟-苯基)-l-甲基哌啶盐酸盐(28.2g，0.13mmol)和盐酸羟胺(19.2g，0.28moD的乙基二乙醇(400ml)--水(200ml)溶液中加入85%的KOH(80.8g，1.2mol)水溶液200ml，N2保护下回流反应5小时，反应完全后倒入1000ml水中，以乙醚萃取，萃取液合并，干燥，少量丙酮溶解，HCl/EtOH调pH=2，析出大量白色沉淀，以EtOH-H20重结晶，得产物15.4gC)制备3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噻唑盐酸盐向3-(l-甲基-4-哌啶基)-1,2-苯并异噻唑(12.3g)的甲苯溶液中加入苯氧甲酰氯(8.8g，0.056mol)，N2保护下反应16小时，冷却，过滤，滤液浓縮得油状物，将其溶于乙醚中，滴加石油醚，析出白色固体，取白色固体5g溶于KOH溶液中，回流16h，蒸去乙醇，得棕色油状物，将其溶于少量丙酮中，滴加HCl/EtOH至ph=2，析出白色固体，甲醇-水重结晶，得产物2.0gD)制备7-[4-(4-苯并异恶唑-l-哌啶基)-丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(297mg，lmmol)、3-(4-哌啶基)-1，2苯并异噻唑(220mg，lmmol)、无水碳酸钾粉末(414mg,3.3mmo1)加入到10ml，回流反应24h，蒸干反应液，以二氯甲垸和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量丙酮洗涤，干燥，得白色粉末260mg，将其溶于无水乙醇中，滴加HCl/EtOH至PH=2，析出白色沉淀，滤出，无水乙醇重结晶，得产物200mg，得率44%。元素分析C25H29N303.HC1(理论值％:C65.85,H6.63，N9.22;实验值％C65.82,H6.60，N9.25)。'HNMR(画SO-d6):59.88(B，1H，CONH)7.91-6.38(6H,芳环-H)3.87(t,J=6.4HZ,2H，0-CH2)3.22(m，2H，哌啶-H)1.58-2.99(18H,-CH》MS:m/z419。实施例17n-57-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以l-氯-3-氟苯为原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物元素分析C23H28C1N303'HC1(理论值％:C61.23，H5.96,N8.57;实验值％C61.20,H5.93,N8.60。'HNMR(DMSO-d6):59.88(B，1H，CONH)8.08-6.40(6H,芳环-H)3.89(t,J=6.4HZ,2H，0-CH2)3.14(m，2H，哌啶-H)1.40-2.95(17H，-CH2)MS:m/z453。实施例18II-67-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐A)制备(4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)(l-乙酰基-哌啶基)甲垸酮肟盐酸盐以4-甲氧基苯酚为原料，按照方法II-1中的A、B、C方案制得(4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)(l-乙酰基-哌啶基)甲烷酮肟盐酸盐B)制备1-乙酰基-4-(5-甲氧基-l，2苯并异恶唑)哌啶将游离的(4-(2-羟基-5-甲氧基苯基)(l-乙酰基-哌啶基)甲烷酮肟0.034mol和4.5ml乙酸酐na60反应1.5h，蒸去乙酸酐，得到酰化产物，将其加入到混悬有NaH(l.lg，0.023mol)的DMF80ml中，室温反应16小时，倒入300ml水中，，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水、饱和食盐水洗，无水MgS04干燥，得油状物，乙醚析晶得3.7g固体，甲苯-环己烷重结晶得1-乙酰基-4-(5-甲氧基-l，2苯并异恶唑)哌啶2.1gC)制备4-(5-甲氧基-l，2苯并异恶唑)哌啶盐酸盐将1-乙酰基-4-(5-甲氧基-l，2苯并异恶唑)哌啶0.07mol和110ml的6NHC1回流6小时，室温放置，析出大量白色沉淀，乙醇重结晶得4-(5-甲氧基-1,2苯并异恶唑)哌啶盐酸盐D)制备7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐按照方法实例13中D步骤制得7-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率52%元素分析C26H31N304.HC1(理论值％:C64.25,H6.64，N8.15;实验值％C64.22，H6.51,N8.19)。'HNMR(DMSO-d6):S9.88(B，1H，CONH)7.95-6.38(6H，芳环-H)3.92(t,J=6.4HZ,2H，0-CH2)3.18(m，2H，哌啶-H)1.54-3.02(20H，-CH2)MS:m/z449。实施例19II-77-[4-(4-(5-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以4-氟苯酚为原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物元素分析C25H28FN303.HC1(理论值％:C63.35,H6.17，N8.87;实验值。/。C63.31,H6.15，N8.85)。'HNMR(DMSO-d6):59.88(B，1H,CONH)7.96-6.38(6H,芳环-H)3.95(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2)3.27(m，2H，哌啶-H)1.56-2.83(18H，-CH2)MS:m/z437。实施例20II—87-[4-(4-(5，6-二甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以3，4-二甲氧基苯酚为原料，按制备II-1的方法合成制得目标化合物元素分析C27H34N305.HC1(理论值％:C62.84,H6.64，N8.14;实验值。/。C62.82,H6.62,N8.16)。'HNMR(DMSO-d6):59.88(B，1H，CONH)8.08-6.40(5H,芳环-H)3.89-3.35(m,8H，0-CH2)3.20(m,2H，哌啶-H)1.53-2.97(17H,-CH2;>MS:m/z479。实施例21n-97-[4-(5-羟基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐将实施例18中得到的l-乙酰基-4-(5-甲氧基-l，2苯并异恶唑)哌啶2.1g和25m148。/。