专利名称：治疗脉管炎的中药组合物、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物、该中药组 合物的制备方法及其应用。
背景技术：
血栓闭塞性脉管炎(Thromboangitis obliterans, TAO)是一种累及 血管的炎症和闭塞性病变，简称为脉管炎，是发生在中、小动脉血管 壁的呈节段性、非化脓性病变，并伴有腔内血栓形成和管腔闭塞，引 起肢体缺血。脉管炎主要侵袭下肢中、小动脉，以及伴行静脉。患者 常因肢体缺血失代偿而引起骨骼及周围软组织营养障碍，出现远端肢 体溃烂、坏死。目前尚未明确引发本病的原因，但与患者嗜烟、自身 免疫性疾病，以及寒冷刺激等因素有密切关系。病变进展者，可涉及 上肢血管，而侵犯内脏、心和脑部血管者少见。其临床表现为中小血 管炎症所产生的局部影响及动脉闭塞所引起的供血不足，如疼痛、发 凉和感觉异常，皮肤色泽改变，游走性浅静脉炎，营养缺乏性变化， 动脉搏动减弱或消失，坏疽和渍疡。中医称本病为"脱疽"是因寒湿凝 聚脉络，痹塞不通而成。
近年来，血栓闭塞性脉管炎在国内、外发病均有上升趋势，尤其 是糖尿病后期，糖尿病并发血栓闭塞性脉管炎对患者的生活质量带来 l:l大的负面影响。本病绝大多数发生于男性青壮年，据国内外文献报 道，本病的截肢致残率高达6%，成为严重威胁人类健康的疾病之 。 U服药物多采用祛聚、抗炎、溶栓、止痛等药物，存在着远期效果不 理想，易反复发作，最后导致不得不采用手术疗法。M前中医药对脉 管炎的治疗，由于组方、工艺、剂型等因素的限制，其疗效也多停留 在缓解症状方面，虽然目前己有的中成药可以在一定程度上缓解血栓 闭塞性脉管炎的病程，但其远期效果远远不能令医生和患者满意。
因此，在血栓闭塞性脉管炎治疗领域，提供一种疗效确切、持久、 复发率低、副作用小、使用方便、治疗费用低廉、患者顺应性良好的 屮成药，是目前临床上治疗血栓闭塞性脉管炎的 一 个亟待解决的问题。发明内容为了解决上述目的，-方面，本发明提供了一种治疗血栓闭塞性 脉管炎的中药组合物。另方面，本发明提供了所述中药组合物的制 备方法。再一方面，本发明提供了所述中药组合物在制备治疗血栓闭 塞性脉管炎的药剂中的应用。本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，其包括以下中药 材的提取物白芷、细辛、防风、花椒。白芷(RADIX ANGELICAE DAHURICAE)本品为伞型科植物白 "^Angelica dahurica (Fisch. ex Hoffm.) Benth. et Hook, f.或杭白芷 Angelica dahurica (Fisch. ex Hoffm.) Benth. et Hook. f. var. formosana (Boiss.) Shan et Yuan的干燥根。夏、秋间叶黄时采挖，除去须根及 泥沙，晒千或低温干燥。性味为辛、温，归胃、大肠、肺经。具有散 风除湿、通窍止痛、消肿排脓的功能。主要用于感冒头痛、眉棱骨痛、 鼻塞、鼻渊、牙痛、白带、疮疡肿痛等。据《日华子本草》记载其可 用于治目赤胬肉，破宿血，补新血，排脓，止痛，生肌。细辛(HERBA ASARI)，本品为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuric腿(Maxim.) Kitag.、 汉城 细辛 Asarum sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或华细辛 Asarum sieboldiiMiq.的干燥全草。前二种习称"辽细辛"。夏季果熟期或初秋 采挖，除去泥沙，阴干。性味为辛、温，归心、肺、肾经。具有祛风 散寒、通窍止痛、温肺化饮的功能。可用于风寒感冒、头痛、牙痛、 鼻塞鼻渊、风湿痹痛、痰饮喘咳等。《本经》谓细辛治百节拘挛，风 湿痹痛，死肌。《日华子本草》记载其治咳，消死肌疮肉，胸中结聚。防风(RADIX SAPOSHNIKOVIAE)，本品为伞形科植物防风 Saposhnikovia divaricata (Turcz.) Schischk.的干燥根。春、秋二季釆挖
