专利名称：盐酸屈他维林冻干粉针注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂。具体涉及盐酸屈他维林冻干粉针注射剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸屈他维林(英文名称drotaverine hydrochloride)为一种特异性平滑肌 解痉药，对血管、胃肠道及胆道等平滑肌均有松弛作用，用于解除或预防功能性或神 经性的平滑肌痉挛。对心脏e受体有选择性阻断作用。该产品的口服和水针注射剂目 前己经上市。现有注射剂为每1安瓿中装入2ml浓度2o/o的盐酸屈他维林的水溶液剂。 由于盐酸屈他维林在水中的溶解度不大且稳定性差，易发生氧化反应，影响了产品的 安全性和有效使用。限止了其在临床上的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述缺陷，研究设计一种稳定性的盐酸屈他 维林注射剂。
本发明提供了一种盐酸屈他维林的冻干粉针注射剂，该注射剂由活性成分盐酸屈 他维林与药物可接受的载体成分组成，其中所述药物可接受的载体为冻干赋形剂甘露 醇、山梨醇、木糖醇、乳糖助溶剂乙醉；pH调节剂盐酸。
盐酸屈他维林的含量规格为10-100mg，优选40mg;盐酸屈他维林和甘露醉(或
山梨醇、木糖醇、乳糖)的重量配比为1-4: 1,优选2: 1;盐酸屈他维林和助溶剂 乙醇的配比为l: 2-8 (W/W)，优选l: 4 (W/W);用盐酸调节冻干粉针剂中间体药液
的pH值至2.04.0,优选pH值为3.0。
本发明的注射剂用以下方法制备，称取原料盐酸屈他维林及甘露醇(或山梨醇、 木糖醇、乳糖)，加入乙醇和水溶解后加水至1000ml，使盐酸屈他维林含量为20mg/ml, 加入盐酸调节pH值为2.04.0,将药液除菌，灌装，冻干。 具体歩骤如下
称取原料盐酸屈他维林及甘露醇(或山梨醇、木糖醇、乳糖)，加入乙醇和水溶 解后加水至1000ml，使盐酸屈他维林含量为20mg/ml,加入盐酸调节pH值为24。
将上述药液按无菌操作法进行除菌滤过，用0.22"1!1微孔滤膜滤过，滤过前应先 进行起泡点试验。
滤液送样进行含量、澄明度及pH值检査合格后分装。
药液的權封和冻干
罐封在100级洁净度超净工作间进行灌装、半加塞。
冻干在冷冻干燥机内，开启冻干机，将产品预冻至-45土210,保温使产品完全冻结； 开启真空泵，在25Pa以下真空度下升华;在大部分游离水分去除以后，加温干燥(最 高温度不得超过35C);将经精密过滤的N2充入冷冻干燥机内，保护制品；自动压塞。 轧盖将自动压塞后的制品在轧盖机流水线上自动轧盖。
市售的盐酸屈他维林注射液采用2ml玻璃安瓿包装，相对破损率髙，给运输和包 装带来不方便，在临床使用时玻璃安瓿容易产生小玻璃碎屑，给临床使用带来不安全 隐患。本发明中盐酸屈他维林冻干粉采用西林瓶装，相对安瓿瓶破损率低，临床使用 较安全。
本发明的盐酸屈他维林冻干粉在配液过程中加入了助溶剂乙醇，解决了盐酸屈他 维林在水中溶解度不大的问题，使药液配制更快捷，并且冻干粉具有复溶时间短，复 溶后澄清度好的特点。
本发明的盐酸屈他维林冻干粉在配液过程中加入了盐酸，防止在冻干过程中产生 屈他维林碱基，使冻干粉复溶后澄清度好。
本发明加入了甘露醉等支撑剂，使冻干粉外观饱满，成形好。
因而本发明提供了一种稳定的盐酸屈他维林制剂。
本发明的效果可以通过下列试验证实
试验一、盐酸屈他维林在水中和在含乙醇的水(乙醇和水的重量比为l: 12)中 的溶解度比较试验如下
室温下取盐酸屈他维林l.Og，置25ml容量瓶中，加含乙醇的水(乙醇和水的重 量比为l: 12)稀释至刻度，摇匀，在l分钟之内完全溶解，得到澄明的溶液；同样方法取盐酸屈他维林l.Og，置25ml容量瓶中，加水稀释至刻度，充分摇晃，仍有部 分盐酸屈他维林未溶解。由此可见，本发明中在盐酸屈他维林中加入乙醇，大大提髙 了盐酸屈他维林的溶解度。
试验二、在盐酸屈他维林冻干粉针剂配制过程中加入盐酸和不加盐酸复溶后澄清 度的比较试验
取两瓶盐酸屈他维林冻干粉针剂， 一瓶在配液过程中加入了适量的盐酸， 一瓶未 加盐酸。在两瓶中分别加入注射用水10ml,充分振摇，加入盐酸的样品溶液澄清， 不加盐酸的样品溶液不澄清，样品不能完全溶解。
试验三、在盐酸屈他维林冻干粉针剂配制过程中加入甘露醇等支撑剂和不加支撑 剂的比较试验
加入支撑剂甘露醇的产品在冻干后外形饱满，成形好；不加支撑剂的产品外形萎 縮，成形不好。
以上各项试验及相关数据说明，本发明中的盐酸屈他维林冻干制剂具有配液快 捷、复溶性好，复溶后溶液澄清、产品外形饱满，成形好的特点。
具体实施方式
:
实施例l
注射用盐酸屈他维林 盐酸屈他维林 甘露醇 乙醇 水
盐酸
共制成冻干品
40g 20g 160g 1800ml
适量(调节pH至3.0) 1000支
制备工艺
称取注射用原料(盐酸屈他维林含量不得少于98.5%，含重金属不得过百万分之 二十)及甘露醇，加入乙醇和水溶解后加至1000ml,使盐酸屈他维林含量为20mg/ml，
甘露醇含量为10mg/ml,加入盐酸调节pH值为2.5。
将上述药液按无菌操作法进行哮菌滤过，用0.22!!111微孔滤膜滤过，滤过前应先 进行起泡点试验。
滤液送样进行含量、澄明度及pH值检査合格后分装 药液的罐封和冻干
罐封在100级洁净度超净工作间进行灌装、半加塞。
