伐奈莫林的有机酸盐的制作方法

专利名称：：伐奈莫林的有机酸盐的制作方法伐奈莫林的有机酸盐本发明涉及新的伐奈莫林盐形式的制备，该盐以较高纯度的良好结晶储存^l定性而值得关注。''、、''，"伐奈莫林，即式I化合物，从EP0153277中是已知的，它作为制剂产品以商品名Econo^推向市场。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>"fi4知道的是，该化合物在例如口服或胃肠外给药时具有抗菌性质，从而在动物^Li:领域用于预防或治疗一系列细菌感染。其活性广镨包括例如5V，toC(ccwsfl/wiw"、色葡萄球菌(S似一卢cocc"s做reus)、关节炎支原体(Afyco;ptosiMflfli^tri'ftV/i's)、牛生殖道支体(聊co//as附fl6tfv(^ewi'to/fii附)、牛專L腺炎支原体(Afyci/;/as挑fl6ovi'挑asf报必s)、牛养支原体(聊co^/as挑fl、聊c印/as挑fl、犬支原体(聊c印/a柳"cam's)、猫支^^、体(Afyco/i/as挑flf/gfts)、发酵支原体(Afycfl;ptos加a/^/7we/i/to/w)、鸡支>^、体(Afyccp/"swwga//fVittf*iiift)、？鸟败血支^^、体(ikfyc—fls附flga战鄉ft'c"挑)、J.giwi"/fl/""挑、人型支原体(Afy考/做鹏/(0附f'"/力、猪鼻JL^体(Afycfl;p/fls挑a/^0f/iiVifc)、y4ctiVi06aa7/us/aiVf/aw//、火鸡支>^、体(A(yco/i/flS挑fl附c/cflgwVZ/s)、溶神经支/^、体(A^co//asiifaweMrofyft'cii附)、肺炎支原体(^aj;p/as挑fl/wc"挑ow/tf)和猪肺炎支原体WO98/01127还描述了这些化合物对抗疾病复杂情况的显著活性，该疾病复杂情况是在动物不得不^皮保持在拥挤条件下(例如为了运输目的)并因此而被暴露于巨大压力的情况下发生的。在这些情况下起着决定性作用的最常见的病原体是猪肺炎支原体、5rac/y;s/>"(以前称为5^p"//"a或7V印卵柳a)/r"咖eute打'ae、丑mc/y^p/m/w7柳'co&'、Z^hw/mVi/"/race//"//w/$、鸡J5tia:支原体、多杀巴斯德氏菌(J^sfeMfCa附w/todrfa)、/4W朋6aci7/MS(XTfl柳印緒"s)卢iifo附(wiV^和副猪嗜血菌(jfife柳Ojp緒"s/wr肪wZs)，由此，呼吸道疾病和其它感染经常一起良生，并导致复杂的临床现象。畜群动物和家畜都被感染，例如牛、羊和猪、鸡、狗和猫.伐奈莫林作为游离碱在储存过程中相对不稳定，因此以伐奈莫林-环糊精复合物的形式(EP-0，524，63)或者微球形式(WO03/453S4)被稳定化，或以原位制备的游离碱形式(WO01/41758)或以主要是无定形盐酸盐的形式(EP-0，153，277、WO98/01127、WO01/37828)使用.迄今所述的唯一的盐形式仍然是无定形盐酸盐，它在储存过程中作为纯物质和作为制剂产品(Ecoiio。是稳定的。然而，这仅仅以非常有限的程度(如下面将显示的)应用于与其它物质、尤其是飼料的混合物.正如尤其从欧洲专利i兑明书EP0524632中已知的，当为水溶性盐酸盐形式时，截短侧耳素族抗生素、包括本文所称的伐奈莫林可非常筒单地加入饮用水中.然而相反，经由饲料将这些抗生素对需要治疗的动物给药却被证明是困难的，因为这些抗生素被饲料组分很快地破if^，从而失效.然而，当制^N^^药物的混合物时，可以获得一定程度的储存稳定性是必需的，因为否则就不可能提，确的给药剂量。因此，甚至在更早的时期，作了各种努力来改善伐奈莫林在食物饲料中和颗粒飼料中的稳定性。