一种具有调节免疫、抗组织损伤及再生修复作用的胸腺素复合制剂的制作方法

专利名称：一种具有调节免疫、抗组织损伤及再生修复作用的胸腺素复合制剂的制作方法
一种具有调节免疫、抗组织损伤及再生修复作用的胸腺素复合制剂
玟术领壤
本发明涉及一种具有调节免疫、抗组织损伤及再生修复作用的胸腺素复合制剂含有效
量的胸腺素ai及胸腺素e，其药物组合物可用于各种免疫性疾病的治疗、各种免疫性损伤的 再生修复。
鲑
免疫系统是机体的重要系统之一，是由胸腺、骨髓、脾脏、淋巴组织等免疫器官和巨噬 细胞、自然杀伤细胞、淋巴细胞等免疫细胞组成。健全的免疫系统有三大功能， 一是防御功 能。免疫力强能帮助机体消灭外來的细菌、病毒以及避免发生疾病，有保护机体不受损害的 防御能力；二是稳定功能。免疫功能好，能帮助机体修复或消除人体内新陈代谢、受损伤或 衰老死亡的组织细胞，维持机体代谢的内环境始终处于稳定状态；三是监控功能。免疫力强 可以帮助机体杀伤和消除异常突变细胞。当机体免疫系统受损、免疫功能减弱时，机体易遭 受细菌、病毒、真菌及其他各种微生物的感染，易患各种流行性和暴发性传染病，.也是肿瘤 及癌症的高发人群。如果免疫系统过度活跃，会敌我不分，攻击自身的细胞，就会导致自身 免疫性疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮、银宵病、胰岛素依赖性糖尿病等等。
在人体发育早期，胸腺是调节人体免疫的中枢性器官，它所分泌的胸腺肽内含有多种具 有生物活性的多肽细胞因子(如胸腺素a 、 e、 Y等)，能促使淋巴细胞的分化、发育和成熟， 使幼稚的淋巴细胞成熟变为具有免疫活性的淋巴细胞，参与细胞免疫反应，增强机体免疫能 力，提供人体抗病能力。胸腺肽在我国临床应用己20余年，治疗功效经过多年的临床实践已 经得到证实。目前市售的产品主要是由小牛胸腺和猪胸腺提取的多肽混合物。因胸腺肽的质 控标准尚未规范，不同的制剂所含有效成分常不恒定，影响治疗效果，而且成分不纯也可能 导致过敏反应的发生。胸腺素al是胸腺肽中存在的一种活性多肽，其含量尚不足1%，却有 很强的免疫调节功能，可促进T淋巴细胞分化、增殖，破坏其感染的靶细胞，还可激活NK 细胞活性，促进与免疫相关的细胞[大]子的产生，具有提高细胞免疫功能的作用。1997年美国 赛生公司经化学合成方法获得了高纯度的胸腺素a 1,并作为免疫增强剂用于临床治疗重症肝 炎等疾病，效果良好，己成为治疗慢性乙肝、丙肝、非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤的重要药 物之一，已被批准在20多个国家上市。随着胸腺素al在临床中的大量应用，也发现单独使 用胸腺素a l来调节机体免疫力，存在成分过度单一而治疗效果不如具有混合成分的胸腺肽等 不足。人体作为一个统一整体，其免疫调节机能是个复杂的机理和过程。在漫长的进化过W 中胸腺除分泌胸腺素al外还分泌胸腺素P、 Y等因子，实验证明这些成分可通过不同途径/f; 免疫调节中起重要作用。
免疫反应是机体的防御功能，具有保护机体免患疾病的作用。但在免疫功能发生异常时， 又往往造成机体和组织的损伤，如免疫功能低下而感染肝炎病毒时引起肝细胞变性、坏死， 又如免疫功能紊乱而针对自身组织发生的免疫性攻击(如系统性红斑狼疮等)可累及多个系统 和脏器，造成皮肤、桨膜、关节、肾及中枢神经系统等多种组织脏器的损伤。机体对损伤有 一定的再生修复能力。当内环境发生变化时，组织细胞或器官可通过改变自身的代谢、功能 和结构以避免环境改变所引起的损伤。对出现的病理性坏死、缺损等损伤，机体通过炎症反 应对损伤区内坏死、碎屑、异物和病原等进行吸收清除，损伤组织邻近存留的实质细胞再生
进行修补恢复功能，或由新增生的富于小血管的纤维结缔組iH来修补充填缺损。 一般情况下，