未抽花茎植株的根，除去须根及泥沙，晒干。性味为辛、甘、温，归 膀胱、肝、脾经。具有解表祛风、胜湿、止痉的功能。主要用于感冒 头痛、风湿痹痛、风疹瘙痒、破伤风等。《长沙药解》记载其行经络， 逐湿淫，通关节，止疼痛，伸筋脉，活肢节。
花椒(PERICARPIUM ZANTHOXYLI)。本品为芸香科植物青椒 Zanthoxylum schinifolium Sieb. et Zucc.或花椒 Zanthoxylum bungearmmMaxim.的干燥成熟果皮。秋季采收成熟果实，晒千，除去 种子及杂质。性味为辛、温，归脾、胃、肾经。具有温中止痛、杀虫 止痒的功能。主要用于脘腹冷痛、呕吐泄泻、虫积腹痛、蛔虫症；外 治湿疹瘙痒等。《本经》记载其通骨节，皮肤死肌，寒湿痹痛，下气。 以上中味中药相互协同，互为补充，相得益彰。 一方面，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，其由包 括以下的中药材制备得到-白正， 防风， 细辛， 花椒。
优选的，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，按重量
份计，其包括以下中药材的提取物 白芷 100份，
细辛 20 180份， 防风 20 180份， 花椒 10 110份。 更优选的，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，按重
量份计，其包括以下中药材的提取物
白芷 ioo份，
细辛 35 160份， 防风 35~160份，
花椒 n ioo份。
最优选的，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，按重
量份计，其包括以下中药材的提取物:
白芷100份，
细辛卯份，
防风90份，
花椒45份。
进一歩的，本发明上述的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，
其中还包含药学可接受的载体。每iooo重量份的中药组合物中，含
有相当于10 500重量份白芷的制备物。优选的，每1000重量份的 中药组合物中，含有相当于20 200重量份白芷的制备物。所述制 备物包括按下文所述方法制备。
所述的载体包括，但不限于，酸碱调节剂、抑菌剂、抗氧剂、稳 定剂、溶剂。所述的溶剂优选使用纯水。
本发明上述的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，其可以是通 过口服、注射、局部外用的途径给药的药剂。
优选的，本发明上述的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，其 为通过局部外用的途径给药的药剂。
更优选的，本发明上述的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物， 其可以是通过局部外用的途径给药的搽剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂 或气雾剂。
更进一步优选的，本发明上述的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组 合物，其为通过局部外用的途径给药的喷雾剂。
另--方面，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物的制备 方法，其包括通过中药提取法提取中药材白芷、防风、细辛和花椒。