的HBr溶液回流4小时，并在室温下继续反应10h，析出白色沉淀，滤出，甲醇-乙醚重结晶得5-羟基-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异恶唑氢溴酸盐l.Og，以下按照方法实例13中D步骤制得7-[4-(4-(5-羟基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率49.3%元素分析C25H29N304.HC1(理论值％:C63.62,H6.41,N8.90;实验值％C63.58，H6.30，N8.97)。'HNMR(DMSO-d6):59.88(B，1H，CONH)8.08-6.40(6H，芳环-H)5.13(b，1H,羟基-H)3.89(t，J=6.4HZ,2H，0-CH2)3.14(m，2H，哌啶-H)1.40-2.95(17H,-CH2;)MS:m/z435实施例22II—107-[4-(5，6-二羟基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐将实施例20中得到的1-乙酰基-4-(5，6-二甲氧基-l，2苯并异恶唑)哌啶2.1和25ml48。/。的HBr溶液回流4小时，并在室温下继续反应10h，析出白色沉淀，滤出，甲醇-乙醚重结晶得5-羟基-3-(4-哌啶基)-1，2苯并异恶唑氢溴酸盐l.Og，以下按照方法实例13中D步骤制得7-[4-(4-(5，6-二羟基苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率61%。元素分析C25H29N305.HC1(理论值％:C61.53，H6.20，N8.61;实验值％C61.43，H6.30,N8.71)。'HNMR(DMSO-d6):S9.88(B，1H，CONH)8.08-6.40(5H,芳环-H)5.20(b，2H，羟基-H)3.80(t，J=6.4HZ,2H，0-CH2)3.21(m，2H，哌啶-H)1.50-2.93(17H,-CH2;>MS:m/z451实施例23II-117-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁胺基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐以1，3-二氟苯和7-氨基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮为原料，按制备II-l的方法合成制得目标化合物元素分析C25H29FN402'2HC1(理论值％:C58.94，H6.13，N11.00;实验值％C58.83，H6.11,N10.89)。'HNMR(DMSO-de):S9.88(B，1H，CONH)8.10-6.38(7H，芳环-H,PhNH氮上质子)3.94(t,J=6.4HZ，2H，0-CH2)3.20(m，2H，哌啶-H)1.51-3.02(17H,-CH2)MS:m/z437(M++H)实施例24III-I7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(UI)-喹啉酮盐酸盐的制备a)制备7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮将i-溴—4-氯-丁烷(3.4g，20謹o1)，无水碳酸钾粉末(4.14g，3Ommo1)和7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(1.63g，lOmmol)加入到10ml丙酮中，回流24h，反应液蒸干，以二氯甲垸和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，将所得粉末以正己垸20mP3打浆洗，过滤，干燥，得7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1.988，收率78%。b)制备4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪将3-氯-(l，2-苯并异噻唑)(14g，200mmo1)和无水哌嗪(6.8g，40mmo1)置于茄形瓶中，125QC加热24小时，反应完毕后加入52ml冰水淬灭，再加入50%的NaOH溶液3.2g，搅拌5min，以CH2C1250ml*3萃取，有机层分别冰水以50ml*2洗、饱和食盐水50名ml*2洗，无水MgSC^干燥，得4-(l,2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌嗪。c)制备7-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐将7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(297mg，lmmol)、4-(l,2-苯并异噻唑-3-基)-l-哌淀(242mg，l.lmmol)、无水碳酸钾粉末(414mg，3.3mmo1)加入到10ml，回流反应24h，蒸干反应液，以二氯甲烷和水各20ml分配，有机层依次以水20ml*2、饱和食盐水20ml萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干，得浅黄色粉末，以丙酮5ml溶解，置冰浴中搅拌，析出白色固体，过滤，少量乙醇溶解，HCl/EtOH调PH=2，析出白色沉淀，滤出，得产物260mg，收率59%。元素分析C24H28N402S.2HC1(理论值％:C66.03，H6.46,N12.80;实验值％C66.10，H6.40，N12.70'HNMR(DMS0-d6):59.98(s，1H，CONH),8.13-6.45，(7H,芳环-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.95(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2,)3.59-3.62(2H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m,6H)，2.78(t，J=8HZ，2H)2.41(t，J=8HZ，2H)1.73-1.93(m，4H)MS:437[M+H]+实施例25III-27-[3-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)—正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备以l-溴-3-氯-丙烷为原料，按照实例23方法制得目标产物元素分析<:231126^023.211(:1(理论值％:C55.75,H5.70,N11.31;实验值％C55.69，H5.81,N11.30'HNMR(DMS0-d6):510.02(s，1H，CONH),8.05-6.50，(7H，芳环-H)，4.07-4.12(2H，哌嗪-H)，3.95(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.62-3.66(2H，哌啶-H)，3.15-3.47(m，6H)，2.