专利名称：：在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及对于5-羟色胺受体(特别是5-HT2A和5-HT2C受体)和多巴胺受体(特别是多巴胺D2受体)具有结合亲和力，并且具有去甲肾上腺素再摄取抑制性质的新型取代的杂环四环四氢呋喃衍生物，含有本发明化合物的药物组合物，其作为药物的用途，特别是作为用于预防和/或治疗一定范围的精神病学和神经学病症，特别是某些精神病症、心血管病症和胃动力病症的药物的用途，及它们的制备方法。
背景技术：
：1997年10月23日/>布的WO97/38991(JanssenPharmaceuticaN.V.)批露了可用作治疗或预防中枢神经系统(CNS)病症、心血管病症或胃肠道病症的治疗剂的取代的四环四氢呋喃衍生物。特别地，所述化合物显示了对5-羟色胺5-HT2受体(特别是对5-HT2A和5-HT2C受体)的亲和力。1999年4月22日/〉布的WO99/19317(JanssenPharmaceuticaN.V.)批露了在二苯并氮杂萆、二苯并塞平(dibenzooxepine)、二苯并蓉庚英(dibenzothiepine)或二苯并环庚烷环上具有特定的囟素取代模式的取代的四环四氢呋喻衍生物。所述化合物可用于治疗或预防中枢神经系统病症、心血管病症或胃肠道病症，并显示出较WO97/38991批露的化合物更迅速地开始发挥作用。2003年6月12日公布的WO03/048146(JanssenPharmaceuticaN.V.)和2003年6月12日,i^布的WO03/048147(JanssenPharmaceuticaN.V.)均批露了由单一的对映体纯的前体制备立体化学纯形式的反式稠合的顺式3，3a，8，12b-四氢-2好-二苯并3，4:6，7环庚并[l，2-b呋喃衍生物的4种非对映体的每一种的方法。2003年5月15日公布的WO03/040122(JanssenPharmaceuticaN.V.)批露了WO97/38991和WO99/19317的4t合物的苯乙醇酸盐。另人惊讶地发现所述盐在提高的温度和相对湿度下较WO97/38991和WO99/19317批露的化合物要更稳定。另外还要提到1997年10月23日公布的WP97/39001(JanssenPharmaceuticaN.V.),其揭露了对5-HT2受体显示出亲和力的杂环四环异嗜唑烷衍生物。
发明内容本发明的目的是提供WO97/38991和WO99/19317的四环四氢吹喃衍生物的新型杂环类似物，其被发现在对于5-HT2A和5-HT2c受体和去曱肾上腺素再摄取运载体的改进的亲和力方面较前者化合物具有另人惊讶的优点。另人惊讶地，本发明化合物还显示了高度至中度的多巴胺D2活性，使得所述化合物在用于治疗多巴胺调节的病症，特别是精神分裂症方面令人感兴趣。现有技术的化合物中无一被证明表现有所述的多巴胺D2活性，且现有技术文献中无一指出如何在对5-HT2A和5-HT2C受体具有亲和力的分子中引入所述活性，同时保持对5-HT2A和5-HT2C受体的所述亲和力。该目标通过本发明的式(I)的新型化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐或其立体化学异构形式而得到实现<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中n为等于0、1、2、3、4、5或6的整数；i、j相互独立地为等于0、1、2、3或4的整数；r为等于0、1、2、3或4的整数；W和R2各自相互独立地为氢，烷羰基，烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳烷基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷羰基，烷氧基-羰基烷羰基，单或二(烷基)氨基羰基，单或二(芳基)氨基羰基，单或二(芳烷基)氨基羰基，单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷磺酰基，芳磺酰基，芳烷基磺酰基，单或二(烷基)氨基硫代羰基，单或二(芳基)氨基硫代羰基，单或二(芳烷基)氨基硫代羰基，单、二或三(烷基)脒基，单、二或三(芳基)脒基，以及单、二或三(芳烷基)脒基；或R1和R2与连接它们的氮原子一起可形成下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-5)(RJ<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(a-6)其中p为等于0、1、2、3或4的整数；q为等于l或2的整数；m为等于0、1、2或3的整数；每一RS相互独立地选自卣素，羟基，氰基，烷基，烷氧烷基，芳氧烷基，单或二(烷基)氨基烷基，羟羰基烷基，烷氧羰基烷基，单或二(烷基)氨基羰基烷基，单或二(芳基)氨基羰基烷基，单或二(烷基)氨基羰氧烷基，烷氧羰氧基烷基，芳氨基羰氧基烷基，芳烷基氨基羰氧烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷羰氧基，芳羰氧基，芳烷基羰氧基，烷羰基，芳羰基，芳羰基，芳氧羰基，羟基羰基，烷氧羰基，单或二烷基氨基，烷羰基氨基，芳烷基羰基氨基，芳羰基氨基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，单或二(芳烷基)氨基羰基氨基，烷磺酰基烷氨基羰基氨基；或两个W基团可一起形成二价基团-CRf-CRf-O--0-CR5R5-CR5R5-0--o-cr5r5-cr5r5-cr5r5--cr5r5-cr5r5-cr5r5-o--0-cr5r5-cr5r5-cr5r5-0--o-cr5r5-cr5r5-cr5r5-cr5r5--cr5r5-cr5r5-cr5r5-cr5r5-o--o-cr5r5-cr5r5-cr5r5-o-(b-1)(b誦2)(b誦3)(b國4)(b画5)(b國6)(b國7)(b-8)和(b画9)其中，RS选自氢、卣素、羟基、烷氧基和烷基；W选自氢，烷基，芳烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳羰基烷基，烷基磺酰氧基烷基，芳氧芳基，烷氧羰基芳基，烷羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，单或二(烷基)氨基羰基，单或二(芳基)氨基羰基，单或二(芳烷基)氨基羰基，单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷氧烷基氨基羰基，单、二或三(烷基)脒基，单、二或三(芳基)脒基，单、二或三(芳烷基)脒基，烷磺酰基，芳烷基磺酰基，或芳磺酰基；每一RW相互独立地为烷基或氰基；A和b各自相互独立地为稠和至中心环的芳基或杂芳基，且选自以下基团呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘮、唑基、噻唑基、咪唑基、异哺唑基、异噻唑基、哺二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、中氮茚基、异氮茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、色烯基、萘啶基，以及萘基，条件是A和b中至少一个是上述杂芳基之一；每一W相互独立地选自氢，齒素，氰基，羟基，羧基，硝基，氨基，单或二(烷基)氨基，烷羰基氨基，氨基磺酰基，单或二(烷基)氨基磺酰基，烷基，烯基，烷氧基，烷羰基和烷氧羰基；Y表示O、S、S(-O)、S(-0)2或NR8;X表示CR6117、O、S、S(=0)、S(-0)2或NR8;其中116和117各自独立选自氢、羟基、烷基和烷氧基；或116和117可一起形成选自以下的基团亚甲基(即-CH2)，单或二(氰基)亚甲基，式-(CH2)2國、-(CH2)3-、-(CH2)4-、國(CH2