进一步的，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物的制备 方法，其包括通过中药提取法提取中药材白芷、防风、细辛和花椒， 所述的中药提取法包括，但不限于，煎煮提取法、浸渍提取法、渗漉 提取法、回流提取法、水蒸汽蒸馏提取法、半仿生提取法、超声提取 法、超临界流体萃取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法提取法。 本发明的中药组合物可以采用上述中药提取法的任意 一 种或 一 种以 上的组合。上述的中药提取法是本领域技术人员公知的，其操作技术
可以参见相关的教科书，或者相关的技术文献，它们可以作为参考引 入本申请。更进 一 步的，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物的制 备方法，其包括通过中药提取法提取中药材白芷、防风、细辛和花椒， 所述的中药提取法包括煎煮提取法、浸渍提取法、渗漉提取法、回流 提取法、水蒸汽蒸馏提取法中的一种或一种以上的组合。再进-- 步的，本发明的治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物的制 备方法，其包括通过煎煮提取法提取中药材白芷、防风、细辛和花椒。优选的，所述煎煮提取法的制备方法包括以下步骤a) 选择中药材，去杂质，b) 加水浸渍中药材，c) 加热煎煮，d) 收取煎煮液，得本发明的中药组合物。更优选的，所述煎煮提取法的制备方法包括以下歩骤a) 选择中药材，去杂质，b) 取中药材总重量2 20倍的水加至中药材中，在30-70°C下 浸渍0.5 5小时，c) 加热煎煮，先用武火(大火)煮沸，再用文火(小火)煎煮 0.5 2小曰寸，d) 过滤，收取煎煮液，得本发明的中药组合物。 最优选的，所述煎煮提取法的制备方法包括以下歩骤a) 选择中药材，去杂质，b) 取中药材总重量5倍的水加至中药材中，在40-60°C下浸渍 1 2小时，c) 加热煎煮，先用武火(大火)煮沸，再用文火(小火)煎煮 1小时，过滤，分别得滤液和滤渣，d) 向步骤c)的滤渣中加入1 10倍重量的水，先用武火(大火) 煮沸，再用文火(小火)煎煮0.5 ~ 1.5小时，过滤，分别得滤液和 滤渣，e) 合并步骤c)和步骤d)的滤液，静置，取上清液过滤，得本发
明的中药组合物。
上述煎煮提取法所得的煎煮液可以进一步通过浓縮方法，将煎煮 液浓縮至稠膏，也可以采用适宜的千燥方法，将煎煮液千燥成粉末。 所述的浓縮方法是制药领域中公知的，例如在《药剂学》(邹立家,主
编,北京中国医药科技出版社，1996，p99)中描述的蒸发或蒸馏等。所 述的干燥方法也是制药领域中公知的，例如在《药剂学》(同上)中描 述的减压千燥或喷雾干燥等。由此也可以制得本发明的中药组合物。
本发明的中药组合物可以进一步地制备成适合给药的药剂。所述 的药剂可以通过口服、注射、局部外用的途径给予需要使用本发明中 药组合物的患者。
优选的，本发明的中药组合物可以进一步制备成适合于局部外用 的药剂。更优选的，该局部外用的药剂可以是搽剂、软膏剂、凝胶剂、 喷雾剂、气雾剂等。更进一步优选的，该局部外用的药剂是喷雾剂。 这些剂型的制备技术是公知的，例如在《药剂学》(同上，pl04)中所 描述的。尽管本发明不对这些制剂技术作详细说明，但是可以将现有 的公知技术作为参考引入本文，进而可以实现本发明。
例如，向本发明上述制备的中药组合物的煎煮液屮加入适宜的辅 料(例如酸碱调节剂、抑菌剂、抗氧剂、稳定剂)，加水调节药液全: 适宜给药的浓度，再将药液分装在定量阀门的药用喷雾瓶中。从而可 以容易地实现本发明。
本发明的中药组合物的制备方法，是在符合制药要求的条件卩制 备，优选是在相应剂型的GMP条件下制备。这是本领域技术人员公 知的。
再一方面，本发明提供了上述中药组合物在制备治疗血栓闭塞性 脉管炎的药剂中的应用。