80(t，J=8HZ，2H)，2.47(t，J=8HZ，2H)1.89-2.15(m，2H)MS:m/z423[M+H]十实施例26III-37-[2-(1,2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备以l-溴-2-氯-乙烷为原料，按照实例23方法制得目标产物元素分析C22H24N402S.2HC1(理论值％:C54.88,H5.44，N11.64;实验值％C54.87,H5.40,N11.60'HNMR(DMSO-d6):S10.02(s，1H，CONH),8.01-6.50,(7H,芳环-H)，4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J=6.4HZ，2H,0-CH2，)3.69-3.78(2H，哌啶-H)，3.25-3.57(m，6H)，2.74(t，J=8HZ，2H)，2.68(t，J=8HZ，2H)MS:m/z409[M+H]+实施例27III-47-[4-(6-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备a)制备6-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪参考乂Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20%b)7-[4-(6-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐按照实施例1中§步骤操作制得7-[4-(6-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率40%元素分析C25H3。N403S'2HC1(理论值％:C55.65,H5.98,N10.38;实验值％C55.60,H5.95，N10.30。'HNMRpMSO-dJ:510.01(s，1H,CONH),8.21-6.56,(6H,芳环-H)，4.08-4.15(2H，哌嗪-H)，3.79(m，5H，0-CH2，)3.52-3.60(2H，哌嗪-H)，3.16-3.48(m，6H)，2.79(t，J=8HZ，2H)，2.47(t，J=8HZ，2H)1.82-2.01(m，4H)MS:m/z466实施例28III-57-[4-(7-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备a)制备7-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪参考乂Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20%b)7-[4-(7-甲氧基-l，2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐按照实施例1中§步骤操作制得7-[4-(7-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率40%元素分析C25H3。N403S.2HC1(理论值％:C55.65,H5.98，N10.38;实验值％C55.62,H5.75,N10.37。'HNMR(DMSO-d6):510.05(s，1H，CONH),8.16-6.50，(6H，芳环-H)，4.10-4.18(2H，哌嗪-H)，3.89(m，5H，0-CH2，)3.51-3.60(2H，哌嗪-H)，3.22-3.48(m，6H),2.76(t，J=8HZ，2H)，2.44(t，J=8HZ，2H)1.72-1.96(m，4H)MS:m/z466实施例29III-67-[4-(5-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备A)制备5-甲氧基-l，2-苯并异噻唑)-l-哌嗪参考乂Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20%B)7-[4-(5-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)--正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐按照实施例1中§步骤操作制得7-[4-(5-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率39%元素分析C25H3。N403S.2HC1(理论值％:C55.65，H5.98，N10.38;实验值。/。C55.62，H5.75，N10.37。'HNMR(DMSO-d6):510.00(s，1H，CONH),8.17-6.39(6H，芳环-H),4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.91(m,5H，0-CH2，)3.54-3.60(2H，哌嗪-H)，3.18-3.47(m，6H),2.69(t,J=8HZ，2H)，2.45(t,J=8HZ，2H)1.79-1.98(m，4H)MS:m/z466实施例30III-77-[4-(4-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备a)制备4-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪参考《/Med.Chem.1991.34.3316-3328方法制备，得率20%b)制备7-[4-(4-甲氧基-l，2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐按照实施例l中g步骤操作制得7-[4-(4-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐，得率39%元素分析C25H3。N403S.2HC1(理论值％:C55.65,H5.98，N10.38;实验值％C55.63,H5.71，N10.36。tHNMR(DMSO-d6):510.02(s，1H，CONH),8.14-6.49，(6H,芳环-H)，4.10-4.16(2H，哌嗪-H)，3.87(m,5H，0-CH2，)3.60-3.68(2H，哌嗪-H)，3.19-3.54(m，6H)，2.75(t，J=8HZ，2H),2.42(t，J=8HZ，2H)1.71-1.80(m，4H)MS:m/z466实施例31IV-17-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备a)制备7-[4-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮以7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和2-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪为原料，按照实施例1中的g步骤反应制得目标产物，得率72.4%b)制备7-[4-(2-甲基-哌嗪基)-正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮氢溴酸盐将7-[4-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-正丁氧蜀-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.17g，lOmmol)加入30。