如损伤范围较小或损伤较轻时可通过自然愈合过程达到修复。但损伤往往因受病人身体素质、 损伤大小及严重程度等因素的影响，多数情况下的损伤愈合需要医疗干预。我们通过体内外
系列研究证明胸腺素eie具有明显的促进新血管形成、促进上皮细胞角化、组织再生及{籽口 愈合等作用。越来越多的研究结果显示胸腺素e除有一定的免疫调节功能外，是人体内具有 抗损伤、促进组织再生修复等多种功能的一组重要多肽分子。
胸腺素e现巳有16个成员，氨基酸序列具有高度同源性，其中最初由胸腺分离的胸腺 素e4含量最多、组织分布最广，是胸腺素e的主要代表。胸腺素e不但参与调节机体免疫 功能和神经系统发宵，还与抗炎、机体创伤愈合、及肌动蛋白螯合密切相关。目前已知的胸 腺素e生理功能有i)增强胸腺细胞、骨髓细胞末端核苷酰转移酶活性，抑制巨噬细胞游走
活性；2)刺激血管内皮细胞迁移及新血管发生，促进创伤愈合；3)抑制炎症；4)与细胞内 肌动蛋白单体相结合，是细胞内一种主要的肌动蛋白调节蛋白，使肌动蛋白处于单体状态，并
对细胞增殖、迁移和分化至关重要；5)影响T淋巴细胞分化，诱导T细胞系分型转变，在 CD4细胞增殖抑制时激活CD8细胞；6)影响下丘脑和垂体，刺激下丘脑促黄体激素释放激 素以及黄体激素的分泌。研究还显示胸腺素e4能够促进心肌细胞的迁移和存活，在实验诱 导的心脏病发作后防止细胞的死亡并限制疤痕组织形成的程度。另外，我们通过体外实验研 究表明胸腺素P 16能增强视网膜神经细胞的抗损伤能力，对双氧水造成的神经细胞损伤具有
保护作用。胸腺肽中所含有的胸腺素e成分可通过上述多种功能参与机体的免疫调节，增强
人体组织抗损伤能力，对免疫反应造成的损伤具有再生修复作用。因此，我们首次提出了一种含有胸腺素a和胸腺素f3的胸腺素复合制剂。将胸腺素ci i与胸腺素e联合使用，即遵循人体内固有的生物规律，冋时又人工增强其生物功效，比使 用单一的胸腺素al免疫调节及治疗作用更强，更有效，确保从多途径、多方式激发入体的 免疫功能、抗损伤功能及再生修复功能，从而达到良好的治疗效果。胸腺素是正常机休内固
有的多肽成分，使用高纯度的胸腺素ai和胸腺素e制剂安全、可靠。
本发明的描述
本发明提出的胸腺素复合制剂是基于人体免疫是个复杂的系统，对免疫系统的调节作用 是多种物质通过多种途径共同完成的。胸腺作为调节人体免疫的中枢性器官，分泌多种活性 细胞因子，这是人类和其它动物在进化过程中保留下来的。胸腺素al是胸腺分泌的一种重 要活性多肽，具有很强的免疫调节功能，已成为免疫治疗的重要药物之一。但随着胸腺素"1 在临床中的大量应用，发现单独使用胸腺素al来调节机体免疫力，治疗效果不甚理想。实 践证明单一物质对免疫系统的作用，不如多种物质对免疫系统的联合作用。除胸腺素ci 1夕卜，
胸腺还分泌其它活性成分，如胸腺素e。近年來研究表明胸腺素e是人体内具有增强免疫、 抗损伤、促进组织再 复等多种功能的重要多肽。所以本发明的复合胸腺素制剂包含了胸
腺素ai和胸腺素e这两种胸腺分泌的活性成分，二者合理配伍，联合作用，可从多途径、
多方式激发人体的免疫功能，增强人体抗病能力，增强人体抗损伤及再生修复能力，治疗作
用比单独使用胸腺素a 1更有效，更有保障。
本发明复合胸腺素制剂可以用来治疗或预防自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、类 风湿性关节炎、银宵病、多发性硬化症、风湿病、阿狄森病、儿章哮喘、纤维肌痛、慢性疲 劳综合征、白塞氏病、重症肌无力、甲状腺炎、血管炎、克隆病、肠炎以及多发性肌炎和皮 肌炎等。
本发明复合胸腺素制剂还可以用来治疗或预防过敏性疾病。主要涉及支气管哮喘，过敏 性募炎，花粉症，荨麻疹药物过敏等常见过敏性疾病。