然而抗生素可以以大多数各种各样的应用形式对人类给药，例如片剂、包衣片、乳剂、注射溶液等等，这是因为人类患者可以依靠训练并且想要康复，而对于动物来说，却面临着相当大的实际问题。动物必须具有口服药物制剂的本能愿望.当然，个别动物或极少数动物也可以通过使它吞咽或者通过注射被强迫施用抗生素.然而，使用强迫手段的这些方法对于大型动物的所有者来说是不能接受的，因为这是劳动密集型的，并且各个单独的病例都需要兽医，从而导致高花费.因此，在动物群体的管理中，必须寻找简单安全的应用方式，尤其是能为动物考虑的那些，这些方式能被动物欣然接受或者如果需要进行强迫治疗的话可由兽医施用，或者如果容许的话，可由动物所有者本人或甚至完全自动化地施用，并且这些方式的花费保持在容许P艮度范围内。一种考虑了这些情况的方法是恰当地定量施用掺入到干动物飼料、即食物飼料或颗粒饲料中的抗生素。现在，家畜和生产性家畜如猪以及牛、羊和家禽常常被團养在装备了最现代化的、全自动祠养设备的动物飼养房中。在这些动物饲养房中，根据动物的年龄和体重，以与营养素需要量相适应的量全自动地在飼养槽中提供饲料。在这样的全自动化工厂里，使用已充分讨论过的饲料颗粒。我们正在谈论的饲料是经过压制的、能量高度紧密的、以植物和/或动物为基础的干燥饲料，该饲料可富含添加剂，如氨基酸、维生素和矿物质。这些饲料颗粒不外乎AAit的、自由流动的、圆形的或长椭圆形的颗粒、球状物或者甚至是棒状物体，这取决于加工过程，这些饲料颗粒具有与动物年龄和体重相适应的均匀尺寸，该尺寸可从用于家禽的数毫米大小到用于成年猪和牛的约一厘米大小.通过采用市售祠料研磨^9P磨有机原料、将组分以所需组成混合并最后压制成颗粒来制^^I料颗粒，然后将其"袋子中，并递送给动物所有者，所有者将饲料颗粒倒入分配装置中。这些颗粒的重要优点在于它们操作简单，这是它们的均匀度、它们的流动性和它们的储存稳定性的结果。它们可以通过输送带或流水线容易地填充和分配、运输，并以精确相称的量施用于每只动物，这些过程均是全自动化的.另外，颗粒所占据的空间显著小于新鲜饲料，并且被动物欣然和没有问题地食用。因此，不但将M酸和其它极其重要的物质如维生素和矿物质加入到这些颗粒中是有可能的，而且当需要时将抗生素加到这些颗粒中也是有可能的。这在实际^Mt中已经实行了，但就伐奈莫林来说，遇到了所述的特定困难，它们是这类物质的特征，并且将在下面更全面地解释。已经显示，当制^粒饲料时，特别是当与饲料物质、尤其是植物或动物来源的组分接触时，伐奈莫林是相当不稳定的。这导致制备阶段中的大量损失,在颗粒祠料的制备中，动物或植物来源的干^r机原料M碎，与混合物、维生素、微量元素以及其它添加剂密切混合，即基本上被匀化,然后任选用约5-10%重量的水润湿，并在约60-100。C的升高温度下、在约1-100kbar的压力下压制成饲料颗粒。在压制过程中，短期局部温度达到峰值，即所谓的闪现(flashes)，甚至达到200°C达一小段时间。物料在压制过程中的保留时间通常是约5-180秒，这尤其取决于颗粒的大小。反之，虽然千燥无定形盐酸盐形式的伐奈莫林能经受住这些温度一小段时间而不显著分解，并且可以在室温下储存甚至数月而没有任何可测量到的活性成分损失，但该活性成分在压力下和与动物或植物饲料组分密切接触时以及在盛行的升高温度下却会相对快地分解。与饲料组分接触似乎明确地催化分解过程。即使涉及压力增大和温度升高的阶段被尽可能地缩短到技术上可行的程度，并且制成的颗粒在压制过程后被立刻冷却至室温，也会损失四分之一到三分之一的活性成分，即伐奈莫林。活性成分的损失无疑导致了对动物而言恰当定量的问题，从而导致治疗成功的问题，以;M目当可观的最终产品费用增加的问题。也已经显示，颗粒中的未改变(intact)伐奈莫林在储存过程中比例如干燥无定形盐酸盐不稳定得多。活性成分分解在制成的颗粒中仍在继续，即使在室温下亦如此。