/。HBr水溶液100ml中，60。C搅拌3小时，放冷，析出黄色沉淀，无水乙醇重结晶，得产物3.5g，得率73%c)制备7-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4陽二氢扁2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备将游离的7-[4-(2-甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(470mg，lmmol)和3-氯苯并异噻唑(170mg，lmmol)1200c熔融反应12小时，反应完毕后放冷，加入1NHC1溶液50ml，无水乙醚30ml*3萃取，水层以5NNaOH调至pl^8，二氯甲烷30ml+3萃取，萃取液依次水洗、饱和食盐水洗、无水MgS04干燥，得黄色粉末，少量乙醇溶解，HCI/EtOH调ph=2，析出白色沉淀，滤出，无水乙醇重结晶，得产物300mg，得率57%。元素分析C25H3。N402S'2HC1(理论值％:C57.36,H6.16,N10.70;实验值％C57.335.63,H6.20，N10.78。'HNMR(DMSO-d6):59.96(s，1H，CONH),8.20-6.48,(7H,芳环-H)，4.05-4.10(2H,哌嗪-H)，3.95(t，J-6.4HZ，2H，0-CH2，)3.59-3.62(1H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，6H)，2.78(t，J=8HZ，2H)2.41(t，J=8HZ，2H)1.73-1.93(m，7H)MS:m/z450。实施例32IV_27_[4_(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备参考CN1839134方法制得7-(4-氯-正丁氧基)-2(1H)-喹啉酮，并按照实施例30方法制得目标产物。元素分析C25HN402S.2HC1(理论值％:C57.58,H5.80,N10.74;实验值％C57.50，H5.83，N10.71。'HNMR(DMSO-d6):S10.02(s，1H，CONH)，8.34-6.40,(9H,芳环-H,双键-H)，4.05-4.10(2H，哌嗪-H)，3.95(t，J=6.4HZ，2H，0層CH2，)3.59-3.62(1H，哌嗪-H)，3.20-3.50(m，2H)，2.78(t，J=8HZ，2H)2.41(t，J=8HZ，2H)1.73-1.93(m，7H)MS:m/z448实施例33IV_37-[4-"-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-3-甲基喹啉酮盐酸盐的制备参考CN1839134方法制得7-(4-氯-正丁氧基)-2(1H)-3-甲基喹啉酮，并按照实施例30方法制得目标产物。元素分析C26H3QN402S'2HC1(理论值％:C67.50,H6.54,N12.11;实验值％C67.55,H6.52，N12.08。'HNMR(DMSO-d6):S10.02(s，1H，CONH),7.97-6.45,(9H,芳环-H,双键-H)，4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.99(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2,)3.59-3.62(1H，哌嗪-H)，3.16-3.47(m，2H)，2.75(t，J=8HZ，2H)，2.50(t，J=8HZ，2H)1.85-1.99(m，9H)MS:m/z462实施例34IV-47-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)--正丁氧基]-2(1H)-4-甲基喹啉酮盐酸盐的制备参考CN1839134方法制得7-(4-氯-正丁氧基)-2(1H)-4甲基喹啉酮，并按照实施例30方法制得目标产物。元素分析C26H3。N402S.2HC1(理论值％:C67.50，H6.54，N12.11;实验值％C67.51，H6.51,N12.08。'HNMR(DMSO-d6):S10.01(s，1H，CONH)，7.96-6.45,(9H,芳环-H,双键-H)，4.10-4.20(2H，哌嗪-H)，3.96(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.49-3.58(1H，哌嗪-H)，3.16-3.47(m，2H)，2.8(3t,J=8HZ，2H)，2.50(t，J=8HZ，2H)1.81-1.93(m，9H)MS:m/z462实施例35V-l7-[4-(4(6-氟-苯并异恶唑)-5，6-二氢哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备a)制备7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮将7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹啉酮(16.3g,O.lmol)加入到1，4-二溴丁烷10ml和40ml丙酮的混合溶液中，加入K2C0313.8g，40°C反应10小时，停止反应，加入50ml水和50ml正己垸，搅拌，出现大量白色沉淀，滤出，少量正己烷洗涤，得产物20.5g，得率69%。b)制备2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲垸酮将氯化亚砜(219ml，3mo1)缓慢滴加到吡啶-4-甲酸(246.2，2mo1)的二氯甲烷溶液500ml中，回流反应4小时，蒸去过量氯化亚砜，加入l，3-二氟苯(392ml，4mo1)和533g无水三氯化铝，回流反应5小时，反应完毕后将反应液倒入3kg冰水混合物中，搅拌0.5小时，200ml二氯甲烷洗涤，以40%NaOH溶液500ml游离，二氯甲烷100ml*3萃取，萃取液合并，依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得产物178g。得率41%。c)制备2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲烷酮月亏将133.6g碳酸钠和62.9克盐酸羟胺加入到178g2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲烷酮的乙醇液中，回流反应1小时，反应液蒸干，加入500ml水，搅拌，沉淀滤出，烘干，得产物181g，得率94%。