)s-、-0-(CH2)2-0-、-0(CH2)30-的二价基团，或与连接它们的碳原子一起形成羰基；RS选自氢、烷基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、芳烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基以及芳烷基磺跣基；芳基为苯基或萘基，各自任选地被选自以下基团的1、2或3个取代基取代囟素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或烷基；烷基表示具有1至IO个碳原子的直链或支链饱和烃基，具有3至8个碳原子的环状饱和烃基，或含有具有1至10个碳原子的直链或支链部分以及具有3至8个碳原子的环状部分的饱和烃基；每一基团任选被一个或多个卣素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或氨基基团取代；烯基表示具有1至6个碳原子的直链或支链不饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状不饱和烃基；所述基团具有一个或多个双键，且所述基团任选被一个或多个卣素、氰基、氧代、羟基、甲酰基，羧基或氨基基团取代；且卤素表示氟、氯、溴及碘。本发明还涉及用作药物的本发明化合物。本发明还涉及一种药物组合物，其含有药学上可接受的栽体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物.本发明还涉及本发明化合物用于制备的药物的用途，所述药物通过5-HT2和D2受体以及通过去曱肾上腺素再摄取抑制介导预防或治疗或二者二者兼而有之用于预防和/或治疗多种病症。特别地，本发明涉及本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防中枢神经系统病症的药物的用途，所述中枢神经系统病症例如焦虑，抑郁和轻性抑郁，双相性精神障碍，睡眠和性功能障碍，精神病，边缘性精神病，精神分裂症，偏头痛，人格障碍或强制性障碍，社交恐怖症或恐慌发作，器质性精神障碍，儿童精神障碍，攻击，老年记忆障碍和姿势障碍，成瘊，肥胖，食欲过盛，以及类似病症。更特别地，本发明涉及本发明化合物用于制备用于预防和/或治疗焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、偏头痛以及药物滥用的成瘾性质的药物的用途。发明详述在优选的实施方案中，本发明涉及根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式及其前药，其中1^和112各自相互独立地为氢或烷基，各烷基基团任选被羟基取代，或R1和R2与连接它们的氮原子一起形成式(a-3)或(a-5)的基团，其中m为等于l或2的整数。优选地，烷基为甲基或乙基。在另一优选的实施方案中，本发明涉及根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式及其前药，其中A和B各自相互独立地为芳基或选自噻吩基和吡啶基的杂芳基基团，条件是A和B中的至少一个为杂芳基基团。优选地，A是苯基部分，并且噱吩部分为其中S在9或ll位的噻吩部分。在另一优选的实施方案中，本发明涉及根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式及其前药，其中X为S，A为苯基部分，B为其中S在9或11位的噻吩部分。最优选地，S在9位。在另一优选的实施方案中，本发明涉及根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式及其前药，其中Y为O。在另一优选的实施方案中，本发明涉及根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式及其前药，其中Y为CR6R7、O、S、S(-O)、S(-0)2或NR8。优选地，CR6R7为CH2。优选地，NR8为N-节基。在另一优选的实施方案中，本发明涉及根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式及其前药，其中n为等于1的整数；i为等于0的整数；j为等于0或1的整数；r为等于0的整数；1^和112各自相互独立地为氢、甲基、乙基或羟乙基；A为苯基；B为噻吩基或吡啶基；R9为氢；R"为氢、羟曱基、甲氧羰基或乙氧羰基；Y是O;X是CHz、S或N-节基。在本申请的框架中，烷基被定义为具有1至10个碳原子的单价直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、l，l-二曱基乙基、戊基、己基；烷基定义了具有3至8个碳原子的单价环状饱和烃基，例如环丙基，甲基环丙基，环丁基，环戊基和环己基。烷基的定义还包括在一个或多个碳原子上任选被一个或多个苯基、卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基基团取代的烷基，例如羟烷基，特别是羟甲基和羟乙基，和多卣代烷基，特别是二氟甲基和三氟甲基。在本申请的框架中，烯基被定义为还包括一个或多个双键的如上定义的烷基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、环丙烯基、甲基环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基以及环己烯基。烯基的定义还包括在一个或多个碳原子上任选被一个或多个苯基、卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基以及氨基取代的烯基，例如羟烯基，特别是羟乙烯基。在本申请的框架中，卤素一般是指氟、氯、溴及碘.在本申请的框架中，"本发明化合物"是指根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式，及其前药。在本申请的框架中，"本发明化合物"是指根据通式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式，及其前药。在本申请的框架中，特别当有关根据通式(I)的化合物被提及时，一种元素包括该元素的所有同位素和同位素混合物，不论是天然存在或合成产生，不论是具有天然丰度或是同位素富集形式。特别地，当提及氢时，应理解是指111、2H、4及它们的混合物；当提及碳时，应理解为是指"C、12C、13C、14C及它们的混合物；当提及氮时，应理解为是指"N、"N、"N及它们的混合物；当提及氧时，应理解为是指"O、150、160、170、180及它们的混合物；并且当提及氟时，应理解为是指"F、"F及它们的混合物。因此，本发明化合物还包括具有一种或多种元素的一种或多种同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物(也称为放射性同位素标记的化合物)，其中一个或多个非放射性原子已被其放射性同位素之一取代。术语"放射性同位素标记的化合物"是指含有至少一个放射性原子的根据式(I)的化合物，其N-氧化物形式，其药学上可接受的加成盐或其立体化学异构形式。例如，化合物可使用发射正电子或y射线的放射性同位素标记。对于放射性配体结合技术(膜受体测定)，3H原子或1251原子是所选择的将被取代的原子。对于成像，最常用的发射正电子(PET)放射性同位素为"C、18F、"0以及"N，所有这些同位素都由加速器产生并各自具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期如此之短，使得仅在具有产生它们的原位加速器的情况下才可以使用它们，因此限制了它们的使用。它们中最为广泛使用的是"F、99mTc、謝T1以及1231。这些放射性同位素的处理，其制造、分离以及在分子中的掺入为本领域技术人员所熟知。特别地，所述放射性原子选自氢、碳、氮、疏、氧及卣素。