专利名称：：包含薄荷酯的清凉组合物的制作方法包含薄荷酯的清凉组合物相关申请的交叉引用本申请要求2005年10月5日递交的美国临时申请No.60〃23，698的优先权，其内容通过引用包括在本文中。
技术领域：
本说明书涉及可以口服递送或向皮肤或粘膜递送的清凉(cooling)组合物。所述组合物包含一种或更多种与薄荷酯组合的清凉剂。所述一种或多种清凉剂和薄荷酯可以在一种组合物中被提供，或者可以在随时间或地域区分的截然不同的配方中以分开的方式提供。发明背景己知许多物质在使用时提供清凉感觉并且被称为"清凉剂(coolingagent)"。示例性的清凉剂包括薄荷醇、异蒲勒醇、3-(l-薄荷氧基)丙-l，2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙-1，2-二醇、p-薄荷垸-2,3-二醇、p-薄荷烷-3，8-二醇、6-异丙基-9-甲基-l,4-二氧螺[4，5]癸垸-2-薄荷醇、琥珀酸薄荷酯以及其碱土金属盐、三甲基环己醇、N-乙基-2-异丙基-5-甲基环己垸羧酰胺、日本薄荷油、椒样薄荷油、薄荷酮、薄荷酮甘油縮酮、乳酸薄荷酯、3-(l-薄荷氧基)乙-l-醇、1,3-(1-薄荷氧基)丙-1-醇，3-(1-薄荷氧基)丁-1-醇，l-薄荷基乙酸N-乙酰胺、1-薄荷基-4-羟基戊酸酯，l-薄荷基-3-羟基丁酸酯、N，2,3-三甲基-2-(l-甲基乙基)-丁酰胺、n-乙基-t-2-c-6壬二烯酰胺、N,N-二甲基薄荷基琥珀酰胺以及薄荷基吡咯烷酮羧酸酯。尽管在现有技术和商业贸易中存在如此大量、广泛的清凉剂，但是存在对于这样的清凉组合物的需要，所述清凉组合物有助于其所存在于的产品的长久持续的清凉感觉而不存在不需要的涩味或风味特征。同样合乎期望的是，提供一种具有良好清凉感觉，而不留下显著余味的纯净、高质量的风味咀嚼型胶基糖。在食品、化妆品和香料应用中包括基于单薄荷酯的化合物可以满足对这样的清凉化合物的需要，所述清凉化合物提供强劲且实质性的清爽(refreshing)和清凉属性而不存在负面口味、负面气味和负面清凉属性。仍存在提供提供良好起始效果和延长清凉的清凉组合物的需要。
发明内容本文所描述的化合物和组合物提供向皮肤或粘膜递送延长的生理清凉感觉的清凉组合物。所述的清凉组合物可以单独存在或存在于例如咀嚼型胶基糖或糖食(confection)的产品中。在一些实例中，所述清凉组合物通过施用包含薄荷酯的组合物可以提供与由单独的WS-3或WS-23所递送的基本上类似的感觉，但其中相对于提供基本上相似的感觉所需的单独的WS-3或WS-23的量，在所述组合物中存在的WS-3或WS-23的量可以被减少。在第一实施方案中，清凉组合物可以包括薄荷酯和第二清凉剂。可选地，所述的组合物还可以包括薄荷醇。在一些实例中，所述的第二清凉剂可以是WS-3或WS-23,其可以以可互换的方式使用。所述的薄荷酯可以是，举例来说，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在许多实例中，所述的薄荷酯可以以5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。在一些实施方案中，所述的清凉组合物可以允许第二清凉剂(例如WS-3或WS-23)的量减少而提供基本上相同的生理感觉。由此允许所述清凉组合物降低或消除任何与第二清凉剂相关的不合乎期望的副作用或感觉。在第二实施方案中，咀嚼型胶基糖可以包括薄荷酯和第二清凉剂。可选地，所述咀嚼型胶基糖还可以包含薄荷醇。在一些实例中，所述第二清凉剂可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是，举例来说，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在许多实例中，所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量，或20到40%重量的量存在。在第三实施方案中，糖食可以包括薄荷酯和第二清凉剂。可选地，所述糖食还可以包含薄荷醇。在一些实例中，所述第二清凉剂可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是，举例来说，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在许多实例中，所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的5到60%重量、或尤其是15到50%重量的量存在。一些对于糖食有用的清凉剂包括，举例来说，WS-3、WS-23、WS-30、WS-14，桉树提取物(p-薄荷-3，8-二醇(p-mehtha-3,8-二醇))，薄荷醇(其天然或合成衍生物)、3，3,5-三甲基环己醇、乙基p-薄荷垸羧酰胺、N,2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺、戊二酸薄荷酯FEMA4006、琥珀酸薄荷酯、薄荷醇PG碳酸酯、薄荷醇EG碳酸酯、乳酸薄荷酯、薄荷酮縮甘油、薄荷醇甘油基醚、N-叔丁基-p-薄荷垸-3-羧酰胺、p-薄荷烷3-羧酸甘油酯、甲基-2-异丙基(isopryl)-双环(2.2.1)、庚垸-2-羧酰胺；以及薄荷醇甲醚及其组合。在第四实施方案中，描述了一种用于向皮肤和粘膜递送延长的生理清凉感觉的方法，所述方法包括施用包括薄荷酯和第二清凉剂的清凉组合物。可选地，所述清凉组合物还可以包含薄荷醇。