在本发明所述的应用中，所述的药剂是通过局部外用的途径给药 的药剂。
在本发明所述的应用中，所述的药剂是搽剂、软膏剂、凝胶剂、 喷雾剂或气雾剂。
在本发明所述的应用中，所述的药剂是喷雾剂。
根据本发明所述的应用，特别是局部外用给药的药剂，由于药物 不吸收到全身血管系统中，而只在用药局部发挥作用；并且患病部位的面积会因各种原因而有所差异。因此，在本发明的应用中，本发明 的药剂的给药剂量是基本上不受限制的。本领域的技术人员清楚，对于局部外用的剂型，在患病部位，药物的施用量应当保证药物不流失， 涂覆不宜过厚。优选以维持持续提供有效药物为佳，例如以保持药物 在给药部位不干燥，而在用药部位可产生持续、有效的局部药物吸收。 根据本发明的应用，所述的中药组合物每日可以使用1次或多次，优选的每日使用1 20次，更优选每日使用1~10次。根据本发明的中药组合物，其在用于血栓闭塞性脉管炎的临床治 疗中，获得了疗效确切、药效持久、复发率低、副作用小、使用方便、 治疗费用低廉、患者顺应性良好的良好效果。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的描述，但是，本发明并不受 这些实施例的限制。实施例l:取符合制药要求的中药材白芷500克、细辛450克、防风450 克、花椒225克，混匀，将其置于煎煮锅内。加水8100ml，在50-55°C 下浸渍1.5小时。武火加热煮沸，再用文火煎煮l小时，过滤，分别 得滤液和滤渣。向上一步的滤渣中加入4900ml水，武火煮沸，再用 文火煎煮1小时，过滤，分别得滤液。合并两次所得的滤液。静置 24小时，倾取上清液，过滤，得滤液9600ml，补加纯水至10000ml。 即得本发明的中药组合物。实施例2:取实施例1制备的中药组合物1000ml，加山梨酸钾0.2(g/g)，搅 拌溶解，将药液分装在50ml的喷雾瓶中。即得喷雾剂剂型的本发明 的中药组合物。
实施例3:取实施例1制备的中药组合物1000ml，在60°C下减压浓縮至 250ml，加0.2。/。(g/g)山梨酸钾，搅拌溶解。将药液分装在25ml的喷 雾瓶中，即得喷雾剂剂型的本发明的中药组合物。实施例4:取实施例1制备的中药组合物1000ml，在60°C下减压浓縮至约 100ml的溶液，加苯甲醇2g，搅拌均匀，将药液分装在20ml的搽剂 瓶中。即得搽剂剂型的本发明的中药组合物。实施例5:取实施例1制备的中药组合物200ml，在60°C下减压浓縮至约 50ml的溶液。取90g硬脂酸、10g白凡士林、25g单硬脂酸甘油酯、 25g液体石蜡、5g吐温-80、 10g三乙醇胺、25g甘油、5g司盘-80、 0.5g苯甲酸，加热使混匀，在60。C及搅拌下加入上述浓縮液，充分 搅拌使均匀，补加水至1000g，充分搅拌均匀，即得软膏剂剂型的本 发明的中药组合物。实施例6:取实施例1制备的中药组合物400ml，在60°C下减压浓縮至约 250ml的溶液。取10g卡波普940、 0.5g尼泊金乙酯、50g甘油，加 水500ml，在8(TC下搅拌溶解，搅拌下加入上述浓縮液，充分搅拌 使均匀，补加水至1000g，充分搅拌均匀，最后加入10g三乙醇胺， 搅拌均匀，即得凝胶剂剂型的本发明的中药组合物。实施例7:取符合制药要求的中药材白芷500克、细辛100克、防风100 克、花椒550克，混匀，将其置于煎煮锅内。加水2500ml，在30-35"C 下浸渍5小时。武火加热煮沸，再用文火煎煮0.5小时，过滤，分别
得滤液2300ml，补加纯水至lOOOOml。加 0.2。/。(g/g)山梨酸钾，搅拌 溶解。将药液分装在50ml的喷雾瓶中，即得喷雾剂剂型的本发明的 中药组合物。
实施例8:
