专利名称：两亲性三嵌段共聚物－紫杉醇键合药及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一类可生物降解聚合物的紫杉醇键合药及其合成方法，具体涉及两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法。
背景技术：
紫杉醇是一种由太平洋紫杉-短叶红豆杉的针叶和树皮中提取的抗微管剂(结构见图1)，自从Wani等人在1971年第一次分离并用化学和X射线结晶学方法确定了紫杉醇的结构以来，I期临床研究和II、III期临床试验显示出对人类癌症具有明显的抗瘤作用。这一作用最初是在晚期卵巢和乳腺肿瘤中发现的，已有大量文献报道它对小细胞和非小细胞肺癌、头颈部癌和转移黑素瘤有显著作用。但是，用于临床的主要难点是其化学结构具有高脂性，几乎不溶于水，在水中的溶解度仅为0.25μgmL-1。
目前临床上使用的有代表性的紫杉醇注射剂是将紫杉醇配制成浓缩溶液，即用EL(聚氧乙烯蓖麻油)和无水乙醇(v/v，1∶1)混合液配制成浓度为7mmolL-1的紫杉醇溶液，给药前用0.9％生理盐水或5％葡萄糖液稀释到终浓度为0.35～1.4mmolL-1。这种制剂稀释前可在4℃密封情况下保持较长时间不变质。但是其中所含聚氧乙烯蓖麻油的用量要明显高于配制其它制剂的用量。这种辅料有毒性作用，包括过敏、血管舒张、呼吸困难和低血压。临床试验表明，几乎在每一阶段都会有患者对它表现出强烈的甚至是致命的过敏反应。这些过敏反应主要是聚氧乙烯蓖麻油导致的，紫杉醇本身无致敏性。
所以，研制紫杉醇的新剂型一直是研究者关注的热点。人们探索了多种紫杉醇药物输送系统，如脂质体、乳剂、微囊、微球、纳米胶囊及用环糊精络合等。最近，聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“聚合物键合药”，就是将药物分子用共价键结合到高分子上，制成一定的剂型，采用相应的给药方式，将高分子连同药物送到病人体内，在生理条件下，药物分子从高分子上解离下来，发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子键合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子的保护下，药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓释和长效的目的。需要特别指出的是，如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束，药物一般处于胶束的内核，由于与高分子结合牢固，一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物突释，从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。
在发明人已经申请的中国专利(中国专利申请号200410011176.3和200610016559.9)中，公开了两种紫杉醇高分子键合药，一是由聚乙二醇-脂肪族聚酯嵌段共聚物和紫杉醇键合而成；二是由聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在发明人的中国专利申请号为200610016614.4中，公开了利用键合药的两亲性，制备它们的冻干粉注射剂的方法。在中国专利申请200410011176.3中，有效的紫杉醇含量在5～20％范围，当紫杉醇的含量较高时，聚乙二醇段和聚乳酸段的分子量较低，因而整个分子的双亲性受到限制，对后面制剂制造产生不良影响。因而该技术所能达到的最大紫杉醇含量是有限的。中国专利申请200610016559.9将紫杉醇接在侧羧基上，因而克服了上述缺点，允许有较高的紫杉醇含量，但载体聚合物的合成比较困难，还要对羧基官能团进行保护和脱保护，因而难以实现大规模生产和临床实际应用。所以，合成紫杉醇含量高的双亲性高分子键合药的方法还有待改进。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种两亲性三嵌段共聚物与紫杉醇的键合药。该两亲性三嵌段共聚物为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物；其中，中间嵌段为聚乙二醇，其数均分子量为500～5000；两侧嵌段为脂肪族聚酯，其数均分子量为500～10000；所述的两侧嵌段脂肪族聚酯是聚丙交酯、聚ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物；该三嵌段共聚物中的两侧嵌段脂肪族聚酯的端羟基转化成端羧基后与紫杉醇的7位羟基或2′位羟基键合，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。
本发明的另一目的是提供一种上述两亲性三嵌段共聚物与紫杉醇的键合药的制备方法，包括以下步骤和条件(1)合成脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物在聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合；其中大分子起始剂聚乙二醇(PEG)是双端羟基的聚乙二醇，数均分子量500～5000；聚合采用的溶剂为甲苯、1，4-二氧六环或四氢呋喃；聚合采用无毒或低毒的催化剂辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂，其用量是脂肪族环酯单体质量的1～0.01％；聚合温度70～140℃，聚合时间8～24h；用来聚合的脂肪族环酯单体是丙交酯、ε-己内酯、乙交酯或它们的混合物；当单体是丙交酯和ε-己内酯的混合物，丙交酯和ε-己内酯的质量比70∶30～99∶1；当单体是丙交酯和乙交酯的混合物，丙交酯和乙交酯的质量比90∶10～60∶40；当单体是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物，丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量比98～20∶30～1∶50～1；脂肪族聚酯段的分子量在500～10000范围，得到脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物。
该聚脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物具有端羟基，将该端羟基转化为端羧基后，可与紫杉醇进行酯化反应而形成两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。