优选地，所述放射性原子选自氢、碳及卣素。特别地，所述放射性同位素选自3H、"C、18F、1221、1231、1251、131I、75Br、76Br、77Br及82Br。优选地，所述放射性同位素选自3H、"C及"F。药学上可接受的盐被定义为包括根据通式(I)的化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸加成盐形式。所述盐可通过使用合适的酸处理根据式(I)的化合物的碱形式而获得，所述合适的酸例如无机酸，例如氢卣酸，特别是氢氯酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、羟乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸(pamoicacid)和扁桃酸。反过来，所述酸加成盐形式可通过使用合适的碱处理而转化为游离碱形式。含有酸质子的根据式(I)的化合物还可通过使用合适的有机碱和无机碱处理而转化为它们的治疗活性的非毒性金属或氨加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐，碱金属盐及碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱的盐，例如，benzathine、N-甲基誦D國葡萄糖胺，hybramine盐，以及与氨基酸例如精氨酸和赖氨酸的盐。反过来，所述盐形式可通过使用合适的酸处理而转化为游离形式。根据式(I)的化合物的季铵盐定义了能够通过根据式(I)的化合物的碱性氮和合适的季铵化试剂之间的反应形成的所述化合物，所述季铵化试剂例如任选取代的烷基卣、芳基卣或芳烷基卣，特别是甲基碘和千基碘。也可以使用具有良好的离去集团的其他试剂，例如，三氟曱磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及对甲苯磺酸烷基酯。季铵盐具有带正电荷的氮.药学上可接受的平衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根以及乙酸才艮离子。本申请框架中使用的术语加成盐还包括根据式(I)的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。所述溶剂化物为例如水合物及醇化物。根据式(I)的化合物的N-氧化物形式意为包括其中一个或多个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些式(I)化合物，特别是其中一个或多个叔氮(如哌溱基或哌啶基的叔氮)被N-氧化的那些N-氧化物。技术人员不需用任何创造性技术即可容易地获得所述N-氧化物，且由于这些化合物是在人体中摄取后通过氧化而形成的代谢产物，很显然它们是根据式(I)的化合物的替代物。如通常所知的那样，氧化在一般情况下是药物代谢中所涉及的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977，第70-75页)。还如通常所知的那样，化合物的代谢形式还可代替化合物本身而施用于人，具有基本同样的效果'本发明化合物可以具有至少一个可氧化的氮(即在W和W均不等于H的情况下的叔胺部分)。在此情况下，很有可能在人新陈代谢中形成N-氧化物。按照本领域已知的用于将三价氮转化为其N-氧化物形式的程序，可将式(I)的化合物转化为相应的N-氧化物形式.所述N-氧化反应通常可通过使式(I)的起始材料和合适的有机过氧化物或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠，过氧化钾)；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧化苯甲酸或面素取代的过氧化苯甲酸(如3-氯过氧化苯甲酸)，过氧化链烷酸(如过氧化乙酸)，烷基过氧化氬(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂为，例如，水，低级链烷醇(如乙醇)等，烃(如甲苯)，酮(如2-丁酮)，卣代烃(如二氯曱烷)，及这些溶剂的混合物。上文中使用的术语"立体化学异构形式"定义了式(I)的化合物可具有的所有可能的异构形式。除非另有提到或指明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。更特别地，手性中心可具有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和的基团上的取代基可具有顺式或反式构型。包括双键的化合物可在所述双键上具有E或Z立体化学结构，式(I)的化合物的立体化学异构形式明显将被包括在本发明的范围内。遵照CAS命名规范，当已知的绝对构型的两个手性中心存在于分子中时，将R或S描述符赋予(基于Cahn-Ingold-Prelog次序原则)最低编号的手性中心-参照中心。11*和SA各自表示具有未确定的绝对构型的光学纯手性中心.如果使用"a"和"p":在具有最低环编号的环系统中的不对称碳原子上的最高优先取代基的位置任意地总是在由环系统决定的参照平面(meanplane)的"a"位置.相对于在参照原子上的最高优先取代基的位置，在该环系统中的其他不对称碳原子上的最高优先取代基的位置(根据式(I)的化合物中的氢)，如果处在由该环系统决定的参照平面的同侧则被命名为"a"，或者，如果其处在由该环系统决定的参照平面的另一侧则被命名为"p"。式(I)的化合物在连接至烷氨基侧链的五元环中的碳原子上具有至少一个不对称中心。所述不对称中心和任何可存在的其他不对称中心(如某些X基团)，由描述符R和S标明.本发明还包括本发明的药理学活性化合物的衍生化合物(通常称为"前药")，其在体内降解而生成本发明化合物。前药通常(但不总是)较其所降解生成的化合物在靶受体处具有较低的效能。当所需的化合物具有使其给药困难或无效时的化学或物理特性时，前药是特别有用的。例如，所需的化合物可能难以溶解，其可能难以穿过粘膜上皮运输，或者其可能具有非期望的短的血浆半衰期。关于前药的进一步讨论可见Stella,V.J.等，"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985，第112-176页，和Drugs,1985，29，第455-473页。本发明的药理学活性化合物的前药形式通常将为具有被酯化或酰胺化的酸基团的根据式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式及其N-氧化物形式。所述酯化的酸基团包括式-COORX的基团，其中RX是CL6烷基、苯基、千基或以下基团之酰胺化的基团包括式-CONRyRZ的基团，其中Ry是H、Cw烷基、苯基或苄基，RZ是-OH、H、C^烷基、苯基或苄基。具有氨基的本发明化合物可使用酮或醛(如甲醛)衍生而形成曼尼西碱(Mannichbase)。该碱将在水溶液中以一级动力学进行水解。药理学本发明化合物，特别是根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，显示了对5-HT2受体，特别对5-HT2A和5-HT2C受体(如D.Hoyer在"Serotonin(5國HT)inneurologicandpsychiatricdisorders"中，M.D.Ferrari编辑，1994年由BoerhaaveCommissionoftheUniversityofLeiden出版所述进行命名)的亲和力以及对D2受体的亲和力，并具有去甲肾上腺素再摄取抑制活性。本发明化合物的5-羟色胺拮抗性质可由它4门在"5-hydroxytryptophanTestonRats"(描述于DrugDev.Res"13，237-244(1988)中)中的抑制作用而得到证明.本发明的化合物，特别是根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，还具有有利的理化性质。