d)制备6-氟-3-吡卩定基-苯并异恶唑将181克2，4-二氟苯基-4-吡啶基-甲垸酮肟加入到悬浮有NaH(19g，50%oil，0.4mol)的四氢呋喃500ml中，室温搅拌10小时，反应液倒入500ml冰水混合物中，乙酸乙酉旨50ml*3萃取，萃取液合并，依次水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，甲醇重结晶，得6-氟-3-吡啶基-苯并异恶唑53g，得率32g。e)制备7-[4-(4-苯并异噻唑)-5,6-二氢哌啶嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐冰浴下向6-氟-3-吡啶基-苯并异恶唑(2.14g，lOmmol)的乙腈溶液30ml中滴加7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(2.97g,lOmmol)乙腈20ml溶液，滴完后回流反应l小时，反应液蒸干得黄色固体，加入甲醇50ml，冰浴下缓慢加入NaBH4粉末2g，加完后继续室温反应1小时，缓慢滴加10%的柠檬酸溶液100ml，蒸干，力口入二氯甲烷和水各50ml，分出有机相，水层继续以二氯甲烷20m"2萃取，依次水洗i、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得浅黄色粉末，将其溶于少量乙醇，滴加盐酸乙醇至pl^2，析出白色沉淀，滤出，得产物3.23g，得率59.7%。元素分析C25H26N303F.HC1(理论值％:C63.62,H5.77,N8.90;实验值。/。C63.69,H5.70,N8.90。'HNMR(DMS0-d6):59.87(B，1H，CONH)8.08-6.40(6H,芳环-H)5.95(m，1H，双键-H)3.89(t,J=6.4HZ,2H，0-CH2)3.14(m，2H，哌P定-H)1.40-2.95(14H,-CH2)MS:m/z435实施例36V—27-[4-(4-(苯并异噻唑)-5，6-二氢哌啶基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备以氟苯为原料，按照实施例34方法制得目标产物。元素分析C25H27N302S.HC1(理论值％:C69.26,H6.18，N9.69;实验值％C69.36,H6.15，N9.67。'HNMR(画S0-d6):510.01(B，1H，CONH)8.15-6.38(7H,芳环-H)5.73(m，1H，双键-H)3.82(t,J=6.4HZ，2H，0-CH2)3.17(m，2H，哌啶-H)1.50-2.89(14H,-CH2)MS:m/z433实施例37VI—17_[4-(4-(s，s-二氧-l，2苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐将7-[4-(4-(1,2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.36g，lOmmol)溶于50ml二氯甲烷中，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(1.80g，lOmmol)，加完后室温搅拌10小时，依次以10。/。碳酸氢钠溶液50mP3洗，水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得浅黄色粉末，将其溶于少量无水乙醇中，滴加盐酸乙醇至ph=2，析出白色沉淀，滤出，得产物2.31g，得率42.5%。元素分析C24H28N404S.2HC1(理论值％:C53.23，H5.28，N10.35;实验值％C53.20，H5.25，N10.32。'HNMR(DMSO-d6):S10.05(s，1H，CONH),8.35-6.56,(7H,芳环-H)，4.12-4.18(2H，哌嗪-H)，3.87(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2,)3.60-3.68(2H，哌嗪-H)，3.15-3.47(m，6H)，2.73(t,J=8HZ,2H),2.46(t，J=8HZ，2H)1.78-2。11(m，4H)MS:m/z468实施例38VI-27-[3-(4-(s，s-二氧-l，2苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丙氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐将7—[3-(4-(1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)—正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4.36g，lOmmol)溶于50ml二氯甲炼中，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(1.80g，lOmmol)，加完后室温搅拌10小时，依次以10%碳酸氢钠溶液501111*3洗，水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥，得浅黄色粉末，将其溶于少量无水乙醇中，滴加盐酸乙醇至ph=2,析出白色沉淀，滤出，得产物2.31g，得率42.5%。元素分析C23H26N404S.2HC1(理论值％:C52.37,H5.35,N10.62;实验值％C53.20，H5.25，N10.32。'HNMR(DMS0-d6):510.07(s，1H，CONH)，8.38-6.67,(7H,芳环-H)，4.16-4.22(2H，哌嗪-H)，3.89(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.61-3.72(2H，哌嗪-H)，3.11-3.45(m，6H)，2.67(t，J=8HZ，2H)，2.52(t，J=8HZ,2H)1.61-2.12。(m，2H)MS:m/z454。实施例39VII-17-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-2，5-二甲基哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备以4-氟-水杨酸、2，5-二甲基哌嗪为起始原料，按I-1方法合成得目标产物元素分析C26H31N403F.2HC1(理论值％:C57.89，H6.17,N10.39;实验值％C57.88，H6.19,N10.32。'