本发明复合胸腺素制剂还可以用來治疗或预防感染性疾病。当机体免疫系统受损、免疫
功能jir弱时，机体易遭受病毒、细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等病原微 生物以及寄生虫的侵犯而致局部或全身感染性疾病，如风疹、麻疹、流行性腮腺炎、水痘、
幼儿急疹、脊髄灰质炎、流行性乙型脑炎、猩红热、百FI咳、败血症、流行性出血热、结核
病、败血病、伤寒、脑炎、中毒型细菌性痢疾、非伤寒沙门蘭感染等。
本发明还可以用来治疗病毒性肝炎。病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的常见传染病， 分甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎五种。急性肝炎病人大多在6个月内恢复，乙型、丙 型和丁型肝炎易变为慢性，少数可发展为肝硬化，极少数呈重症经过。慢性乙型，丙型肝炎 与原发性肝细胞癌的发生有密切关系。慢性乙型肝炎患者细胞免疫功能大多低下，致使肝炎 病毒在体内持续存在，引起肝细胞坏死。本发明药物组合物能使机体细胞免疫功能恢复，打 破机体对乙肝病毒的免疫耐受状态，激发机体对病毒的特异性反应，从而病毐有可能得以清 除，改善肝细胞功能，促进肝细胞的修复从而使肝细胞混浊肿胀、水肿样病变得以修复，肝 细胞功能亦随之恢复。
本发明还可以用来治疗感染性休克。感染性休克由病原微生物及其毒素在人体引起的一 种微循环障碍状态，致组织缺氧、代谢紊乱、细胞损害甚至多器官功能衰竭。感染性休克的 发病机理极为复杂，目甜的研究已深入到细胞、亚微结构及分子水平。当机体抵抗力降低时， 侵入机体或体内正常寄居的病原得以大量繁殖，释放其毒性产物，并以其为动因激活人体体 液和细胞介导的反应系统，产生各种炎性介质和生物活性物质，丛而引起机体一系列病理生 理变化，使血液动力学发生急剧变化，导致循环衰竭。
本发明还可以用來治疗肺癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴 白血病等肿瘤疾病的免疫辅助治疗，增强患者的免疫力，提高疗效。
本发明复合胸腺素制剂的胸腺素a l指的是天然存在的、化学合成的、基因重组的胸腺素 al，以及他们的具有取代、缺失、延长、置换或其它修饰序列的具有生物活性的类似物。这 些类似物具有与胸腺素a l基本相似的生物功能，所述的化学合成胸腺素a l和重组胸腺素a 1 可具有天然胸腺素al的氨基酸序列，与大然胸腺素al基本相似的氨基酸序列，或者天然胸 腺素al縮短的氨基酸序列。
本发明复合胸腺素制剂的胸腺素p指的是胸腺素e家族，目前己发现有16个成员，其氨 基酸序列具有髙度同源性。复合制剂中的胸腺素e首选胸腺素ei6，还可以选用胸腺素P4， 或胸腺素pi5，或胸腺素eio。本发明的实施方案中，胸腺素e可以是从组织细胞中分离提 取，可以是直接化学合成，也可以是人工基因表达。另外，各种能够调节胸腺素e基因表达,
.诱发或刺激机体组织细胞产生胸腺素P的生物活性物质及化合物也可以加进本发明的药物组
合物中。这类试剂包括但不限于各类生长ra子，如胰岛素样生长因子(IGF-1)、血小板来源的 生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子(T(;F-e)、基本成纤维细胞生长因子 (BFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等。尤其优选的试剂为转化生长因子e (T(;F-P )或TGI二
e家族的其它成员。除上述几种人体内固有的胸腺素e外，复合胸腺素制剂中的胸腺素e还 可选用其它胸腺素e ，如胸腺素e 9、胸腺素e ii、胸腺素e 12、胸腺素e 13、胸腺素e w等。
