专利名称：：抗动脉粥样化血栓形成的化合物在获得用于治疗血管疾病的药物中的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及血栓烷-前列腺素(TP)受体的特定拮抗剂在获得用于在先前患有脑血管意外(CVA)的患者中治疗血管疾病，特别是用于在先前患有脑缺血意夕卜(CIA)或短暂性缺血发作(TIA)的患者中减少脑血管和心血管亊件的药物中的用途。
背景技术：
：血栓烷A2(TXA2)为花生四烯酸的不稳定代谢物，在许多心血管疾病的发病机理中涉及到该花生四烯酸。TXA2和其它的花生四烯酸代谢物如内过氧化物(PGG2/PGH2)、HETE(羟基花生四烯酸)和异构前列腺素(is叩rostanes)是被称为TP受体(血栓烷-前列腺素-内过氧化物)的共同受体的配体。它们与TP受体的结合带来有害的作用血小板活化和凝集、内皮功能异常、血管收缩和细胞增生。动脉粥样硬化是一种慢性炎症疾病，造成炎症反应的有害活性剂为以被氧化的形式在内皮下积聚的LDL(低密度脂蛋白)胆固醇。在动脉粥样化的过程中在几个水平上涉及炎症1)内皮和单淋巴细胞募集的活化；2)促炎细胞因子的局部和全身性生成；3)造成纤维帽蛋白质的降解和斑块的去稳定化的细胞外基质蛋白酶(金属蛋白酶)的生成；4)斑块细胞凋亡的诱导和促凝血性脂核的形成，所形成的动脉粥样化斑在局部炎症和氧化应激的刺激下可破裂，引起血小板在表面的凝聚，从而导致阻塞，斑块上血栓形成的出现被称为"动脉粥样化血栓形成"。破裂主要(但不仅仅)涉及拥有大的脂核(占斑块总体积的40%以上)和富含巨噬细胞而平滑肌细胞含量很少的纤维帽的斑块。它是由于纤维帽经受的血液动力学应激和控制它对抗破裂的内固性之间存在不平衡的结杲。在近来的对于动脉粥样硬化的治疗策略中，针对斑块中的炎症似乎是重要的。动脉粥样化斑的稳定化需要降低它的炎症组分以有利于它的纤维组分。近来，以预防与心血管和神经血管系统中血栓烷A2的大量生成有关的现象为目的，进行了大量的研究。在这些拮抗剂中，那些在专利说明书EP648741中描述的拮抗剂已被证实是TP受体的强大的和选择性的拮抗剂，其通过口服途径施用是有活性的，并拥有长的作用时间。更具体地，以外消旋形式或以旋光纯异构体形式以及其可药用盐形式存在的式(I)的3-{6-(4-氯苯基磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氩萘-1-基}丙是一种特异性的TP受体拮抗剂，已发现其具有强大的抗动脉粥样化血栓形成作用。式(I)化合物通过阻滞由血栓烷A2和其它的TP受体配体诱导的血小板聚集起作用，而不管它们的来源如何(血小板或血小板外)。它还通过抑制由血栓烷A2谦导的血管收缩和通过对抗血管壁的内皮功能异常、增生和炎症而进一步起作用。式(I)化合物相应地具有抗血小板凝集、抗血栓形成、抗炎、抗增生和抗血管收缩的性质。它在动脉粥样硬化症中的有益作用可能是由于抑制单核细胞/巨噬细胞浸润进入斑块的结果，这可能是通过抑制血管粘着分子的表达而实现的。由于这些炎症细胞影响着斑块的稳定性，在长的时间段内降低单核细胞募集入血管壁可稳定斑块。除此之外，该化合物的抗血栓形成作用还可降低血管炎症以及通iti^小板粘附于内皮而控制的内皮活化，并可降^jk小板、内皮、平滑肌细胞和单核细胞之间的促凝血和促氧化相互作用，该相互作用在本质上是炎症性的。在欧洲专利说明书EP0648741中，已经描述了3-{6-(4-氯苯基橫酰基)氨基1-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸，它的盐和它的旋光异构体、其制备和其在治疗学上的用途。