例如，它们为化学上稳定的化合物。根据本发明的化合物、特别是根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，考虑到它们阻断5-HT2受体(特别是阻断5-HT2A和5-HT2C受体)以及D2受体，以及还影响去甲肾上腺素再摄取抑制活性的能力，它们可用作药物，特别用于前述这些受体介导的病症的预防性和治疗性治疗之中。因此，本发明涉及用作药物的根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。本发明还涉及根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗通过5-HT2受体(特别是5-HT2A和5-HT2c受体)以及D2受体介导，以及通过去甲肾上腺素再摄取抑制介导的病症。考虑到这些药理学和理化性质，根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，可用作治疗和/或预防以下中枢神经系统病症的治疗剂例如焦虑，抑郁和轻性抑郁，双相性精神障碍(包括双相性躁狂症和抑郁)，睡眠和性功能障碍，精神病，边缘性精神病，精神分裂症，偏头痛，人格障碍，强制性障碍，社交恐怖症，恐慌发作，注意力障碍(包括注意力缺陷过动症，ADHD)，器质性精神障碍，儿童精神障碍(例如ADHD),攻击，记忆障碍和姿势障碍(特别是老年人)，成瘾，肥胖，食欲过盛，以及类似病症。特别地，本发明化合物可用作抗焦虑剂、抗抑郁药、抗精神病药、抗精神分裂症药、抗偏头痛药，以及用作具有克服药物滥用的成瘾性质的潜能的药物。本发明化合物，特别是根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药还可用作用于治疗运动障碍(motoricdisorders)的治疗剂。本发明化合物和用于所述病症的经典的治疗剂联合使用是有利的.本发明化合物，特别是根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药还可用于治疗或预防以下病症创伤引起的神经系统的损伤、中风、神经变性疾病、认知障碍(例如痴呆和阿尔茨海默氏病)等；心血管疾病，例如高血压、血栓症、中风等；以及胃肠道病症，例如胃肠系统运动性功能障碍，等等。根据上述用途，本发明还提供了一种治疗患有所述疾病的温血动物的方法，所述方法包括全身给药治疗量的本发明化合物，特别是根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，有效治疗上述病症，特别是治疗焦虑、精神病、抑郁、双相性精神障碍(包括双相性抑郁)，偏头痛以及药物滥用的成瘾性质。因此，本发明还涉及用作药物的本发明化合物，特别是根据通式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，特别地，式(I)的化合物可用于制备用于治疗焦虑、精神病、抑郁、双相性精神障碍(包括双相性抑郁)、偏头痛以及药物滥用的成瘾性质的药物。在所述疾病的治疗中的有经验的人员可从下文提供的试验结果确定每天的治疗有效量.每天的治疗有效量为约0.01mg/kg体重至约10mg/kg体重，更优选约0.05mg/kg体重至约1mg/kg体重。本发明还涉及一种药物组合物，其包括药学上可接受的载体，以及作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物，特别是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药。根据本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物、其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，或者它们的任何亚组或组合，可被配制成用于给药目的的各种药物形式。作为合适的组合物，可提及通常用于全身给药的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物，任选加成盐形式，作为活性成分，与药学上可接受的载体一起合并在紧密的混合物中，根据给药所需的制剂形式，所述载体可具有许多种形式.这些药物组合物理想地是单位剂型，适用于特别是口服给药、直肠给药、经皮给药、胃肠外注射给药或通过吸入给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用的药物介质，例如，在口服液体制剂例如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液的情况下使用的水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶嚢和片剂中使用的固体载体，例如淀粉、糖、白陶土、稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等。片剂和胶嚢因为容易给药，代表最有利的口服单位剂量形式，在这种情况下很明显使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，所述栽体通常包括至少大部分的无菌水，但也可包括其他成分，例如有助于溶解的成分。可制备例如注射液，其中所述栽体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射混悬液，在这种情况下可使用合适的液体载体、混悬剂等。还包括意于在使用前短时间内被转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，所述载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与合适的较小比例的任何性质的添加剂组合，其中所述添加剂不会对皮肤带来严重的有害作用。所述添加剂可促进给药至皮肤和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以多种途径给药，如作为经皮贴剂，作为点剂(spot-on)，作为软骨剂。将前述药物组合物配制为易于给药和剂量均一的单位剂型是特别有利的。本文使用的单位剂型是指适于作为单位剂量的物理上分离的单位，各单位含有经计算产生来产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体。这些单位剂型的实例为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶嚢、丸剂、粉剂包、糯米纸嚢剂(wafers)、注射液或混悬液等，及它们的分开的多单位剂型形式。由于本发明化合物为有效的可口服给药的化合物，所以含有所述化合物的用于口服给药的药物组合物是特别有利的。为提高药物组合物中式(I)的化合物的溶解性和/或稳定性，有利地可以使用a-环糊精、p-环糊精或Y-环糊精或它们的衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，如2-羟丙基-|3-环糊精。共溶剂如醇类也可改进药物组合物中本发明化合物的溶解性和/或稳定性。制备本发明化合物通常可通过连续步骤制备，其中各步骤对本领域技术人员来说都是已知的。在下述方法中制备的式(I)的化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，所述外消旋混合物可以按照本领域已知的拆分方法被相互分离。式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应而转化为相应的非对映体盐形式。