甚至3个月以后，活性成分的含量降至低于60%。这种相对不稳定性也已经导致了以前饲料颗粒形式中的活性成分的确切剂量在颗粒制备以后只能确保约3周。因此，动物所有者只能被迫使用相对新鲜的成品颗粒。他们不能进行有意义的长期储存，并且不得不每4到6周对饲料工厂提出新的生产需求，以便含有^^含量抗生素的新鲜饲料能提供给他们。虽然这在技术上可行，但仍存在大量后勤问題，这意味着饲料工厂不得不总是生产小订单，这些小订单不是必然适合他们的生产程序、导致在各个批次之间为避免交叉污染进行的大量清洁工作，从而导致颗粒额外的费用.出于这些原因，进行了大量努力来稳定伐奈莫林和截短侧耳素类的其它代表性物质，以使它们在颗粒生产过程中能经受住提高的温度和压力而不损失活性物质，并在制成的颗粒形式时具有长期的实用稳定性。这些不成功的尝试包括例如(l)通过压制成颗粒减小活性成分的表面积，其中试验了多种不同的颗粒大小；(2)采用多种不同的保护层、例如用明胶或不同的糖和漆来密封所述的活性成分颗粒；(3)将活性成分包封入多孔材料种，例如，包封入各种纤维素、淀粉、珪酸或zeoliths中，具有或不具有保护层；或(4)对活性成分大环基本骨架的化学修饰。在少数情况下，化学修饰确实导致了分子本身的稳定性改进，但同时也导致了效力损失。在EP0524632中，通过与环糊精形成复合物，进行了尝试来提高干饲料的储存稳定性，这种成功也是局部的。稳定诸如上述伐奈莫林的截短侧耳素的另一个更成功的尝试在WO03/45354中有描述。在这篇文献中，活性成分以特殊IMt被包裹在微球中；然后这些*^入到干动物饲料中，并以较高压力和升高温度压制成颗粒饲料。然而，该操作在技术上十分复杂，并导致了颗粒饲料成本的大量增加。其它专利参考文献、例如WO01/41758描述了注射溶液的制备和由此相关的技术困难。对于注射来说，观察到了尤其不希望出现的副作用，所述副作用从轻度皮肤刺激到难以治愈的坏死。这也是伐奈莫林至今主要经口服使用的原因之一。用户有时也抱怨水性溶液没有贮库作用。其它问题在于游离形式的伐奈莫林作为所谓的伐奈莫M也是极其不稳定的，因此作为无定形盐酸盐生产，并JL^那时起就优选以这种形式使用来治疗细菌感染.具有改进耐受性的注射形式在上述的WO01/4175中有描述。在独立的情况中，无定形伐奈莫林盐酸盐制剂导致了适口性问题，如果它们经口J!艮提供、尤其以液体形式提供的话.因此如上显而易见的是，对于伐奈莫林的应用形式存在着极大的需求，这种形式是简单的，从而其造价是^J:的，它由于与食品的精确可混合性可以有效地和可重现地测量，并且它导致在干动物祠料的制造和储存中的预期稳定性。在少数专利文献中，已经提及了或者甚至于详细命名了伐奈莫林的有机酸盐。例如，在EP-0，153，277中，特别命名了伐奈莫林的富马酸氢盐、富马酸盐和l^l，5^酸盐。然而，当研究该文献时，确定这些只是^(^没的物质，因为没有报道其制备或任何类型的化学或生物学数据。EP-0，153，277中所^公开的唯一的盐是无定形盐酸盐。结果，如上所述，伐奈莫林的有机酸盐、尤其是结晶形式的那些是新的。即^^结晶盐酸盐也没有任何地方描述过。我们现在已经令人惊奇地成功制备了伐奈莫林的某些有机酸盐的应用形式，它结合了所述稳定性和适口性的优点并且可以低廉地生产，由此，就本发明来说，与有机酸的结晶盐是优选的，因为它们的稳定性相对于无定形盐有很大程度的提高，另外，口服时结晶盐远远容易被动物接受。动物用药物的口l艮给药形式的适口性对于治疗的成功与否可以是决定性的。因此，本发明的目的也在于提供具有改进适口性的应用形式。本发明通过使伐奈莫林与有机^应形成酸加成盐而以最佳方式解决了这一问题，所述盐令人惊奇地具有高结晶性和储存稳定性。原则上，所有生理可接受的有机酸都是合适的。