胸腺素e4具有氨基酸序列LKKTET，胸腺素ei5及e 16具有氨基酸序列LKKTNT，该
序列与介导肌动蛋白的鳌合或结合相关。尽管不受任何特定理论的约束，胸腺素e及其同种 异型体的活性可能部分是由于具有调节肌动蛋白聚合的能力。因此，其它具有结合肌动蛋白
或调节肌动蛋白聚合功能的蛋白质，包括含氨基酸序列LKKTET或LKKTNT的胸腺素P的同 种异型体，也能够促进血管形成、改善组织代谢、增强细胞的正常生理功能，增强神经细胞 的自我保护、抗损伤能力。因此含LKKTET或LKKTNT氨基酸序列的完整胸腺素e 、其变异 体及氧化型，以及含LKKTET或LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧化型也包括在本 发明中。
本发明用Boyden Chomber方法测试人脐静脉内皮细胞及表皮细胞迁移，将胸腺素ei6 与胸腺素P4按各50W的比例组合使用，其促进细胞运动的能力明显强于单独使用胸腺素e 16
或胸腺素e4,说明两种胸腺素e具有协同作用。如将几种胸腺素e多肽按适当比例组成组合 制剂，其增强血管生成及促进损伤愈合的功能会有协同作用，优于单独使用某一种胸腺素e， 几种成分相互提携支持，具有协同作用，町能使药效得到进一步提升，因而治疗效果更好。 因此，本发明复合胸腺素制剂中的胸腺素e还可以是几种胸腺素P的组合制剂，可由胸腺素 ei6与胸腺素e4按各种比例组成，也可以由胸腺素ei6与胸腺素ei5按各种比例组成，还可 以由胸腺素Pi6与胸腺素e4及胸腺素ei5按各种比例组成。另外，该组合制剂还可由胸腺素
P16与胸腺素P16的多个同种异型体，如胸腺素P4、胸腺素P9、胸腺素eio、胸腺素eii、
胸腺素ei2、胸腺素fU3、胸腺素ei4、胸腺素ei5以及h述同种异型体的氧化型按各种比
例组成，也可以由胸腺素ei6与含LKKTET及LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧 化型按各种比例组成，还可以由含LKKTET及LKKTNT序列的不同大小的氨基酸片段及其氧
化型按各种比例组成。总之，胸腺素e组合制剂可由胸腺素e及其氧化型、含LKKTET序列
的氨基酸片段及其氧化型、以及含LKKTYT序列的氨基酸片段及其氧化型按各种方式、各种 比例组合。以上均属于本发明范畴。.本发明复合胸腺素制剂中含有的胸腺素a 1与胸腺素P ,两者的比例为 1000:0.1-0.1:1000，优选100:1-1:100，更优选10:1-1:10。其中胸腺素a l的含量可以为 O.OOlmg-lOOOmg,优选lmg-10mg，更优选1.6-3.2 mg。胸腺素P的含量可以为O.O()Olmg -lOOOmg,优选0. 001-100 mg,更优选0.0L mg-10 rag。在对患者的联合给药中，所述剂量 单位可每日、隔日、每周、每月等方式给药， 一天给药一次或一天给药多次，例如一天给药2、 3、 4次或更多。
本发明所述的复合胸腺素制剂，可以是各自单独制成的同一剂型或不同剂型(如胸腺素ci i注射剂、胸腺素e口服剂等)的组合产品，也可以是在生产过程中将两种成分按最佳剂量、 最佳比例制成一个剂型(如含胸腺素al与胸腺素e的注射剂)。给药方法可以是静脉、腹腔、 肌肉、皮下、口服、吸入、局部外敷或任何其它可接受的方法。对于任何给药途径，均可釆 用胸腺素a l与胸腺素0分开的、前后的或两者同时的给药方法。
本发明的复合胸腺素制剂还可与各种甾族、非甾族类抗炎剂及各种抗素、具有抗感染作 用的各种化合物、具有抗感染作用的中药配方、以及具有抗感染作用的其它天然物质合用。