之后，例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，且通过碱由其释放所述对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的可选方式包括使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构形式还可衍生自相应的合适起始材料的纯立体化学异构形式，条件是所述反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物可通过制备的立体特异性方法合成。这些方法有利地将利用对映体纯的起始材料。用于本发明化合物的合适的制备方案包括以下方案方案A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(I)步骤l:根据式(V)的中间化合物与式(VI)的试剂反应。该反应可通过任一种本领域已知的在酸性或碱性反应条件下于a位对酮进行烷基化的方法进行(例如该反应可于有机溶剂(例如四氢呋喃)中进行，使用碱(例如氢化钠或N，N-二异丙胺锂)，并使用烯丙基溴作为烷基化剂)，产生根据式(IV)的中间化合物，其中R9、i、j、环A、环B以及X均具有上述根据式(I)的最终化合物中描述的含义。对于根据式(VI)的化合物，M是合适的烷基化反应基团，例如卣素、羟基或乙酰氧基。步骤2:通常在室温下，在例如四氢呋喃或甲醇的有机溶剂中用例如硼氬化钠对根据式(IV)的化合物进行还原，产生根据式(III)的化合物。步骤3:根据式(III)的中间化合物与环化剂例如碘以及碳酸氢钠于'环化剂"步骤3有机溶剂如乙腈或二氯甲烷中反应，产生新型的根据式(II)的中间化合物，其中w表示合适的离去基团，优选卤素、烷基-或芳基磺酰氧基，特别是4-(甲基苯基)磺酰氧基或碘。步骤4:通过任何本领域已知的方法，使用式HNRiR、其中W和R2如式(I)中所定义)的胺对根据式(II)的中间化合物进行N-烷基化，产生新型的根据式(I)的最终化合物。例如，所述N-烷基化可方便地如WO97/38991中所述于反应惰性溶剂例如甲醇、甲基异丁基酮、N,N-二甲基曱酰氨或二甲基亚砜中进行，且任选在合适的碱存在下进行。搅拌及提高的温度例如回流温度，可提高反应速率。典型的反应条件为在130°C下8小时。可选地，所述N-烷基化还可使用Monkovic等(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，第403-407页)所述的方法进行，所述方法涉及加压反应容器的使用。可选地，所述N-烷基化还可以通过下述方法进行在高温例如120。C下，于加压反应容器中加热在有机溶剂例如THF中的根据式(II)的中间化合物、式NHI^I^的胺和碱(例如氧化钙)。使用本领域已知的转化反应，式(I)的化合物还可以相互转化，例如a)—种根据式(I)的化合物(其中W和R"与连接它们的氮原子一起形成式(b)的基团)，通过用肼或碱水溶液处理，可以转化为相应的伯胺；b)—种根据式(I)的化合物(其中W或112为三氟甲基羰基)，通过使用碱水溶液水解，可以转化为相应的伯胺或仲胺；C)一种根据式(I)的化合物(其中W或W为使用Ci-6烷基羰氧基取代的Cw烷基)，可以水解为其中W或W为被羟基取代的d，6烷基的根据式(I)的化合物；d)—种根据式(I)的化合物(其中W和I^均为氢)，可以单N-烷基化或二N-烷基化为相应的胺形式；e)—种根据式(I)的化合物(其中W和W均为氢，或W或112为氬)，可以N-酰化为相应的酰胺；f)一种根据式(I)的化合物(其含有C^烷氧羰基)可以水解为相应的羧酸；g)—种根据式(I)的化合物(其中，W为氢，即i和/或j为0)，在于己烷中的丁基锂的存在下，使用有机溶剂(例如四氢呋喃)通过使用合适的酰化剂例如合适的烷氧碳酰氯处理，可以转化为相应的烷氧羰基化合物；或h)—种根据式(I)的化合物(其中W为烷氧羰基)，通过例如使用LiAlBU例如在有机溶剂(例如四氢呋喃)中还原，可以转化为相应的羟甲基化合物。上述提到的中间化合物可商购获得，或可遵照本领域已知的方法制备。例如，式(II)的中间化合物可根据Monkovic等(J.Med.Chem.(1973)，16(4)，第403-407页)所述的方法制备，由下式(V-a)表示的式(V)的中间化合物(其中X是CH"A是苯基，B是噻吩基)可商购获得，或可遵照本领域已知的方法制备。例如，式(V腸a)的中间化合物可根据Protiva等(CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications1969，34(2),468國478)所述的方法制备。由下式(V-b)表示的式(V)的中间化合物(其中X为S，A为苯基，且B为痿吩基)，可通过使用合适的还原剂例如氢化铝在有机溶剂(如四氢呋喃)中对根据式(VI)的中间化合物进行还原而制备。方案B根据式(VI)的中间化合物可以通过MichalMajchrzak(JournalofHeterocyclicChemistry1985，22(5)，1203-4;JournalofHeterocyclicChemistry1985，22(5)，1205-6)和专利公布DE2625642和PL158223所述的方法进行制备。由下式(V-c)表示的式(V)的中间化合物(其中X为S，A为苯基，B为噻吩基)可商购获得或可遵照本领域已知的方法制备。例如，式(V-c)的中间化合物可根据专利公布CS142473、CS217949和/或CS200271所述的方法进行制备。由下式(V-d)表示的式(V)的中间化合物(其中，X为NR8，A为苯基，且B为吡啶基)，可根据方案C显示的反应顺序制备。(XT)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(V<l)步骤1:根据式(VII)的化合物与根据式(VIII)的化合物在高温例如200r下反应，产生根据式(IX)的中间化合物，其中R1、R2、R9、i、j具有上述根据式(I)的最终化合物中描述的含义。步骤2:根据式(IX)的化合物与根据式(X)的化合物在碱(例如氢化钠)的存在下于有机溶剂(如N，N-二甲基曱酰胺)中反应。可选地，所述反应可通过本领域已知的用于烷基化苯胺衍生物的任何方法进行。对于根据式(X)的化合物，X是烷基化反应的合适基团，例如卣素、羟基或乙酰氧基，且R8具有上述根据式(I)的最终化合物中描述的含义。步骤3:根据式(XI)的中间化合物的环化产生了根据式(V-d)的化合物，其中R8、R9、i、j具有上述根据式(I)的最终化合物中描述的含义。环化反应可通过本领域已知的方法例如Lohse等(TetrahedronLetters,2001，42，385-389)所述的方法进行。式(I)的化合物的纯立体化学异构形式可通过应用本领域已知的方法获得。非对映体可通过物理方法例如选择性结晶和层析技术(例如逆流分布、液相色谱)等进行分离。本文上述方法中制备的式(I)的化合物通常为对映体的外消旋混合物，其可按照本领域已知的拆分方法相互分离。具有足够碱性或酸性的式(I)的外消旋化合物可各自通过与合适的手性酸或与合适的手性碱反应而转化为相应的非对映体盐形式。随后，例如通过选择性结晶或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并通过碱或酸由其释放对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的可选方式包括使用手性固定相的液相色i普法。所述纯立体化学异构形式还可衍生自相应的合适起始材料的纯立体化学异构形式，条件是所述反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，所述化合物可通过制备的立体特异性方法合成。这些方法有利地将利用对映体纯的起始材料.以下实施例意于说明本发明而并非限制本发明的范围.实验部分下文中，"DCM"被定义为二氯甲烷，"TNF，，被定义为四氢呋喃，"BuLi"被定义为正丁基锂，"EtOAc"被定义为乙酸乙酯，"MeOH"被定义为曱醇。A.中间化合物的制备实施例Ala)中间化合物1的制备在N2氛围下进行反应将于干燥THF(750ml)中的噻吩并[2，3-b[1苯并噻庚英-4(5H)-酮(0.03998mol)溶液冷却至Ot:，然后分份添加于矿物油中的60%的氲化钠(0.040mol)。