发明内容本申请人现已令人惊奇地发现，以光学活性异构体形式和盐形式存在的式(I)化合物，优选构型(R)和钠盐形式，具有有价值的性质，使得它可用于在患有先前的脑血管意外的患者中治疗血管疾病，特别是在患有先前的CIA或TIA的患者中降低脑血管和心血管亊件的发生。令人惊奇地是，优选以钠盐形式存在的(R)构型的式(I)化合物并不象其它的抗血小板凝集剂一样表现它的作用的确，在低剂量时，阿司匹林并不具有直接的抗动脉粥样硬化或抗动脉粥样化的作用。它并不抑制新血管内膜的形成和炎症细胞在血管壁的聚积。对于氯吡格雷来说，尚没有提出其在人类中血管的作用。作为氯吡格雷的耙的P2Y12受体在内皮细胞中并不存在。相应地，本发明涉及以光学活性异构体形式并优选以盐形式存在的式(I)化合物在获得用于在患有先前的脑血管意外的患者中治疗血管疾病，特别是在患有先前的CIA或TIA的患者中降低脑血管和心血管事件的发生的药物组合物中的用途。在式(I)化合物的加成盐中，可以提到但不仅限于与可药用碱的加成盐，例如钠盐、钾盐、叔丁胺盐、二乙胺盐等。优选地，使用的盐是钠盐。在本发明的组合物中，式(I)化合物优选具有绝对构型(R)。将以适用于口服、肠胃外、经皮、鼻腔、直肠和经舌的途径施用的形式提供药物组合物，特别是可注射的制剂、片剂、舌下片、glossettes、明胶胶嚢、胶嚢、锭剂、栓剂、乳骨、软骨、皮肤凝胶等形式.本发明的药物组合物包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、甜味剂等的赋形剂或栽体。使用的剂量不根据患者的性别、年龄或体重、疾病的性质或任何相关的治疗而变化。使用式(I)化合物的(R)异构体的钠盐进行研究。在本发明的组合物中，对于式(I)化合物的(R)异构体的钠盐而言，活性成分的量为5至100mg。优选地，式(I)化合物的(R)异构体的钠盐的曰刑量为30mg每天。临床前资料式(I)化合物(R)异构体的钠盐的抗血栓形成作用在頭动脉血栓形成的多种模型中得到证实，体内血管电解作用(狗)、机械损伤(豚鼠)和电刺激(大鼠)，在体外("v/w):通过玻璃毛细管的颈动脉-颈动脉动脉旁路式(I)化合物的(R)异构体的钠盐以剂量依赖的方式延緩了阻塞时间。在实验模型中探索性研究了式(I)化合物的(R)异构体的钠盐的抗增生、抗动脉粥样化和抗炎作用它显著地降低了动脉粥样硬化损伤的表面积，血管壁的厚度和内膜/中膜比值而没有降低血清胆固醇的水平。它也抑制了巨噬细胞浸润进入血管壁和粘着分子特别是标记物如内皮素、ICAM和VCAM的表达。临床资料还在缺血性CVA的高危患者中评价了式(I)化合物的(R)异构体的钠盐的体外(狄v/w)抗血栓形成活性，在给药IO天后式(I)化合物优于阿司匹林的优越性在灌注室模型的主要参数中得到证实。200610104304.8说明书第5/6页说明:可使用血栓形成的体外模型，在人中实验性地研究药物的抗血栓形成作用。在该模型中，通过灌注室从志愿者中抽取最小量的天然血，该血液在灌注室中在选定的流动条件下与血栓形成性表面相互作用。该模型可定量和定性地评价在受控制的血液学条件下在体外形成的血小板血栓(血栓的总表面积和密集表面积，％血小板粘着)。结果1)抗血栓形成活性在"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐"组和在"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐+阿司匹林"或"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐+氯吡格雷"组，在治疗的第一天(DO:治疗前)和治疗10天后(D10)之间，血栓的密集表面积降低了，而在阿司匹林组它保持稳定。在DIO，在"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐"组，血栓的经过调整的平均密集表面积低于在阿司匹林组观察到的值。在初始值(DO)和在中心调整后，该差别在统计学上是显著的，而在式(I)化合物的(R)异构体的钠盐和各种组合之间却没有观察到差别。表l血栓的密集表面积(103|im2):在式(I)化合物的(R)异构体的钠盐和阿司匹林(ASA)之间，以及各组和组合之间的比较,<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>对于血栓的总表面积和血小板粘着百分数观察到了类似的结果，式(I)化合物的(R)异构体的钠盐显著优越于阿司匹林，在式(I)化合物的(R)异构体的钠盐和ASA+氯吡格雷组合之间没有差别。