适当的酸的实例有一元羧酸，如甲酸、乙酸、丙酸、抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸或扁桃酸，但也可以是二元羧酸，如草酸、丙二酸、琥珀酸、门冬氨酸、谷氨酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、马来酸、富马酸、酞酸、异酞酸、对苯二酸、苹果酸或酒石酸，或甚至是三元羧酸，如杵檬酸.通常，对映异构纯的单-和二元羧^i优选的。D-酒石酸和富马M特别优选的，尤其是D-酒石酸。根据本发明制备的酸加成盐的优点还在于良好的结晶性，这导致高纯度，从而导致在使用由此制备的应用形式中的安全性.制备纯的伐奈莫林的有机酸盐的一种通用方法包括例如a)使粗的伐奈莫林盐酸盐与M应形成游离伐奈莫林碱，b)如果需要的话，用有机溶剂萃取游离碱，并以常规方法分离，c)使在有机溶剂或有机溶剂混合物以及任选的水中的伐奈莫林碱与有机^应，任选在升高温度下，和d)使伐奈莫林酸加成盐结晶，如果需要的话在加入晶种后使之结晶，如果需要的话通过緩慢冷却反应溶液使之结晶。在二-或三-元有机酸的情况下，等摩尔量或等当量的酸可与伐奈莫林#应，优选等摩尔量。用于释放伐奈莫林碱的适当的碱是例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氩化物、JL^化物(amides)、烷醇盐、醋酸盐或碳酸盐，烷基胺，亚烷基二胺，任选n-烷基化、任选不饱和的环烷基胺，氢氧化铵，以及碳环胺。可用举例的方式提及的那些是氢氧化钠、氬化钠、M钠、甲醇钠、醋酸钠、碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钾、氩化钓、三乙胺、二异丙基乙胺、三亚乙基二胺、环己胺、n-环己基-n，n-二甲基-胺、节基三甲基氢氧化铵以及1，5-二氮杂二环5.4.01十一碳-5-烯(DBU)。优选碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠。用于提取游离伐奈莫;H^的适当溶剂是芳烃、脂肪烃和脂环烃以及鹵代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三曱基苯、四氩化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲坑、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；或醚类，例如二乙醚、二丙醚、二异丙瞇、二丁醚、叔丁基甲基瞇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲瞇、二甲ftj^！乙基醚、四氢咬喃或二嗜烷，或其混合物。优选醚类，尤其是叔丁基甲基醚。用于伐奈莫沐减与有机酸反应的适当溶剂是芳烃、脂肪烃和脂环烃以及卤代烃，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氩化萘、氯苯、二氯笨、溴苯、石油醚、己坑、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯类，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯；醚类，例如二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁瞇、叔丁基甲基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙二醇二甲醚、二甲Il^二乙基醚、四氢咬响或二喁烷；酮类，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基异丁基酮；醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；酰胺类，例如n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二乙基-甲Bfe^、n，n-二甲基乙縱、n-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；或腈类，例如乙腈或丙腈；和亚砜类，例如二甲亚砜，或它们含水或不含水的混合物。