HNMR(DMSO-d6):S10.03(s，1H，CONH),8.19-6.50,(6H,芳环-H)，4.11-4.23(2H，哌嗪墨H)，3.87(t，J=6.4HZ，2H，0陽CH2，)3.61-3.68(2H，哌嗪-H)，3.14-3.49(m，4H),2.83(t，J=8HZ，2H),2.44(t，J=8HZ，2H)1.89-2.10(m，10H)MS:m/z466实施例40VII-27-[4-(4-苯并异噻唑)-2，5-二甲基哌嗪基)--正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备以3-氯苯并异噻唑，2，5-二甲基哌嗪为原料，按实施例l步骤e、f、g制得目标产物元素分析C26H32N402S.2HC1(理论值％:C58.09,H6.38,N10.42;实验值％C58.00，H6.35，N10.45。1HNMR(DMSO-d6):510.10(s,lH,CONH),8.21-6.62(7H，芳环-H)，4.14-4.25(2H，哌嗪-H)，3.98(t，J=6.4HZ，2H，0-CH2，)3.51-3.60(2H，哌嗪-H)，3.17-3.55(m，4H)'2.89(t，J=8HZ,2H),2.50(t,J=8HZ，2H)，1.78-1.99(m，10H)MS:m/z464实施例41片剂本发明的衍生物25mg蔗糖155mg玉米淀粉65mg硬脂酸镁5mg制备方法将活性成分与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。每片重250mg，活性成分含量为25mg。实施例42针剂本发明的衍生物10mg注射用水90mg制备方法将活性成分溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量为lmg/瓶。实施例43多巴胺D2受体结合试验实验材料D2受体同位素配基[3H]Spiperone(77.0Ci/mmol);(+)Butaclamol;GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；sf9细胞表达的D2受体蛋白。实验方法在含100m画aCl、lmMMgCl2和1%DMSO的Ph=7.4的250pMl的50mMTris-Hcl缓冲液中进行(3H]螺派隆与CH0-hD2L细胞的膜制品的结合试验。在室温下将含有待测化合物、0.4nM。H]螺派隆和约12ug蛋白质的一式两份的样品保温120分钟。在减压下通过预先用0.3%聚乙烯亚胺处理的WhatmanGF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤分离结合的放射性配体，通过液体闪烁分光光度法测定滤器上保留的放射性。使用上述试验测试下文实施例中的标题化合物，首先粗筛测定每个化合物10umol/L浓度对[3H]Spiperone与D2R受体结合的竞争抑制率；抑制率高于95%的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50%[3H]Spiperone与D2受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。试验结果表明在10uM下所有化合物对D2受体体现出95%以上的占有率，所有不同化合物表现出的IC5。值均小于或等于500nM(参见下文的表1。本发明化合物的优选实施方案优选表现出的Kiq。值不大于lOOnM，更优选不大于50nM，甚至更优选不大于25nM，最优选不大于lONm。表2相关化合物对D2受体亲和力<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>实施例44D2受体拮抗作用试验一、实验材料稳定表达rD2R的CHO细胞；Forskolin、IBMX、Dopamine、Haloperidol购自Sigma;其余试剂购自国药集团上海化学试剂公司。二、实验方法CH0-rD2细胞以30000个/孔接种于96孔板，培养过夜；各药物溶解于含100pMIBMX的无血清F12培液，加入细胞中于37°C预孵育30min;加入含10pMForskolin和l(VMD叩amine的无血清F12培液反应8min，加入100nl预冷的1MHC104终止反应，置冰40min，加入2MK2C03中和反应液，3000rpm4°C离心15min，弃KCK^沉淀，取一定量的上清稀释于0.05M醋酸缓冲液中，用放射免疫方法测定cAMP生成量。[125I]cAMP放免试剂盒购自上海中医药大学核医学实验中心，具体步骤可参见其说明书。各化合物每浓度测定两副管，每个化合物至少进行两次独立试验。试验结果见图l图4。图1中，Haloperidol为氟哌啶醇。量效曲线的纵坐标表示化合物拮抗DA降低cAMP生成量的百分比。表2部分化合物拮抗作用结果<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例45用于D2内在激动活性的[3H]腺苷摄取试脸实验方法通过使用200fil不含血清的培养基洗涤两次对细胞除去血清，将90^1不含血清的培养基加入到各孔中.将平板保温2-3小时。将作为阳性对照的10p含有血清的培养基、载体(不含血清的培养基)、阴性对照(拮抗剂)或在不含血清的培养基中的测试化合物和标准品(终浓度为luM的10^1的10uM溶液)加入到各孔中.使平板返回到保温箱中。18小时后，加入[3H]腺苷(0.5pCi/孔)在l(HU不含血清的培养基中，并使平板返回到保温箱中。4小时后，加入胰蛋白酶(0.25%)(100pl/孔)。再次使平板返回到保温箱中。1小时后，通过经WhatmanGF/B玻璃纤维滤器进行快速过滤终止试验。例如使用BrandelMLR-96T细胞收集器，用500ml50mMTris-HCIpH7.0缓冲液洗涤滤器。例如，使用Wallac1205Betaplate液体闪烁计数器评估滤器上的保留的放射性(50%有效量)。将内在活性定义为总摄取量(lpM奎吡罗)减去不含血清的培养基，将测试化合物与分类为100%内在活性的lpM奎吡罗(完全DA激动剂)比较。所有试验均优选按照一式三份进行，其中每种药物在每个平板中占完整的一列。本发明的化合物优选表现出至少1%-90%的内在活性，更优选至少10%-90%的活性，更优选至少10%-80%的活性，更优选至少20%-60%的内在活性，更优选至少30%—50%的内在活性。试验结果见图5。实施例46化合物II-l体内抗精神分裂活性试验试验材料1.试剂和溶液的配制及剂量阿扑吗啡阿扑吗啡溶于0.1%的抗坏血酸中，配成10mg/kg剂量的溶液。阿立哌唑溶于生理盐水中，配成5mg/kg剂量的溶液，超声使溶解。利培酮溶于生理盐水中，配成0.25mg/kg剂量的溶液。化合物II-1，配成20mg/kg，现配现用。2.试验动物及分组雌性KM小鼠，18-22g.试验时小鼠随机分为溶剂对照组、模型对照组、阳性对照组、及各受试药组。行为观察试验每组5只小鼠。活动观察试验每组4只小鼠。3.试验方法3.1小鼠给药给组小鼠分别按0.1ml/10g灌胃给予各受试药。3.2小鼠造模给受试药后30分钟，用浓度为10mg/kg的阿扑吗啡溶液，分别以0.1ml/10g小鼠体重进行腹腔注射。3.3刻板行为学观察小鼠给予阿扑吗啡后，分别观察记录第5、10、15、20、25、30分钟时的前30秒内小鼠是否出现竖尾、嗅、啃、跳、爬壁、抬头等刻板行为，并按以下标准进行评分0级，在观察的30秒内无上述行为出现；l级，在观察的30秒内不连续的中度的上述行为的出现；2组，在观察的30秒内连续的强的上述行为的出现。