(2)将脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基本发明将步骤(1)得到的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基，是将该聚合物的端羟基与丁二酸酐反应，可用溶液反应或熔体反应来实现 溶液反应在催化剂三乙胺(TEA)和N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)的存在下，在1，4-二氧六环溶液中，将带端羟基的步骤(1)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物与丁二酸酐在室温进行酯化反应，其中催化剂TEA和DMAP的摩尔用量是该三嵌段共聚物的1～2倍，丁二酸酐的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羟基的1～2倍，反应时间是12～36h，得到带端羧基的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物。
熔体反应在惰性气体保护下，在80～140℃温度，将带端羟基的步骤(1)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物与丁二酸酐在熔融条件下反应5～12h，丁二酸酐的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羟基的1～2倍，得到带端羧基的聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物。
(3)脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基发生酯化反应，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和有机碱催化剂DMAP的存在下，将步骤(2)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基进行酯化反应，为了保证聚合物的端羧基充分反应，紫杉醇、DCC和DMAP都应过量，其中DCC的摩尔用量是该嵌段共聚物端羧基的1～2倍，DMAP的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羧基的0.5～2倍，紫杉醇的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羧基的1～2倍；反应时间是12～36h，反应温度为0～25℃，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。
本发明所制备的两亲性三嵌段共聚物与紫杉醇的键合药，可以用中国专利200610016614.4中的方法，制成冻干粉针剂，其步骤如下(1)制备紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液，其步骤是首先用有机溶剂丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物溶解紫杉醇高分子键合药，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的80～150倍，其次是向紫杉醇高分子键合药有机溶液中缓慢加入2～5倍体积的水，最后在室温下通过旋转蒸发除去有机溶剂；(2)将上述胶束水溶液离心沉降，离心速度5000～20000转/分，时间5～30分钟，离心结束后倒掉上层清液；(3)在离心后的胶束水溶液中加入增溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，混合均匀；增溶剂用量为胶束水溶液中紫杉醇高分子键合药质量的10～200％；(4)冷冻干燥除水，制成紫杉醇高分子键合药的冻干粉注射剂，其中冻干温度-50～-80℃，时间24～72小时。
制备紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液时，也可采用透析的方法，是将高分子键合药有机溶液中转移到截留分子量3500以上醋酸纤维素膜透析袋中，用5～10倍体积的水进行透析，每隔2～4小时更换一次透析液，共透析48～72小时。
本发明的特点和有益效果由于高分子载体本身是双亲性的，与脂肪族聚酯段相连的紫杉醇又是高度亲脂的，因而该高分子键合药则是双亲性的，可以很方便地分散在水介质中(结构示意图见图2)，形成水基制剂，从根本上解决紫杉醇不溶解于水的问题，不再使用聚氧乙烯蓖麻油之类的溶媒，消除由使用该溶媒所产生的过敏反应。
这种高分子载体与紫杉醇之间的酯键对人体内的脂肪酶敏感，因而键合药进入人体后，在脂肪酶的作用下，紫杉醇容易从结合部位解离，发挥其药效。
在上述高分子紫杉醇键合药中，高分子载体为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物。其中的脂肪族聚酯嵌段是人们熟知的生物降解聚合物，如聚丙交酯(PLA)、聚ε-己内酯(PCL)、丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)、丙交酯和ε-己内酯的共聚物(PCLA)或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物。它们与紫杉醇都是亲脂性的，因而与紫杉醇一起，同处于分散体的疏水核中，对紫杉醇分子起隔离和保护作用，使紫杉醇缓慢释放。它们在体内的生物降解，将不断地将紫杉醇分子暴露给脂肪酶，使紫杉醇在所剩不多的释放后期，仍有足够的释放速度。脂肪族聚酯的降解速度与它的组成密切相关，通过调节共聚物中丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的相对含量，可以调节聚合物载体的降解速度，从而调节紫杉醇的释放速度。
本发明使用聚乙二醇作为载体聚合物的中间嵌段。它的高度亲水性使它处于药物分散体的外围(见图2)，由于人体免疫系统对聚乙二醇不敏感，这种在聚乙二醇保护下的紫杉醇分散体可以在血液循环系统中滞留很长时间而不被免疫细胞吞噬，具有长期药效。虽然聚乙二醇本身不能生物降解，但由于本发明使用的聚乙二醇的分子量在5000以下，当与之键合的脂肪族聚酯降解后，很容易通过肾脏排出体外，而不在体内积累。