在O匸下搅拌反应混合物45min，然后在室温下搅拌1小时。在冷却至0"C之后，逐滴添加于干燥THF(250ml)中的3-溴-l-丙烯(0.40mol)混合物，并使得到的混合物达到室温过夜。添加水，蒸发有机溶剂。使用DCM提取浓缩物水溶液两次，合并有机层，干燥(Na2S04)，并蒸发有机溶剂(真空)，得到10.22g中间化合物1。b)中间化合物2的制备将于THF(200ml)中的中间化合物1(0.03744mol)的溶液冷却至0匸，并分份添加四氢硼酸钠(0.045mol)。10min之后逐滴添加MeOH(100ml)，将反应混合物升至室温，并进一步过夜搅拌。使用饱和的氯化铵水溶液淬灭混合物，并蒸发有机溶剂(真空)。使用DCM提取浓缩物水溶液两次，合并有机层，使用盐水和水清洗，然后干燥(Na2S04)。蒸发溶剂(真空)，并通过短空心柱层析纯化残留物。收集产物级分并蒸发有机溶剂，得到(异构体混合物顺式/反式90/10)中间化合物2。顺式/反式非对映体90/10的外消旋混合物c)中间化合物3的制备在0。CN2下搅拌于THF(适量)中的三苯膦(0.073mol)溶液，添加二氮烯二甲酸二(l-曱基乙基)酯(bis(l-methylethyl)diazenedicarboxylate)(0.071mol)，并搅拌最终的悬浮液0.5小时。逐滴添加于THF(适量)中的中间化合物2(0.036mol)和4-硝基-苯甲酸(0.073mol)的溶液，将反应混合物逐渐升至室温并搅拌16小时。蒸发溶剂并将残留物溶解于DCM中，使用水和盐水清洗，然后干燥(Na2S04)。蒸发溶剂，并通过制备高效液相色谱(洗脱液EtOAc/庚烷2/8)纯化残留物。收集纯级分并蒸发溶剂，得到中间化合物3。d)中间化合物4的制备在0oC搅拌于THF(200ml)中的中间化合物3(0.018mol)的混合物，然后逐滴添加于水(50ml)中的氢氧化锂(0.020mol)混合物。使反应混合物升至室温16小时，并蒸发有机溶剂。使用DCM清洗浓缩物水溶液，分离有机层，干燥(Na2S04)，于减低的压力下蒸发溶剂，得到5.43g中间化合物4。e)中间化合物5和6的制备中间化合物5[2RS-邻,3aoc，ll柳中间化合物2RS..(2a,3aa，11b(3)在室温N2氛围下将四氟硼酸二(吡啶)碘(bis(pyridine)iodiniumtetrafluoroborate)(0.0186mol)分份加入中间化合物4(0.0169mol)在DCM(适量)中的混合物中，并搅拌所得溶液1小时，然后添加硫代硫酸钠水溶液。分离有机层，干燥(Na2SO"，并在减低的压力下蒸发溶剂。通过制备高效液相色谱纯化残留物。收集两种产物的级分并蒸发溶剂，得到2.5g中间化合物5和2.1g中间化合物6.B.最终化合物的制备实施例Bl最终化合物lf游离碱)和2的制备在Parr反应器容器中，于120。C(油浴温度)下加热于THF(10ml)中的中间化合物5(0.00127mol)、二甲胺(0.020mol，于THF中2M)和氧化钙(0.100g)的混合物8小时，然后使反应混合物冷却至室温。过滤去除固体，并蒸发有机溶剂。使用Sep-Pak二氧化硅柱体，于歧管(真空)中纯化如此获得的残留物(洗脱液DCM/(MeOH/NH3)混合物)。收集产物级分并蒸发溶剂，得到化合物l，即化合物2的游离碱。通过在二乙醚中用乙二酸处理，将残留物转化为乙二酸盐。过滤最终的沉淀物，使用冷二乙醚清洗，并干燥，得到最终的化合物2(非对映异构体的混合物80/20)。实施例B2化合物3的制备在Parr反应器容器中，于120。C(油浴温度)下加热于THF(20ml)中的中间化合物6(0.00145mol)、于THF中2M的二甲胺(0.020mol)和氧化钩(0.200g)的混合物10小时，然后使反应混合物冷却至室温，并过滤去除固体。蒸发有机溶剂，将由此获得的残留物收集于DCM中，并使用饱和的NaHC03溶液清洗。分离有机层、干燥(Na2SO"、过滤，并蒸发溶剂。使用Sep-Pak二氧化硅柱体于歧管(真空)中纯化残留油(洗脱液DCM/(MeOH/NH3)),收集产物级分并蒸发溶剂，得到最终化合物3。实施例B3最终化合物4的制备在N2氛围下反应将于干燥THF(15ml)中的最终化合物3(0.00104mol)的溶液冷却至-78t:，然后逐滴添加于己烷中的1.6M的BuLi(0.0011mol)。于-78。C搅拌反应混合物35min，并添加碳酸二甲酯(0.003mol)。使得到的混合物在1小时内升至室温，添加水并蒸发有机层。将由此获得的残留物收集于DCM中，并使用饱和的NaHC03水溶液清洗。分离有机层、干燥(Na2S04)、过滤，并蒸发溶剂。使用Sep-Pak二氧化硅柱体于歧管(真空)中纯化得到的残留物。收集产物级分并蒸发溶剂。通过高效液相色谱进一步纯化残留物.收集产物级分，并蒸发溶剂，得到最终的化合物4。实施例B4最终化合物5的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在室温N2氛围下搅拌于THF(适量)中的最终化合物4(0.0004mol)的混合物，并添加四氢铝酸锂(0.00044mo1)，然后搅拌反应混合物2小时，并添加饱和的氯化铵水溶液。分离有机层、干燥(MgS04)、过滤，并蒸发溶剂。使用硅胶通过短空心柱层析(洗脱液DCM/MeOH97/3)纯化残留物。收集产物级份，并蒸发溶剂，得到0.153g最终化合物5。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>,<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>表4中显示的LCMS数据已经通过以下方法获得HPLC梯度由具有设定于40"C的柱加热器的来自Agilent的HP1100提供。来自柱的流体经过光电二极管阵列(PDA)检测器，然后分裂至光散射检测器(ELSD)和具有同时在正和负电离模式操作的电喷雾电离源的Waters-Micromass飞行时间(ToF)质谱仪。在Agilent的XDB-C18柱(3.5fim，4.6x30mm)上进行反相HPLC，流速为1ml/min。使用三个流动相(流动相A:0.5g/1醋酸铵溶液，流动相B:乙腈，流动相C:曱醇)以运行下述梯度条件6.0min内从80%A、10%B、10%C至50%B和50%C，在6.5min至100%B，保持直至7.0min,并在7.6min使用80%A、10%B和10%C重新平衡，保持直至9.0min。使用5pL的注射体积。通过使用ls停留时间于ls内从100至750扫描获得高分辨质谱。毛细管针电伏为3kV,电离源温度维持在140。C。氮气用作雾化气体。对于正电离和负电离模式来说，锥电压均为30V,亮氨酸-脑啡肽(leucine-enkephaline)为用于锁定喷雾的参照物.使用Waters—MicromassMassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。所有母体峰质量都对应于游离碱+H+。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>c.药理学实施例实施例C.1:5-HT^和5-HT^受体的体外结合亲和力在体外放射性配体结合实验中评价式(I)的化合物与5-HT2A和5-HT2c受体的相互作用。通常情况下，在緩冲的培养基(0.2至5ml)中将对受体具有高结合亲和力的低浓度的放射性配体与富集特定受体的组织制品的样品(l至5mg组织)一起培养。在培养过程中，放射性配体与受体结合。当达到结合平衡时，从未结合的放射活性分离受体结合的放射活性，并对受体结合的活性计数。在竟争性结合实验中评价受试化合物与受体的相互作用。将各种浓度的受试化合物添加至含有组织制品和放射性配体的培养混合物中。受试化合物将以与其结合亲和力和其浓度成比例的方式抑制放射性配体的结合。