取符合制药要求的中药材白芷500克、细辛900克、防风900 克、花椒50克，混匀，将其置于煎煮锅内。加水12000ml，在65-70eC 下浸渍0.5小时。武火加热煮沸，再用文火煎煮2小时，过滤，分别 得滤液和滤渣。向上一步的滤渣中加入23000ml水，武火煮沸，再用 文火煎煮0.5小时，过滤，分别得滤液。合并两次所得的滤液。静置 24小时，倾取上清液，过滤，得滤液28500ml，在60°C下'浓縮争: lOOOOml。加0.2。/。(g/g)山梨酸钾，搅拌溶解。将药液分装在50ml的 喷雾瓶中，即得喷雾剂剂型的本发明的中药组合物。
实施例9:
取符合制药要求的中药材白芷500克、细辛450克、防风900 克、花椒250克，混匀，将其置于煎煮锅内。加水42000ml，在45-55QC 卜浸渍3小时。武火加热煮沸，再用文火煎煮1.2小时，过滤，分别 得滤液和滤渣。向上一步的滤渣中加入2100ml水，武火煮沸，再用 文火煎煮1.5小时，过滤，分别得滤液。合并两次所得的滤液。静置 12小时，倾取上清液，过滤，得滤液39400ml，在60°C下浓縮至 20000ml。加0.2。/。(g/g)山梨酸钾，搅拌溶解。将药液分装在100ml 的喷雾瓶中，即得喷雾剂剂型的本发明的中药组合物。
实摊例10:
取符合制药要求的中药材白芷500克、细辛175克、防风800 克、花椒85克，混匀，将其置于煎煮锅内。加水7500ml，在50-55°C 下浸渍1.5小时。武火加热煮沸，再用文火煎煮1小时，过滤，分别 得滤液和滤渣。向上一步的滤渣中加入4500ml水，武火煮沸，再用 文火煎煮1小时，过滤，分别得滤液。合并两次所得的滤液。静置
24小时，倾取上清液，过滤，得滤液9100ml，补加纯水至10000ml。 加0.2。/。(g/g)山梨酸钾，搅拌溶解。将药液分装在25ml的喷雾瓶中， 即得喷雾剂剂型的本发明的中药组合物。实施例11:取符合制药要求的中药材白芷500克、细辛800克、防风175 克、花椒500克，混匀，将其置于煎煮锅内。加水10000ml，在50-55°C 下浸渍1.5小时。武火加热煮沸，再用文火煎煮l小时，过滤，分别 得滤液和滤渣。向上一步的滤渣中加入6000ml水，武火煮沸，再用 文火煎煮1小时，过滤，分别得滤液。合并两次所得的滤液。静置 24小时，倾取上清液，过滤，得滤液12600ml，在60°C下浓縮至 10000ml。加0，/。(g/g)山梨酸钾，搅拌溶解。将药液分装在100ml 的喷雾瓶中，即得喷雾剂剂型的本发明的中药组合物。临床试验例(一) 一般资料收治门诊院血栓闭塞性脉管炎患者共140例.其中男105例，女 35例；年龄最大80岁，最小29岁，平均年龄58.3岁，年龄分组26-35 岁19例，36-45岁48例，46-55岁42例，56-65岁18例，66岁以上 13例；其中病程最长8.5年，最短2周，平均病程为1.8年；140例 [11 ， 118例由县级以上医院确诊为血栓闭塞性脉管炎。(二) 临床分期第I期(局部缺血期)患肢麻木、酸胀、发凉，主要症状是间歇 性跛行。足背动脉或(和)胫后动脉搏动减弱或消失，趾跖面皮色正 常或稍苍白，但皮温低，泛红试验阳性。可有游走性血栓性浅静脉炎。第II期(营养障碍期)病情逐渐发展，缺血症状加重，出现静 息痛。夜间疼痛剧烈，病人常抚足而坐，不能入睡。患肢出现营养障 碍，如足部不出汗，趾甲生长缓慢、增厚变形，皮肤干燥、萎縮、弹 性降低，甚至薄如光纸，汗毛稀疏。常合并甲沟炎或甲下感染，小腿 肌肉蒌縮，此时末梢动脉搏动消失。
第III期(坏疽期)病情属晚期。由于患肢血液循环严重障碍， 缺血严重，肢端出现溃疡坏疽。开始为干性坏疽，继发感染后转为湿 性溃烂，伴体温升高、心率加快和贫血等中毒反应。严重坏疽感染和 神经炎时，剧痛难忍，病人抱足呻吟、呼叫，昼夜不眠。
(三) 治疗方法
I、 II期者用温水清洗皮肤患处，常规消毒，将患处覆盖6-8层 消毒无菌纱布固定，然后将本发明的外用喷剂喷头对准患处喷洒药 液，以纱布上药液不向外流渗为度。III期溃烂者，首先对溃疡面进 行常规消毒后，采用分次剪除小块坏死组织的"蚕食法"清创。然后在 患外用消毒无菌纱布覆盖6-8层，将药液喷洒纱布上。