在中国专利申请(申请号200410011176.3)中，紫杉醇在键合药中的质量比例在5～20％范围内；而在本发明制备的新的键合药中，由于采用了三嵌段共聚物，大大地提高了紫杉醇在键合药中的含量，使得紫杉醇在键合药中的质量比例可在10～40％范围内调节。
图1紫杉醇的分子结构和可酯化羟基的位置。
图2PLA-PEG-PLA-紫杉醇键合药在水介质中的聚集体示意图。1紫杉醇；2脂肪族聚酯，如PLA；3聚乙二醇。
图3端羧基的PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物的1H NMR谱图。
具体实施例方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案作进一步说明实施例1PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物的制备将1g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯(LA)单体和4g分子量为4600的聚乙二醇(PEG)加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与LA、PEG的总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约0.2ml摩尔浓度为2×10-3mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应12h，然后将产物溶于适量二氯甲烷中，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，获得PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物，通过核磁谱计算出两个PLA嵌段的总分子量约为1100。
实施例2端羧基的PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物的制备(溶液法)将1.0g端羟基PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物溶于20ml 1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依此加入0.024g丁二酸酐、0.029g DMAP和0.03mlTEA.室温搅拌反应24h.过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，过滤，在40℃下真空干燥，得到白色产物端羧基的PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物。
所得端基为羧基的PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物的核磁谱图见图3。
实施例3端羧基的PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物的制备(熔体法)将0.5g端羟基PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物和0.012g丁二酸酐放入单口瓶中，加热到130℃，至聚合物溶化，维持恒定温度，反应8h，加入10ml氯仿溶解后，用大量乙醚沉降，过滤，在40℃下真空干燥，得到白色产物端羧基的PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物。
实施例4PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物-紫杉醇键合药制备在100ml的三口瓶中加入0.5g端羧基嵌段聚合物，然后加入20ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入150mg紫杉醇、36mgDCC和22mg DMAP，0℃下反应24h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，真空干燥，得到白色沉淀物PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物和紫杉醇的键合药。紫杉醇含量为23％。
实施例5制备PLA-PEG-PLA三嵌段聚合物-紫杉醇键合药的冻干粉取0.1g紫杉醇键合药溶解于10ml四氢呋喃中，缓慢加入30ml二次蒸馏水，然后在25℃条件下，用旋转蒸发除去四氢呋喃，得到紫杉醇键合药的胶束水溶液。
将上述胶束水溶液离心分离，离心的速度为12000转/分，离心20分钟后，弃去上层清液，在剩余的水溶液中加入0.1g的乳糖，然后在-50℃条件下，真空干燥至恒重，得到紫杉醇键合药的冻干粉。
实施例6PCL-PEG-PCL三嵌段聚合物-紫杉醇键合药制备将精制好的ε-己内酯(CL)单体5g和分子量为2000的PEG 10g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入和CL、PEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约4ml摩尔浓度为1×10-4mol/ml的乙基锌甲苯溶液。100℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量氯仿，用乙醚沉降，在40℃下真空干燥，得到白色产物PCL-PEG-PCL三嵌段聚合物。PCL段总分子量为1000。
将上述0.3g PCL-PEG-PCL三嵌段聚合物溶于15ml 1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03ml TEA.室温搅拌反应24h.过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，过滤，在40℃下真空干燥得到白色0产物即端羧基的PCL-PEG-PCL三嵌段聚合物。
将上述端羧基的PCL-PEG-PCL三嵌段聚合物0.5g溶解20ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入290mg紫杉醇、70mg DCC和42mg DMAP，0℃下反应36h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，真空干燥，得到白色沉淀物PCL-PEG-PCL三嵌段聚合物-紫杉醇键合药。紫杉醇含量为36％。