用于5-HT2A结合亲和力的放射性配体为3H-凯坦生^H-ketanserin)，且所4吏用的组织为大鼠额皮质.用于5-HT2c结合亲和力的放射性配体为3H-美舒麦角，且所使用的组织为猪的脉络丛。实施例C.2体外测定NET再摄取抑制收集大鼠大脑皮质并4吏用Ultra-TurraxT25和Dual匀浆仪于冰冷冻的含Tris、NaCl以及KC1(分别为50mM、120mM以及5mM，pH7.4)的匀浆緩冲液中进行匀浆，然后，稀释成用于特异性和非特异性结合的最佳的合适蛋白质浓度。使用以20nmol/L的浓度稀释在含Tris、NaCl以及KC1(分别为50mM、300mM以及5mM，pH7.4)的冰冷冻的测定緩冲液中的放射性配体pHMxosetine(NEN，NET-1084，特异性活性~70Ci/mmol)实施结合。然后将所制备的放射性配体(50jil)与预稀释至合适的蛋白质浓度的膜制品(400(il)，和50fil的10%DMSO对照，Mazindol(最终浓度l(T6mol/L)或感兴趣的化合物一起培养(60min，25。C)。通过过滤通过PackardFiltermate收集器至GF/BUnifilter板上，使用冰冷冻的含NaCl和KC1的Tris-HCl緩冲液(50mM，120mM和4mM;pH7.4;6x0.5ml)清洗，检测膜结合活性。使过滤器干燥24h,然后添加闪烁液。使闪烁液饱和过滤器24h,然后在Topcoimt闪烁计数器上计数。使用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合百分数和竟争性结合曲线.实施例C.3:人D^受体的体外结合亲和力融化人多巴胺D2L受体转染的CHO细胞的冷冻膜，使用UItra-TurraxT25匀浆仪快速匀浆，并使用含有NaCl、CaCl2、MgCl2、KC1(各自为50、120、2、1及5mM，使用HC1调节至pH7.7)的Tris-HCl测定緩冲液稀释至用于特异性和非特异性结合的最佳的合适的蛋白质浓度。于测定緩冲液中以2nmol/L的浓度稀释放射性配体[311Spiperone(NEN,特异性活性70Ci/mmol)。然后使用400jil所制备的膜溶液培养所制备的放射性配体(50fil),以及50的10%DMSO对照，丁克吗(Butaclamol，最终浓度10—6mol/L)或感兴趣的化合物(30min，37。C)。通过过滤通过PackardFiltermate收集器至GF/BUnifilter板上，并使用冰冷冻的Tris-HCl緩冲液(50mM;pH7.7;6x0.5ml)清洗，检测膜结合活性。使过滤器干燥，然后添加闪烁液，并在Topcoimt闪烁计数器上计数。使用S-Plus软件(Insightful)计算特异性结合百分数和竟争性结合曲线。结果上述测定结果在下列表格中作为(pICso)值给出"n.d."指"未测定"。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>D.组合物实施例贯穿这些实施例使用的"活性成分"(A.I.)与根据式(I)的化合物、其药学上可^^受的酸加成盐、其立体化学异构形式或其N-氧化物形式有关。实施例D.1:口月良溶液将4-羟基苯曱酸曱酯(9g)和4-羟基苯甲酸丙酯(1g)溶解于煮沸的纯净水(4l)中。首先将2，3-二羟丁二酸(10g)且之后将A,I(20g)溶解于31该溶液中。将后一溶液与前一溶液的残留部分合并，且向其中添加1，2，3-丙三醇(12l)和山梨醇70%溶液(31)。将糖精钠(40g)溶解于水(500ml)中，并添加覆盆子(2ml)和醋栗香精(2ml)。将后一溶液与前一溶液合并，添加适量的水至体积为201,提供了每一茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。将最终的溶液填装于合适的容器中。实施例D.2:薄膜包衣片剂片剂核心的制备充分混合A.I.(IOOg)、乳糖(570g)以及淀粉(200g)的混合物，之后使用在水(200ml)中的十二烷基硫酸钠(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的溶液增湿。筛分潮湿的粉末混合物、干燥并再筛分。然后，添加微晶纤维素(100g)和氢化植物油(15g)。充分混合所有成分，并压制成片剂，得到10，OOO个片剂，每一片剂含有10mg的活性成分。包衣向在变性乙醇(75ml)中的甲基纤维素(10g)溶液中添加在二氯甲烷(150ml)中的乙基纤维素(5g)溶液。然后，添加二氯甲烷(75ml)和1，2，3-丙三醇(2.5ml)。熔化聚乙二醇(10g)并将其溶解于二氯甲烷(75ml)中。将后一溶液添加至前一溶液中，并然后添加硬脂酸镁(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和浓缩的有色悬浮液(30ml),对整个混合物进行匀浆。于包衣装置中，使用由此获得的混合物对片剂核心进行包衣。实施例D.3:注射液将4-羟基苯甲酸甲酯(1.8g)和4-羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶解于煮沸的注射用水(500ml)中。冷却至约50t:之后，搅拌下添加乳酸(4g)、丙二醇(0.05g)和A丄(4g)。将溶液冷却至室温，并添加适量注射用水至1000ml,得到含有4mg/mlA丄的溶液。通过过滤对该溶液进行灭菌，并填装于无菌容器中。权利要求1.下式(I)的化合物、其N-氧化物形式、其药学上可接受的加成盐或其立体化学异构形式其中n为等于0、1、2、3、4、5或6的整数；i、j相互独立地为等于0、1、2、3或4的整数；r为等于0、1、2、3或4的整数；R1和R2各自相互独立地为氢，烷羰基，烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳烷基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷羰基，烷氧基-羰基烷羰基，单或二(烷基)氨基羰基，单或二(芳基)氨基羰基，单或二(芳烷基)氨基羰基，单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷磺酰基，芳磺酰基，芳烷基磺酰基，单或二(烷基)氨基硫代羰基，单或二(芳基)氨基硫代羰基，单或二(芳烷基)氨基硫代羰基，单、二或三(烷基)脒基，单、二或三(芳基)脒基，以及单、二或三(芳烷基)脒基；或R1和R2与连接它们的氮原子一起可形成下式的基团其中p为等于0、1、2、3或4的整数；q为等于1或2的整数；m为等于0、1、2或3的整数；每一R3相互独立地选自卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧烷基，芳氧烷基，单或二(烷基)氨基烷基，羟羰基烷基，烷氧羰基烷基，单或二(烷基)氨基羰基烷基，单或二(芳基)氨基羰基烷基，单或二(烷基)氨基羰氧烷基，烷氧羰氧基烷基，芳氨基羰氧基烷基，芳烷基氨基羰氧烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷羰氧基，芳羰氧基，芳烷基羰氧基，烷羰基，芳羰基，芳氧羰基，羟基羰基，烷氧羰基，单或二烷基氨基，烷羰基氨基，芳烷基羰基氨基，芳羰基氨基，烷氧基羰基氨基，氨基羰基氨基，单或二(芳烷基)氨基羰基氨基，烷磺酰基烷氨基羰基氨基；或两个R3基团可一起形成二价基团-CR5R5-CR5R5-O-(b-1)-O-CR5R5-CR5R5-(b-2)-O-CR5R5-CR5R5-O-(b-3)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-4)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-5)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