2)生物标记物在本研究中，式(I)化合物的(R)异构体的钠盐对于被测定的炎症标记物(sVCAM、sPAI-l、sP-选择蛋白、凝血调节蛋白)也有作用-sVCAM:在"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐"组降低，在其它组升高(在所有组都不显著(ns));-sPAI-l:在ASA組升高，在其它组降低(在所有组都不显著)；-sP-选择蛋白在"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐"(p啲.OOl)、"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐+ASA"(不显著)、和"ASA+氯吡格雷"(p<0.04)组降低，并在ASA组降低(不显著)；-可溶性凝血调节蛋白在"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐"(p4.005)、ASA(p=0.034)、"式(I)化合物的(R)异构体的钠盐+ASA"(p〈0.001)和"ASA+氯吡格雷"(不显著)组升高。结论在缺血性CVA的高危患者中评价了式(I)化合物的(R)异构体的钠盐的抗血栓形成活性，在给药10天后式(I)化合物的(R)异构体的钠益优于阿司匹林的优越性在灌注室模型的主要参数中得到证实，使得该化合物在动脉粥样化血栓形成疾病中，特别是在患有先前的脑缺血意外的患者中，可用于脑血管意外的次级预防。权利要求1.旋光异构体或其可药用盐形式的式(I)的3-{6-[(4-氯苯基磺酰基)氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸在制备用于在患有先前的脑血管意外的患者中治疗血管疾病的药物中的用途2.根据权利要求1所述的旋光异构体或其可药用盐形式的式(I)的3-{6-1(4-氯苯基磺跣基)猛-2-甲基-5，6，7，8-四氢參1-基}丙酸的用途，用于制备用于在患有先前的脑意外的患者中降低脑血管和心血管亊件的药物。3.旋光异构体或其可药用盐形式的式(I)的3-{6-1(4-氯苯基横酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸在制备用于在患有先前的脑缺血意外的患者中降低脑血管和心血管事件的药物中的用途4.根据权利要求3所述的旋光异构体或其可药用盐形式的式(I)的3-{6-1(4-氯苯基磺酰基)氨基-2-曱基-5，6，7，8-四氬萘-1-基}丙酸的用途，用于制备用于在患有先前的短暂性缺血发作的患者中降低脑血管和心血管事件的药物。5.根据权利要求1至4中任何一项所述的式(I)的3-{6-(4-氯苯基橫醜基)氨基-2-曱基-5，6，7，8-四氩萘-1-基}丙酸的用途，其特征在于式(I)化合物以构型(R)的旋光异构体形式和以钠盐的形式存在。6.根据权利要求1至5中任何一项所述的用途，其特征在于式(I)化合物的(R)异构体以钠盐的形式提供。7.根据权利要求1至6中任何一项所述的药物组合物，用于制备在患有先前的脑血管意外的患者中治疗血管疾病的药物。8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于式(I)的3-{6-[(4-氯苯基磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘小基}丙酸以构型(议)的旋光异构体形式存在。9.根据权利要求7或8的药物组合物，其特征在于构型(R)的式(I)的3-{6-[(4-氯苯基磺酰基)絲1-2-曱基-5，6，7，8-四氢萘-1-基}丙酸以钠盐形式存在。10.根据权利要求7至9中任何一项的药物組合物，其特征在于式(I)化合物的(R)异构体的钠盐的量为5至100mg。11.根据权利要求7至10中任何一项的药物组合物，其特征在于式(I)化合物的(R)异构体的钠盐的量为30mg每天。全文摘要本发明涉及TP受体的特定拮抗剂在获得用于在先前患有脑血管意外的患者中治疗血管疾病，特别是用于在先前患有脑缺血意外(CLA)或短暂性缺血发作(TIA)的患者中减少脑血管和心血管事件的药物中的用途。文档编号A61P9/00GK101116660SQ20061010430公开日2008年2月6日申请日期2006年8月4日优先权日2006年8月4日发明者科尔杜A·德,L·勒龙,M-D·弗拉塔奇申请人:瑟维尔实验室