优选酯类和酮类，以及它们与水的混合物，尤其是乙酸乙酯、丙酮和水的混合物。特别优选的溶剂混合物是包括约70%体积到约90%体积的乙酸乙酯、约5%体积到约25%体积的丙酮和约0到约5%体积的水的溶剂混合物，特别是包括约75%体积到约80%体积的乙酸乙酯、约20%体积到约25%体积的丙酮和约1%到约2%体积的水的混合物。下面，通过举例，描述了由游离伐奈莫林或其盐酸盐与有机^应制备伐奈莫林酸加成盐的制备过程。所有的温度均为摄氏度。制备实施例实施例l:通过盐交换制^f戈奈莫林-D-酒石酸氩盐a)在搅拌的同时将30.1g伐奈莫林盐酸盐加入到300ml被加热至30-35。C的水中。然后，加入150ml叔丁基甲基醚，用约5ml的10N氢氧化钠溶液调节pH值至8-9.在30-35"搅拌5分钟后，分离有^，洗涤两次，每次使用100ml的水.随后在常压下蒸馏除去有机溶剂。b)将蒸发的、包含未纯化伐奈莫林的残余物在约40"下溶于50ml乙醇和7.5gD-酒石酸的溶液中，该混合物与3S0ml甲基乙基酮一起搅拌.达到35"C时，充分搅拌的同时加入晶种，由此标题化合物緩慢结晶，在被动冷却的同时将混悬液另外搅拌约8小时。接着过滤产物，用甲基乙基酮洗涤，在50'C下干燥。由此获得白色结晶状的标题化合物，熔点为实施例2:从游离碱制^f戈奈莫林D-酒石酸氢盐在65'C下将23.5g伐奈莫林溶于包含78%乙酸乙酯、20.5%丙酮和1.5%水的溶剂混合物中，然后加入6,9gD-酒石酸，搅拌混合物直到获得澄清的溶液。加入25mg晶种并继续搅拌，约10分钟后开始结晶。在沸点温度将混悬液另外搅拌l小时，然后历经2小时冷却至室温。过滤所沉淀的产物，在50'C下真空干燥过夜。由此获得白色结晶状的标题化合物，熔点为172'C。实施例3:从游离碱制备伐奈莫林富马酸氩盐40"下将59.3经伐奈莫林溶于220ml包含78%乙酸乙酯、20.5%丙酮和1.5%水的溶剂混合物中，然后加入12.1g富马酸，搅拌混合物直到获得澄清的溶液。然后，将混合物冷却至30'C，搅拌的同时加入0，5g晶种。接着在30'C下另外搅拌该混合物3小时，然后过夜冷却至室温。之后，在0。C下搅拌混合物2小时。最后，过滤冷的混悬液，用乙酸乙酯洗涤残余物，50'C下真空过夜干燥。获得熔点为132'C的白色结晶状标题化合物。稳定性试验为了测试伐奈莫林酸加成盐在动物饲料中的稳定性，将计算量的^成盐(相当于100ppm的目标剂量)加入到约4kg以小麦为基缺的动物饲料中，在高速实验室混合机中混合60秒形成第一预混合料(PM1)。然后将该约4kg的预混合料PM1转移至横式混合机(horizontalmixer)中，与21kg相同的祠料进一步混合6分钟，得到另一预混合料(PM2)。将该约25kg的预混合料PM2转移至竖式混合机(verticalmixer)中，与175kg相同的动物飼料充分混合8分钟，于是获得了均匀的、处理过的混合物，其中包含的伐奈莫林浓度相当于100ppm的目标剂量。在进一步处理之前，为了测试其均匀性，从药用饲料混合物的上部、中部和下部分别取出约100g试样。除此之外，随^l样用于稳定性试验.制备好的、经处理的药用饲料现在准备进行制粒.按照这个思路，将饲料转移到最后的腔室中，加入3kg水和饱和蒸汽，以调节制粒温度为75"到85'C。然后历经约20分冲将200kg制^^好的药用饲料连续地填入到飼料研磨机的压粒机(pelletingpress)中.