实施例7PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物-紫杉醇的键合药制备将精制好的1g丙交酯(LA)、0.25g乙交酯(GA)和分子量为2000的PEG5g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入和LA、GA、PEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约1ml摩尔浓度为1×10-4mol/l的三乙基铝甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量氯仿，用乙醚沉降，在40℃下真空干燥，得到白色产物PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物。PLGA段总分子量为500。
将上述0.25g PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物溶于14ml 1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03mlTEA.室温搅拌反应48h.过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，得到白色产物即端羧基的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物，过滤后，在40℃下真空干燥。
将上述端羧基的PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物0.2g溶解30ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入137mg紫杉醇、33mgDCC和16mg TEA，0℃下反应36h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，真空干燥，得到白色沉淀物PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物-紫杉醇的键合药。紫杉醇含量为40％。
实施例8PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物-紫杉醇的键合药制备将精制好的2g丙交酯(LA)、0.5g ε-己内酯(CL)和分子量为3000的PEG8g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入和LA、CL、PEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约0.2ml摩尔浓度为5×10-4mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量氯仿，用乙醚沉降，在40℃下真空干燥，得到白色产物PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物。PCLA段总分子量约为900。
将上述0.25g PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物溶于11ml 1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03mlTEA.室温搅拌反应36h.过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，得到白色产物即端羧基的PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物，过滤后，在40℃下真空干燥。
将上述端羧基的PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物0.2g溶解30ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入140mg紫杉醇、34mgDCC和13mg吡啶，0℃下反应24h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，真空干燥，得到白色沉淀物PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物-紫杉醇的键合药。紫杉醇含量为30％。
实施例9PCLG-PEG-PCLG三嵌段聚合物-紫杉醇的键合药制备将精制好的2.5g丙交酯(LA)、0.30g ε-己内酯(CL)、0.2g乙交酯(GA)和分子量为4600的PEG 5g加入到用高纯氩气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入和LA、CL、GA、PEG总质量比为2∶1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入约0.2ml摩尔浓度为5×10-4mol/l的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量氯仿，用乙醚沉降，在40℃下真空干燥，得到白色产物PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物。PCLG段总分子量约为2700。
将上述0.25g PCLG-PEG-PCLG三嵌段聚合物溶于12ml 1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依此加入0.02g丁二酸酐、0.024g DMAP和0.03mlTEA.室温搅拌反应36h.过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，得到白色产物即端羧基的PCLG-PEG-PCLG三嵌段聚合物，过滤后，在40℃下真空干燥。
将上述端羧基的PCLG-PEG-PCLG三嵌段聚合物0.2g溶解30ml无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入140mg紫杉醇、34mgDCC和20mg DMAP，0℃下反应24h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol/l稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，真空干燥，得到白色沉淀物PCLG-PEG-PCLG三嵌段聚合物-紫杉醇的键合药。紫杉醇含量为18％。