冻干在冷冻干燥机内，开启冻干机，将产品预冻至-45士2X:,保温使产品完全冻结; 开启真空泵，在25Pa以下真空度下升华;在大部分游离水分去除以后，加温干燥(最 高温度不得超过35TC);将经精密过滤的N2充入冷冻干燥机内，保护制品自动压塞。 轧盖将自动压塞后的制品在轧盖机流水线上自动轧盖。
实施例2
注射用盐酸屈他维林
盐酸屈他维林 40g
甘露醇 20g
乙醉 320g
水 1744ml
盐酸 适量(调节pH至3.0)
共制成冻干品 1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例3
注射用盐酸屈他维林
盐酸屈他维林 40g
甘露醇 20g
乙醉 160g
水 騰ml
盐酸 适量(调节pH至2.5)
共制成冻干品 1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例4
注射用盐酸屈他维林
盐酸屈他维林 40g
甘露醇 20g
乙醇 320g
水 1744ml
盐酸 适量(调节pH至2.5)
共制成冻干品 1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例5
注射用盐酸屈他维林
盐酸屈他维林 40g
山梨醇 20g
乙醉 160g
水 1800ml
盐酸 适量(调节pH至3.0)
共制成冻干品 1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例6
注射用盐酸屈他维林
盐酸屈他维林 40g
木糖醇 20g
乙醉 160g
水 1800ml
盐酸 适量(调节pH至lo)
共制成冻干品 1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例1
实施例7
注射用盐酸屈他维林
盐酸屈他维林 40g
乳糖 20g
乙醇 160g
水 1800ml
盐酸 适量(调节pH至3.0)
共制成冻干品 1000支
制备方法除加入的辅料不同外，其他同实施例权利要求
1.一种盐酸屈他维林冻干粉针注射剂，其特征在于该冻干粉针注射剂由活性成份盐酸屈他维林与药物可接受的载体组成。
2. 根据权利要求1所述的盐酸屈他维林冻干粉针注射剂,其特征在于其中药物可 接受的载体为冻干赋形剂甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖；助溶剂乙醇pH调节剂 盐酸。
3. 根据权利要求1所述的盐酸屈他维林冻干粉针注射剂,其中盐酸屈他维林的含 量规格是10-100mg。
4. 根据权利要求3所述的盐酸屈他维林冻干粉针注射剂,其中盐酸屈他维林的含 量规格是40mg。
5. 根据权利要求2所述的盐酸屈他维林冻干粉针注射剂,其特征在于该冻干粉针 注射剂中盐酸屈他维林和冻干賦形剂甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖的重量比为1-4: 1,优选2: 1。
6. 根据权利要求1所述的盐酸屈他维林冻干粉针注射剂,其特征在于在配液过程中加入了助溶剂乙醇，盐酸屈他维林和助溶剂乙醇的重量比为1: 2-8w/w，优选l: 4w/wo
7. 根据权利要求1所述的盐酸屈他维林冻干粉针注射剂,其特征在于用盐酸调节 冻干粉针剂的中间体药液pH值为2.04.0,优选pH值为3.0。
8. 根据权利要求1所述的盐酸屈他维林冻干粉针注射剂,其中每个往射剂含有盐 酸屈他维林40mg,冻干赋形剂甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖20mg,在配液过程中 加入助溶剂乙醇160mg，用盐酸调节pH值为3.0。
9. 根据权利要求1 8之一的注射剂的制备方法，包括下列步骤(1) 称取盐酸屈他维林及甘露醇、山梨醇、木糖醇或乳糖，加入助溶剂乙醇和 水溶解后加水至1000ml,使盐酸屈他维林含量为20mg/ml,加入盐酸调节pH值为2-4;(2) 将上述药液按无菌操作法进行除菌滤过，用0.2211!11微孔滤膜滤过，滤过 前应先进行起泡点试验(3) 滤液送样进行含量、澄明度及pH值检査合格后备用；(4) 药液的罐封、冻干和轧盖① 罐封在100级洁净度超净工作间进行灌装、半加塞；② 冻干在冷冻干燥机内，开启冻干机，将产品预冻至-45士2X:，保温使产品 完全冻结;开启真空泵，在25Pa以下真空度下升华;当大部分游离水分去除以后，加温 干燥，最高温度不得超过35"C;将经精密过滤的N2充入冷冻干燥机内，保护制品 自动压塞(D轧盖将自动压塞后的制品在轧盖机流水线上自动轧盖。
全文摘要
本发明涉及一种含有盐酸屈他维林的冻干粉针注射剂。该注射剂由活性成分盐酸屈他维林与药物可接受的载体成分组成，其中药物可接受的载体为冻干赋形剂甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖；助溶剂乙醇；pH调节剂盐酸。该注射剂在配制过程中加入了助溶剂乙醇，有效解决了盐酸屈他维林溶解度及复溶后澄清度差的问题，并且复溶时间短，药物质量稳定。
文档编号A61K9/19GK101194888SQ20061011915
公开日2008年6月11日 申请日期2006年12月5日 优先权日2006年12月5日
发明者屠永锐, 庄苏静 申请人:常州市第四制药厂有限公司