-6)-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-7)-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-8)和-O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-9)其中，R5选自氢、卤素、羟基、烷氧基和烷基；R4选自氢，烷基，芳烷基，烷氧烷基，烷羰氧基烷基，烷氧羰基烷基，芳羰基烷基，烷基磺酰氧基烷基，芳氧芳基，烷氧羰基芳基，烷羰基，芳烷基羰基，烷氧羰基烷羰基，芳羰基，烷氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧基羰基，单或二(烷基)氨基羰基，单或二(芳基)氨基羰基，单或二(芳烷基)氨基羰基，单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基，烷氧烷基氨基羰基，单、二或三(烷基)脒基，单、二或三(芳基)脒基，单、二或三(芳烷基)脒基，烷磺酰基，芳烷基磺酰基，或芳磺酰基；每一R10相互独立地为烷基或氰基；A和B各自相互独立地为稠合至中心环的芳基或杂芳基，且选自以下基团呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、中氮茚基、异氮茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、色烯基、萘啶基，以及萘基，条件是A和B中至少一个是上述杂芳基之一；每一R9相互独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，羧基，硝基，氨基，单或二(烷基)氨基，烷羰基氨基，氨基磺酰基，单或二(烷基)氨基磺酰基，烷基，烯基，烷氧基，烷羰基和烷氧羰基；Y表示O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR8；X表示CR6R7、O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR8；其中R6和R7各自独立选自氢、羟基、烷基和烷氧基；或R6和R7可一起形成选自以下的基团亚甲基(即＝CH2)，单或二(氰基)亚甲基，式-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-O-(CH2)2-O-、-O(CH2)3O-的二价基团，或与连接它们的碳原子一起形成羰基；R8选自氢、烷基、烷羰基、芳羰基、芳烷基、芳烷基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基以及芳烷基磺酰基；芳基为苯基或萘基，各自任选地被选自以下基团的1、2或3个取代基取代卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或烷基；烷基表示具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，具有3至8个碳原子的环状饱和烃基，或含有具有1至10个碳原子的直链或支链部分以及具有3至8个碳原子的环状部分的饱和烃基；每一基团任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或氨基基团取代；烯基表示具有1至6个碳原子的直链或支链不饱和烃基或具有3至6个碳原子的环状不饱和烃基；所述基团具有一个或多个双键，且所述基团任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基，羧基或氨基基团取代；且卤素表示氟、氯、溴及碘。2.根据权利要求l的化合物，其特征在于Ri和I^各自相互独立地为氢或烷基，各烷基基团任选被羟基取代，或W和I^与连接它们的氮原子一起形成式(a-3)或(a-5)的基团，其中m为等于l或2的整数。3.根据权利要求1-2任一项的化合物，其特征在于A和B各自相互独立地为芳基或选自噻吩基和吡啶基的杂芳基基团，条件是A和B中的至少一个为杂芳基基团。4.根据权利要求3的化合物，其特征在于A为芳基，B为其中S在9或ll位的蓉吩基。5.根据权利要求4的化合物，其特征在于X为S。6.根据权利要求l-5任一项的化合物，其特征在于Y为O。7.根据权利要求l-6任一项的化合物，其特征在于Y为CR"R7、O、S、S(=0)、S(-0)2或NR8。8.根据权利要求l-7任一项的化合物，其特征在于n是等于1的整数；i是等于0的整数；j是等于0或1的整数；r是等于0的整数；W和I^各自相互独立地为氢、甲基、乙基或羟乙基；A是苯基；B是噻吩基或吡啶基；R9是氢；R"是氢、羟甲基、甲氧羰基或乙氧羰基；Y是O;X是CHz、S或N-千基。9.根据权利要求l-8任一项的化合物，用作药物。10.—种药物组合物，其含有药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的治疗有效量的根据权利要求1-9任一项的化合物.11.根据权利要求l-9任一项的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗通过5HT2受体特别是5HT2A和5HT2C受体和D2受体介导的病症以及通过去甲肾上腺素再摄取抑制介导的病症。12.根据权利要求1-9任一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防以下中枢神经系统病症的药物的用途焦虑、抑郁和轻性抑郁，双相性精神障碍，睡眠和性功能障碍，精神病，边缘性精神病，精神分裂症，偏头痛，人格障碍，强制性障碍，社交恐怖症，恐慌发作，注意力障碍，器质性精神障碍，儿童精神障碍，攻击，特别是老年人中的记忆障碍和姿势障碍，成瘾，肥胖，食欲过盛，以及类似病症。13.根据权利要求1-9任一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防以下病症的药物的用途焦虑、精神病、抑郁、包括双相抑郁的双相性精神障碍、偏头痛以及药物滥用的成瘾性质。14.根据式(I)的化合物的制备方法，其特征在于在反应惰性溶剂中和任选地在合适的碱的存在下使用式HNR1112的胺对式(II)的中间体进行N-烷基化，其中，R9、i、j、环A、环B以及X均具有式(I)中所定义的含义，并且其中W表示合适的离去基团，其中在式HNI^ie中，1^和112如式(1)中所定义；并且，如果需要，可按照本领域已知的转化方法将式(I)的化合物相互转化，并且，另外，如果需要，通过使用酸处理将式(I)的化合物转化为治疗活性的非毒性酸加成盐，或通过使用碱处理将式(I)的化合物转化为治疗活性的非毒性碱加成盐，或反过来，通过用碱处理将酸加成盐形式转化为游离碱，或通过用酸处理将碱加成盐转化为游离酸；并且，如果需要，制备其立体化学异构形式、其N-氧化物及其季铵盐。全文摘要本发明涉及对于5-羟色胺受体(特别是5-HT<sub>2A</sub>和5-HT<sub>2C</sub>受体)和多巴胺受体(特别是多巴胺D<sub>2</sub>受体)具有结合亲和力，并且具有去甲肾上腺素再摄取抑制性质的新型取代的杂环四环四氢呋喃衍生物，含有本发明化合物的药物组合物，其作为药物的用途，特别是作为用于预防和/或治疗一定范围的精神病学和神经学病症，特别是某些精神病症、心血管病症和胃动力病症的药物的用途，及其制备方法。本发明化合物可由通式(I)表示，并且还包括其药学上可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其前药，其中所有取代基如权利要求1中所定义。文档编号A61K31/55GK101107254SQ200680003254公开日2008年1月16日申请日期2006年1月25日优先权日2005年1月27日发明者A·A·H·P·梅根斯,A·A·特拉班科-苏阿雷茨,J·M·西德-努纳茨申请人:詹森药业有限公司