本发明的复合胸腺素制剂还可与其它各种免疫调节剂，如胸腺肽、胸腺五肽、干扰素(包 括干扰素a-la、干扰素a-2a、干扰素a-2b、千扰素P 、千扰素Y和干扰素中的一种或数种 的组合)合用。这些免疫调节剂在临床己应用多年，治疗功效经过临床实践已得到证实，与其 联合使用治疗效果会更好。
在本文中，"有效量"是指复合胸腺素组合制剂的需要量。在治疗过程中这种组合制剂 使用到治疗剂量时就会产生调节免疫、促进组织再生等效应。复合胸腺素制剂能够能够调节 免疫、促进及调理组织修复过程。组织修复过程常常发生在损伤性疾病之后。组织修复过程 出现障碍往往是由于在伤口处的各种细胞如成纤维细胞、干细胞、血管内皮细胞、组织细胞 对生长的反映不足而造成的。因此，加入能诱导或刺激细胞生长的活性剂会有利于组织的修
复。本文使用的"促进" 一词是指对细胞生长机制或过程具有激活作用、刺激作用、增强作 用、起始作用及维持作用。这些细胞生长机制或发生过程是组织形成，修复或发育所必须的。
本发明的复合胸腺素制剂可以是注射液组合物，用于静脉内、腹腔内、肌肉内或皮下注射。制备注射液组合物的例子包括将有效剂量的复合胸腺素制剂和所需量的液体基质混合制 作而成，该基质的例子包括水或生理盐水，其中还可添加其它有益成分或辅料。
本发明的复合胸腺素制剂可以是口服胶囊、片剂、粉剂等固体剂型组合物，包括将有效 剂量的复合胸腺素制剂干粉和所需量的药用辅料混合制作而成。本发明的复合胸腺素制剂还 可以是口服液组合物。制备口服液组合物的例子包括将有效剂量的复合胸腺素制剂和所需量 的液体基质混合制作而成，该基质的例子包括水或生理盐水，其中还可添加其它有益成分或 辅料。
本发明复合胸腺素制剂可以是含有活性成分的敷贴、软膏或霜。当制成软膏时，活性成 分可以使用石蜡基或水混溶性软膏基，或者，制成活性成分含水相油霜基的霜剂。制备涂液、 软膏等外用型组合物的例子，包括将有效剂量的和所需量的添加剂混合而成。这些添加剂通 常选自外用药物或化妆品的常用基质或辅料，例如凡士林、液体石蜡、羊毛脂、硬脂酸单甘 油脂、聚乙二醇、十六醇、甘油、乙醇和水等。
在本发明中，"载体"是指含有活性复合胸腺素制剂的基质或辅料，用来充当药物输送 系统。在本发明中，"药物输送系统"指当药物组合物(药物配制品或剂型)被使用时，可以 将活性复合胸腺素制剂呈递给人或动物的机体。因此术语"药物输送系统"包括普通的药物 组合物所能使用的所有形式的基质或辅料，如固体、半固体、和流体组合物。特殊相关的组 合物是，例如，软膏、亲水软膏、乳膏、糊剂、霜、凝胶、水凝胶、溶液、乳液、悬浮液、 洗液、擦剂、洗发剂、皂剂、粘贴物、喷雾剂、粉末、薄膜、垫料、敷剂、绷带、膏药等。
如果需要，霜的水相可以包括，例如，至少30%W/W的多元醇，即含有两个或多个基的 醇，如丙二醇、丁-1， 3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇以及它们的混合物。局部 用制剂可以根据需要而增加或减少所含活性成分。
本发明还可以用可控制释放混合剂的方式使用。本文屮的"可控制释放混合剂"是指任
何一种复合物。这种复合物可以用来缓慢释放包含其中的有效复合胸腺素制剂成分。这种复 合物含有生物有效成分可以是固状的，渗透性的，半固状的，胶性的或液状的。实施例
实施例1 细胞培养
人脐静脉内皮细胞(HUVECS),用rpmi1640培养基培养。培养基内含有5%牛血清，IO() 单位/毫升青/链霉素，50微克/毫升庆大霉素，2-7微克/毫升两性霉素B， 5单位/毫升肝 素及200单位/毫升血管内皮细胞生长因子等补充剂。人表皮角化细胞及前额纤维母细胞 用DMEM及10%小牛血清培养。
实施例2
促进血管增生实验