权利要求
1.两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药，其特征在于，该两亲性三嵌段共聚物为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物；其中，中间嵌段为聚乙二醇，其数均分子量为500～5000；两侧嵌段为脂肪族聚酯，其数均分子量为500～10000；所述的两侧嵌段脂肪族聚酯是聚丙交酯、聚ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物；该三嵌段共聚物中的两侧嵌段脂肪族聚酯的端羟基转化成端羧基后与紫杉醇的7位羟基或2′位羟基键合，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。
2.一种合成权利要求1所述两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的方法，合成步骤如下(1)合成脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物在聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合；其中大分子起始剂聚乙二醇(PEG)是双端羟基的聚乙二醇，数均分子量500～5000；聚合采用的溶剂为甲苯、1，4-二氧六环或四氢呋喃；聚合采用无毒或低毒的催化剂辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂，其用量是脂肪族环酯单体质量的1～0.01％；聚合温度70～140℃，聚合时间8～24h；用来聚合的脂肪族环酯单体是丙交酯、ε-己内酯、乙交酯或它们的混合物；当单体是丙交酯和ε-己内酯的混合物，丙交酯和ε-己内酯的质量比70∶30～99∶1；当单体是丙交酯和乙交酯的混合物，丙交酯和乙交酯的质量比90∶10～60∶40；当单体是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元混合物，丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量比98～20∶30～1∶50～1；脂肪族聚酯段的分子量在500～10000范围，得到脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物；(2)将脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基将步骤(1)得到的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基，采用溶液反应在催化剂三乙胺(TEA)和N，N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)的存在下，在1，4-二氧六环溶液中，将带端羟基的步骤(1)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物与丁二酸酐在室温进行酯化反应，其中催化剂TEA和DMAP的摩尔用量是该三嵌段共聚物的1～2倍，丁二酸酐的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羟基的1～2倍，反应时间是12～36h，得到脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基；(3)脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基发生酯化反应，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和有机碱催化剂DMAP的存在下，将步骤(2)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羧基与紫杉醇的羟基进行酯化反应，为了保证聚合物的端羧基充分反应，紫杉醇、DCC和DMAP都应过量，其中DCC的摩尔用量是该嵌段共聚物端羧基的1～2倍，DMAP的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羧基的0.5～2倍，紫杉醇的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羧基的1～2倍；反应时间是12～36h，反应温度为0～25℃，得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。
3.如权利要求2所述两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的合成方法，其特征在于，步骤(2)的反应是采用熔体反应在惰性气体保护下，在80～140℃温度，将带端羟基的步骤(1)制备的脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物与丁二酸酐在熔融条件下反应5～12h，丁二酸酐的摩尔用量是该三嵌段共聚物端羟基的1～2倍，得到脂肪族聚酯-聚乙二醇-脂肪族聚酯三嵌段共聚物的端羟基转化成端羧基。
全文摘要
本发明提供一种两亲性三嵌段共聚物－紫杉醇键合药及其制备方法。该键合药由脂肪族聚酯－聚乙二醇－脂肪族聚酯三嵌段共聚物和紫杉醇键合而成。在双端羟基聚乙二醇(PEG)、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到脂肪族聚酯－聚乙二醇－脂肪族聚酯三嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，然后在缩合剂的存在下，与紫杉醇进行酯化反应，得到紫杉醇键合药。该键合药具有两亲性，因而能够制成水基制剂比如冻干粉针剂，克服现有紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点。该键合药由于采用三嵌段结构，有利于提高紫杉醇在键合药中的含量，紫杉醇在键合药中的质量比例可在10－40％范围内调节。
文档编号A61K47/34GK1961962SQ200610131690
公开日2007年5月16日 申请日期2006年11月30日 优先权日2006年11月30日
发明者景遐斌, 谢志刚, 吕常海, 陈学思, 胡秀丽, 石全, 庄秀丽 申请人:中国科学院长春应用化学研究所