4.试验结果的处理统计各组小鼠6个时间点累计的刻板运动数，算出每只小鼠的平均值，其结果用mean士SD表不。5统计方法刻板行为试验结果采用LSD法进行统计；小鼠活动次数观察采用重复测量的方差分析和Q-test进行统计。6、刻板运动行为观察实验结果(见图6和图7),图6中，l为模型组，2为利培酮组，3为溶剂组，4为阿利哌唑组，5为化合物II-1组。本试验结果表明与模型组相比，利培酮、阿利哌唑、化合物n-i能明显减少小鼠的各时间点刻板运动数和累计刻板运动数，表明其有明显的抗精神分裂症作用。实施例47II-l的急性毒性研究用Bliss法统计，小鼠单次灌服II-1的LD5。大于2000mg/kg，与阿立哌唑(1400mg/kg)和齐拉西酮(1600mg/kg)相当，远远低于利培酮(83.2mg/kg)，具有较小的急性毒性。实施例48II-l的细菌回复突变试验菌种鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株TA^，TA^，TA，和TA,。2。结果实验包括-S9和+S,两个部分，在无S,测试系统中TA^和加S,测试系统中T、75000)ag/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无S,或加S9实验系统中，均未引起任何菌落回变数明显增加，Ames试验阴性。上述结果表明，II-l具有抗精神分裂症的作用，口服吸收较好。Ames试验阴性，具有较小的急性毒性，具备作为一类新型抗精神神经疾病研究开发的潜在价值。权利要求1.芳烷基哌啶(嗪)衍生物，为具有如结构通式(1)所示的化合物和该化合物的游离碱或盐其中A为-(CH2)n-、-(CH2)nO-或-(CH2)nNH-，n为2--5的整数，其中-(CH2)n-、-(CH2)nO-和-(CH2)nNH-的碳或氮原子之一或两个可以任选和独立地被一个或两个独立地选自氟和甲基的取代基取代或被与同一碳原子连接的两个取代基取代，这两个取代基还可以与它们所连接的碳一起形成螺环丙基或螺环丁基环；Z为N、CH或C；条件是当Z为N时，每个与Z共价结合的碳原子通过单键连接；P为O、S、SO或SO2Q为N、C或CH；id="icf0002"file="A2007100405450002C2.tif"wi="23"he="3"top="185"left="33"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>为--CH＝CH--、--CH2-CH2-、--CH2-NH--、--NH-CH2--、--N＝CH--、--CH＝N--、--O-CH2--或--CH2-O--其中id="icf0003"file="A2007100405450002C3.tif"wi="30"he="3"top="194"left="103"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>可以在任意可利用的结合位置上任选被1--4个取代基R2、R2’、R3和R3’取代；R1为H或OH；R2、R2’，、R3和R3’独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、--C(＝O)CH3、(C1--C4)烷基和(C1--C4)烷氧基，其中(C1--C4)烷基、(C1--C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；R4、R5独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、--C(＝O)CH3、(C1--C4)烷基和(C1--C4)烷氧基，其中(C1--C4)烷基、(C1--C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代；R6、R7独立地选择氢和甲基；R8、R9独立地选自氢、卤素、氰基、氧代、羟基、-C(＝O)CH3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-C(＝O)CH3基团的烷基部分可以任选被1--3个氟原子取代且还可以任选被氨基或羟基取代基取代。2.根据权利要求1所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，Z为CH、Q为C，P为O。3.根据权利要求1所述的芳垸基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，Z为N、Q为C，P为S或S02。4.根据权利要求1所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，Z为C，Q为C，P为O，Z与b环上相邻碳原子以双键相连。5.根据权利要求1所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，Z为N，R6或R,为甲基。6.根据权利要求1所述的芳垸基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，Z为N，R6和&为甲基。7.根据权利要求1所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，Z为N，Q为N,——X=Y—为-CH2-CH2-或-CH-CH-，且Rl、R4和R5为氢。8.根据权利要求1所述的芳垸基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，Z为N，Q为N，——XrrrrY——为-C(CH3)=CH-，R6、R均为氢。9.根据权利要求1所述的芳垸基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子的盐。10.根据权利要求9所述的芳垸基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，所说的盐为盐酸盐或溴氢酸盐。11.根据权利要求1所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，所说的盐含0.5-3分子的结晶水。12.