胸腺素p16对血管生成的促进作用采用鸡胚绒毛尿囊膜(cam)实验检测，在孵育7大的 受精鸡胚蛋壳上开一 lcm2左右窗口，将不同浓度的化学合成胸腺素ei6蛋白加样于灭菌滤 纸片上，并放置于CAM ,然后在恒温恒湿培养箱370C下继续培养48小时，观察血管生长情 况。本实验以生理盐水为测试对照，phorbo]. myr'statc acetate (PMA) 0.5微克/10微升 为阳性对照。实验测定结果表明胸腺素e 16蛋白加样组鸡胚绒毛尿囊膜血管生长明显旺盛， 管径粗且分支多，呈叶状分布。以生理盐水组血管生长程度作为对照，胸腺素ei6 5微克/10 微升的血管增生程度比生理盐水组显著增多，10微克/10微升的血管增生程度与pma阳性 对照组血管增生程度相当或略多。这一实验结果表明胸腺素eie具有明显促进血管增生作 用。
实施例3 伤口愈合实验
小鼠麻醉后，用4毫米的组织取样器除去小鼠背部的皮肤，造成直径约为4毫米大小 的伤口，随后随机将动物分成胸腺素ei6治疗组和对照组(每组8只动物)。50微升(含有5微克胸腺素eie)的药液滴于伤口上，对照组使用生理盐水。动物每隔一天接收--次治 r，
连续观察7天后处死小鼠。伤口面积用于评估胸腺素e 16的疗效。伤口皮肤固定于10%福 尔马林溶液内。H & K和胶原染色法用于观察皮肤的病理学变化。重复实验结果相同。结果显示，胸腺素ei6处理组的伤口面积比对照组缩小一倍，伤臼局部有完整的表皮再生，广泛 的新血管形成，胶原合成也明显增加。伤口愈合时间比对照组明显縮短，统计学具有极其显 著性差异(p < o.ooi)。这些结果表明胸腺素eie具有明显的促进伤n愈合作用。
实施例4
视网膜神经细胞保护实验
大鼠视网膜神经细胞被分离出鼠体后，可在培养液中存活一定时间，进疗正常的新陈代 谢活动。首先，用不同浓度的胸腺素P16对实验组神经细胞进行保护性预处理一个小时，以 未经处理的神经细胞为对照组。然后在实验组及对照组神经细胞培养液中加入双氧水，使双 氧水在培养液中的终浓度为100uM，将实验组与对照组神经细胞在37"C培养24小时。釆用 MTT和TUNEL分析法，以神经细胞的抗氧化能力及存活时间作为指标，观察胸腺素ei6对大 鼠视网膜神经细胞的保护作用。结果显示经胸腺素ei6保护性预处理后的视网膜神经细胞 死亡数量与对照组相比明显减少，胸腺素P 16具有明显的保护由过氧化引起的神经细胞死亡 的作用，并且这种保护作用随着浓度的增加而加强。
实施例5 细胞迁移实验
为了测试胸腺素ei6与胸腺素P4的组合制剂对刺激细胞游走是否有协同作用，我们使 用Boyden Chomber方法对人脐带静脉内皮细胞进行了测试。先将Boyden Chamber两室间 隔的硝膜(孔径0.8 mm)两侧均覆盖FibronecLion，浓度为15微克/毫升，37 "C下放置60 分钟。上室加入细胞悬液，下室为完全培养液，5% C02孵箱内静置4小时，取出滤膜，将上 室面细胞刮除，经固定染色后，在显微镜下细胞计数。每组3张膜。统计变量以均数标准差 表示。结果表明将胸腺素P16与胸腺素P4按各50%的比例组合使用，游走细胞的数量与单 独使用胸腺素P16或胸腺素e4相比明显增多。其促进细胞运动的能力明显加强，说明两种
e胸腺素具有协同作用。
权利要求
1. 一种具有调节免疫、抗组织损伤及再生修复作用的复合胸腺素制剂，含有效量的胸腺素α1和胸腺素β，其生物活性变体或盐、和其可接受的药用载体。
2 按照权力要求1所述，本发明复合胸腺素制剂的胸腺素al指的是天然存在的、化学合 成的、基因重组的胸腺素al ，以及他们的具有取代、缺失、延长、置换或其它修饰序列的 具有生物活性的类似物。