之后，将颗粒分批在连续的气流中千燥，冷却。为了检查颗粒药用饲料的均匀性，在制粒过程的初期、中期和末期分别取约100g的试样。除此之外，从每批中随;bl^样，以测试储存过程中的稳定性。下述实施例中，每200kg动物饲料中活性成分的量是20g伐奈莫林盐酸盐、伐奈莫林D-酒石酸氢盐或伐奈莫林富马酸氢盐，其在飼料中相当于100ppm4戈奈莫林。在下述表l中，通过举例，比较了不同的伐奈莫林酸加成盐在动物饲料制粒过程中的稳定性。表l:75'C下制粒过程中活性物质的损失<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>这些数据显示，与已知的盐酸盐相比，伐奈莫林与有机酸形成的加成盐具有格外高的稳定性。权利要求1.包括式I伐奈莫林和有机酸的盐，2.根据权利要求l的盐，其特征在于有机酸选自一元羧酸、二元羧酸和三元羧酸。3.根据权利要求l的盐，其特征在于有机酸选自曱酸、乙酸、丙酸、抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、扁桃酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、门^^氨酸、谷氨酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、马来酸、富马酸、酞酸、异酞酸、对苯二酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸.4.根据权利要求l的盐，其特征在于有机酸选自对映异构纯的一元-和二元羧酸。5.根据权利要求1的盐，其特征在于有机酸选自D-酒石酸和富马酸。6.根据权利要求l的盐，其特征在于有机酸是D-酒石酸.7.根据权利要求l-6之一的盐，其特征在于所述盐以结晶形式存在。8.制备权利要求l-7之一的盐的方法，其特征在于a)使粗的伐奈莫林盐酸盐与M应形成游离伐奈莫林碱，b)如果需要的话，用有机溶剂萃取游离碱，并以常规方法分离，^应，任选^升高温度下，和、一d)使伐奈莫林酸加成盐结晶，如果需要的话在加入晶种后使之结晶，如果需要的话通过緩慢冷却反应溶液使之结晶。9.根据权利要求8的方法，其特征在于伐奈莫沐喊的萃取在醚类中发生。10.根据权利要求8的方法，其特征在于伐奈莫林碱的萃取在叔丁基甲基醚中发生。11.根据权利要求8的方法，其特征在于伐奈莫林碱与有机酸的反应在选自醇类和酮类的溶剂中发生。12.根据权利要求ll的方法，其特征在于溶剂是乙醇和甲基乙基酮。13.根据权利要求8的方法，其特征在于伐奈莫沐喊与有机酸的反应在来自酯类、酮类和水的溶剂中发生。14.根据权利要求13的方法，其特征在于溶剂混合物包含乙酸乙酯、丙酮和7jC。15.根据权利要求13的方法，其特征在于溶剂混合物包含约70%体积到约卯％体积的乙酸乙酯、约5%体积到约25%体积的丙酮和约0到约5%体积的水。16.根据权利要求13的方法，其特征在于溶剂混合物包含约75%体积到约80%体积的乙酸乙酯、约20%体积到约25%体积的丙酮和约1到约2%体积的水。17.权利要求1-6之一的盐在制备用于治疗温血动物细菌感染的药物中的用途.18.权利要求l-6之一的盐作为动物饲料添加剂的用途.19.动物飼料颗粒，其特征在于它们包含活性量的至少一种权利要求l-6之一的盐。20.权利要求1-6之一的盐作为饮用水添加剂的用途。全文摘要本发明涉及式I化合物伐奈莫林的新的盐形式的制备，该盐以较高纯度的良好结晶性、其比较简单的技术可用性以及改善的储存稳定性而值得关注。文档编号A61K31/22GK101107224SQ200680003295公开日2008年1月16日申请日期2006年1月26日优先权日2005年1月26日发明者A·盖斯勒,F·J·拉克齐,I·马赫尔,S·C·威兰-贝格豪森,U·T·舍特申请人:诺瓦提斯公司