将I期患者中的30例均匀分为三组进行治疗比较试验，第 -组 用纯水作为对照，第二组用实施例7样品，第三组用实施例8样品， 三组给药10天，并且治疗条件基本保持一致。各患者治疗10天后， 未完全治愈患者改用实施例2样品继续治疗。
II期、III期和I期中的其它患者均用实施例2样品治疗。
对I、 II、 III期的脉管炎，在喷洒本发明所制作的药液时，都不 应外溢为适度，并注意患处保暖，随干随喷，每日换药1次，15 [1 为'疗程。各患者之间用药量及频度尽量保持一致。
(四) 治疗结果
在治疗比较试验中，对照组IO例患者均未见好转；实施例7和
实施例8样品组在治疗10天后分别有6例和8例症状完全消失。
在全部140例血栓闭塞性脉管炎患者中，属I期68、 1I期48例、 m期24例，I、 1I期患者中有104例，在接受本发明的药液治疗中5 分钟内疼痛明显减轻或消失，经l-2个疗程症状完全消失。6例在治 疗2个疗程后症状无变化而停止治疗。III期脉管炎在治疗后疼痛马 上减轻或消失，经2-4个月的治疗溃疡面均完全愈合，临床总有效率 为95.7%。
权利要求
1、治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，其由包括以下的中药材制备得到白芷，防风，细辛，花椒。
2、 根据权利要求1的中药组合物，按重量份计，其包括以下中药材的提 取物白芷 100份，细辛 20 180份， 防风 20 180份， 花椒 10 110份。
3、 根据权利要求1的中药组合物，按重量份计，其包括以下中药材的提 取物白芷100份，细辛90份，防风90份，花椒45份。
4、 根据权利要求2所述的中药组合物，其中还包含药学可接受的载体， 每1000重量份的所述中药组合物中，含有相当于10 500重量份白芷的制备物。
5、 根据权利要求2所述的中药组合物，其中还包含药学可接受的载体， 每IOOO重量份的所述中药组合物中，含有相当于20 200重量份白芷的制备
6、 根据权利要求1~5任意--项所述的中药组合物，其为局部外用的搽剂、 软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或气雾剂。
7、 权利要求1 6任意一项所述的中药组合物的制备方法，其包括通过煎 煮提取法提取中药材白芷、防风、细辛和花椒，所述的煎煮提取法包括以下 步骤a) 选择中药材，去杂质，b) 加水浸渍中药材，c) 加热煎煮，d) 收取煎煮液，得本发明的中药组合物。
8、 根据权利要求7所述的制备方法，所述的煎煮提取法包括以下步骤a) 选择中药材，去杂质，b) 取中药材总重量2~20倍的水加至中药材中，在30-70°C下浸渍0.5~5小时，c) 加热煎煮，先用武火煮沸，再用文火煎煮0.5 2小时，d) 过滤，收取煎煮液，得本发明的中药组合物。
9、 权利要求1 6任意一项所述的中药组合物在制备治疗血栓闭塞性脉管 炎的药剂中的应用。
10、 根据权利要求9所述的应用，所述的药剂是通过局部外用的途径给 药的搽剂、软膏剂、凝胶剂、喷雾剂或气雾剂。
全文摘要
本发明提供了一种治疗血栓闭塞性脉管炎的中药组合物，其由包括以下的中药材白芷、防风、细辛、花椒制备得到。本发明还提供了所述中药组合物的制备方法。以及所述中药组合物在制备治疗血栓闭塞性脉管炎的药剂中的应用。根据本发明的中药组合物，其在用于血栓闭塞性脉管炎的临床治疗中，获得了疗效确切、药效持久、复发率低、副作用小、使用方便、治疗费用低廉、患者顺应性良好的良好效果。
文档编号A61P9/00GK101116694SQ200610172308
公开日2008年2月6日 申请日期2006年12月30日 优先权日2006年12月30日
发明者周维魁, 周言鲁 申请人:周言鲁;周维魁