3 按照权力要求i所述，本发明复合胸腺素制剂的胸腺素p指的是胸腺素e家族成员，可 选用目前已发现的胸腺素β4、胸腺素β9、胸腺素β10、胸腺素β11、胸腺素β12、胸腺素 β13、胸腺素β14、胸腺素β15、胸腺素β16等16个成员及其他们的氧化型，以及包括含LKKTET序列的氨基酸片段、含LKKTNT序列的氨基酸片段及其他们的氧化型。胸腺素0可以 是从组织细胞中分离提取，可以是化学合成，也可以是人工基因表达。
4 按照权力要求1所述，本发明复合胸腺素制剂可以用来治疗或预防自身免疫性疾病及过 敏性疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银宵病、多发性硬化症、风湿病、阿狄 森病、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、白塞氏病、重症肌无力、甲状腺炎、血管炎、克隆病、 肠炎、多发性肌炎、皮肌炎、支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻疹、药物过敏等。
5 按照权力要求1所述，本发明复合胸腺素制剂还可以用来治疗或预防感染性疾病，包括 病毒、细菌、真菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体等病原微生物以及寄生虫的侵犯而 致局部或全身感染性疾病，如风疹、麻疹、流行性腮腺炎、水痘、病毒性肝炎、脊髓灰质 炎、流行性乙型脑炎、猩红热、百H咳、败血症、流行性出血热、结核病、败血病、伤寒、 脑炎、中毒型细菌性痢疾、非伤寒沙门菌感染等。
6 按照权力要求1所述，本发明复合胸腺素制剂还可以作为肺癌、.胃癌、结肠癌、膀胱 癌、头颈癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴白血病等肿瘤疾病的免疫辅助治疗。
7 按照权力要求1所述，本发明所述的复合胸腺素制剂，可以是各自单独制成的同一剂型 或不同剂型的组合产品，也可以是在生产过程中将两种成分按最佳剂量、最佳比例制成的合 剂。给药方法可以是静脉、腹腔、肌肉、皮下、口服、吸入、局部外敷或任何其它可接受的 方法。对于任何给药途径，均可采用胸腺素al与胸腺素e分开的、前后的或两者同时的给药方法。
8 按照权力要求7所述，本发明复合胸腺素制剂可以是注射液，用于静脉滴注、静脉注射、 腹腔注射、肌肉或皮下注射，可以是用于口服的胶囊、片剂、粉剂等固体剂型组合物，还可 以是外用的敷贴、软膏或霜、还可以是用于吸入途径给药的雾化剂型。
9 按照权力要求1所述，本发明复合胸腺素制剂还可与其它各种免疫调节剂，如胸腺肽、 胸腺五肽、干扰素(包括干扰素a-la、干扰素a-2a、干扰素a-2b、干扰素e、千扰素Y和 千扰素中的一种或数种的组合)合用。
10 按照权力要求1所述，本发明复合胸腺素制剂中含有的胸腺素α1与胸腺素β,两者的比例为1000:0.1-0.1:1000，优选100:1-1:100,更优选10:1-1:10。其中胸腺素al的 含量可以为0.00lmg-1000 mg，优选1 mg-10 mg,更优选1.6-3.2 mg。胸腺素P的含量可 以为0.0001 mg -1000 mg，优选0.001-100 mg，更优选0.01 mg-10 mg。在对患者的联合 给药中，所述剂量单位可每日、隔日、每周、每月等方式给药，—-天给药一次或一天给药多 次，例如--天给药2、 3、 4次或更多。
全文摘要
本发明提供一种含有胸腺素α1和胸腺素β的胸腺素复合制剂，该复合制剂具有调节免疫、抗组织损伤及再生修复作用，可用于预防及治疗感染性疾病、自身免疫性疾病及过敏性疾病，以及用来作为各种肿瘤疾病的免疫辅助治疗。
文档编号A61K38/32GK101204578SQ20061016744
公开日2008年6月25日 申请日期2006年12月20日 优先权日2006年12月20日
发明者宝勒日, 干春玉 申请人:干春玉;宝勒日