根据权利要求1所述的芳垸基哌啶(嗪)衍生物，其特征在于，所述芳烷基哌啶(嗪)衍生物为M7-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮7-[4-(4-(5-氯-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—37-[4-(4-(苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1_47-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1_57-[4-(4-(6-三氟甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮7-[4-(4-(6-甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮I墨77—[4-(4-(5-甲基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1_87-[4-(4-(6-羟基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—97-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1—107-[4-(4-(5-氰基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮I-117-[4-(4-(5-溴-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮1_127-[4-(4-(7-溴-6-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮H-l7_[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-I-哌啶基)-正丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-27-[3-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-37-[2-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-47-[2-(4-苯并异恶唑-l-哌啶基)-乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮n_57-[4-(4-(6-氯-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮n_67-[4-(4-(5-甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4扁二氢-2(1H)-喹啉酮11_77-[4-(4-(5-氟-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮H-87-[4-(4-(5，6-二甲氧基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-97-[4-(5-羟基-苯并异恶唑)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮II-107-[4-(5，6-二羟基-苯并异恶哇)-l-哌啶基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮n_U7-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-l-哌卩定基)-正丁胺基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-l7-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-27-[3-(1,2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)—正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-37-[2-(1,2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)--乙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-47-[4-(6-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-57-[4-(7-甲氧基-l，2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-67-[4-(5-甲氧基-l,2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮III-77-[4-(4-甲氧基-l，2-苯并异噻唑)-l-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮IV-17-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮IV—27-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-喹啉酮IV_37-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-3-甲基喹啉酮IV_47-[4-(4-苯并异噻唑)-2-甲基-哌嗪基)—正丁氧基]-2(1H)-4-甲基喹啉酮V-l7-[4-(4(6-氟-苯并异噻唑)-5,6-二氢哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮V-27-[4-(4(6-氟-苯并异噻唑)-5,6-二氢哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮VI—17-[4-(4-(s，s-二氧-l，2苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮VI-27-[3-(4-(s，s-二氧-l，2苯并异噻唑)-l-哌嗪基)-正丙氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮VII-17-[4-(4-(6-氟-苯并异恶唑)-2，5-二甲基哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮VII-27-[4-(4-苯并异噻唑)-2，5-二甲基哌嗪基)—正丁氧基]-3-4-二氢-2(1H)-喹啉酮。13.含有治疗有效量的权利要求112任一项所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物和医学上可接受的载体的药物组合物。14.权利要求112任一项所述的芳烷基哌啶(嗪)衍生物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述神经精神类疾病是精神分裂症。全文摘要本发明公开了一种芳烷基哌啶(嗪)衍生物及其在治疗神经精神类疾病中的应用。药理试验表明本发明衍生物具有较好的抗精神分裂症作用，毒性较小。所述的衍生物为具有以下结构通式化合物的游离碱或盐。文档编号A61K31/4709GK101302214SQ20071004054公开日2008年11月12日申请日期2007年5月11日优先权日2007年5月11日发明者彭少平,李建其,蔡王平,凯高申请人:江苏国华投资有限公司;上海医药工业研究院