在一些实例中，所述第二清凉剂可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是，举例来说，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在许多实例中，所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。在第五实施方案中，描述了用于递送与由WS-3单独递送的感觉基本上相似的感觉的方法，所述方法包括施用包括薄荷酯和WS-3的清凉组合物。可选地，所述组合物还可以包含薄荷醇。所述的薄荷酯可以是，举例来说，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的至少5%重量，至少10%重量，至少20%重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在许多实例中，所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。在第六实施方案中，描述了用于递送与由WS-23单独递送的感觉基本上相似的感觉的方法，所述方法包括施用包括薄荷酯和WS-23的清凉组合物。可选地，所述组合物还可以包含薄荷醇。所述的薄荷酯可以是，举例来说，薄荷基戊二酸酯或薄荷基琥珀酸酯。所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的至少5%重量，至少10的％重量，至少20。/。重量，至少30%重量，或至少40%重量的量存在。在许多实例中，所述的薄荷酯可以以清凉剂组合物的5到60%重量，或尤其是15到50%重量的量存在。发明详述本说明书延伸到以其他方式可以包含清凉组合物的产品，所述产品优选地例如调味剂、食料、糖食、饮料、胶基糖、洁齿剂(dentifrices)、漱口tK、化妆用品(toiletries)、局部施用的涂抹剂(liniment)洗剂(lotion)以及香烟，这些产品包括提供与由薄荷醇所提供的生理感觉基本上相同的生理感觉的组合物。薄荷醇因其对于皮肤和口腔粘膜的生理清凉效果而公知，并且己经被广泛用作调味剂，是食料、饮料、洁齿剂、漱口水等中椒样薄荷油的主要组成并且被用作广泛范围的化妆用品、局部施用的涂抹剂和洗剂的组分。薄荷醇还是公知的用于在抽烟时在口中产生"凉爽"感觉的烟草添加剂。香芹薄荷醇也已被报道为具有如同含有例如在法国专利No，1,572,332中所描述的N,N-二甲基-2-乙基丁酰胺和N,N-二乙基-2-乙基丁酰胺那样的生理清凉效果。已经相当确认薄荷醇的"清凉"效果是归因于薄荷醇对于人体负责察觉热和冷的神经末梢直接作用的生理效果。薄荷醇直接刺激冷受体。在美国专利4,296,255中描述了一些提供类似于薄荷醇的生理效果的非薄荷醇化合物，所述专利通过引用并入本文。椒样薄荷油可以用于在口腔产品例如牙膏、漱口水、咀嚼型胶基糖、糖果和其他食品中产生"清凉"。椒样薄荷油通常包括大约45-55%薄荷醇、大约20-25%薄荷酮、大约5%的乙酸薄荷酯、大约5%的桉树脑以及许多其他的组成。椒样薄荷油甚至在非椒样薄荷产品，例如留兰香或冬青风味的产品中使用，以产生这种期望的清凉效果。然而，在所得的非椒样薄荷风味的产品中会因而发现椒样薄荷的记号(note)。薄荷醇还因其对于皮肤和口腔粘膜的生理清凉效果而公知。由于是椒样薄荷油的主要组成，薄荷醇已经被广泛用于食物、饮料、洁齿剂、漱口水、化妆用品、洗剂等等中。然而，使用薄荷醇的缺点是其给予其所存在的组合物的强劲的薄荷味和涩口的记号(harshnote)。薄荷醇己与其他的清凉剂联合使用，由于除其他原因外，其起到让味蕾准备好接受非薄荷醇清凉剂的作用。薄荷醇提供轻的、清新的薄荷味感觉，并且在某些方面使味蕾准备好接受清凉感觉。已有报道，一些清凉剂，例如WS-3和WS-23，如果不和薄荷醇一起提供，实际上可以递送初始的温热感觉。大多数被宣传为清新口气的糖食产品是含有适度到高水平薄荷醇的薄荷风味产品。然而，使用薄荷醇的缺点是其给予其所存在的组合物的强劲的薄荷味和涩口的记号。因此，存在对于这样的清凉组合物的需要，所述清凉组合物有助于其所存在的产品长久持续的清凉感觉而没有来自于添加薄荷醇的不希望的涩味或风味特征。在一些消费品，尤其是咀嚼型胶基糖中，期望的是提供优于缓慢、温和的风味释放的强力风味的突释。为了提供合意的风味冲击，一些咀嚼型胶基糖制造商已经将风味物添加至被包覆的咀嚼型胶基糖的包衣中。这些风味物包括留兰香风味物、椒样薄荷风味物、冬青风味物和水果风味物。此外，非常强劲的风味物例如薄荷醇常被用于提供风味的突释。然而，在有效提供风味突释的浓度时，薄荷醇或薄荷风味物还显现出有时被描述为"涩口的记号"的苦、涩、烧灼的口味。已有针对将咀嚼型胶基糖配方中的生理清凉剂的使用完美化从而改善风味组合物并控制其释放以改善咀嚼型胶基糖的风味的努力。美国专利5,326,574公开了将生理清凉剂3-l-薄荷氧基丙-l，2-二醇和食物可接受的水溶性载体共干燥并将所得产品混入咀嚼型胶基糖的工艺。L-戊二酸单薄荷酯具有化学名称(L)-单薄荷垸-3-基戊二酸酯，有时称为戊二烯酸，单[5甲基-2-l(l-甲基乙基)环己蜀酯，[1L];[lR(-)]戊二酸单薄荷酯，并具有化学式C15H2604。其可以由JECFA编号1414、FEMA编号4006和CAS编号220621-22-7找到来源。其呈现为具有薄荷味的、像薄荷醇香气的澄清粘稠液体。清凉剂术语"生理清凉剂"包括任何数量的生理清凉剂。然而，在此说明书的上下文中，术语"生理清凉剂"不包括传统的风味物衍生物，例如薄荷醇或薄荷酮。优选的生理清凉剂其自身不具有可感觉的风味，而是简单地提供清凉效果。可选的清凉组合物的另外的组分是生理清凉剂。清凉剂的适当水平是占所述清凉组合物的从大约0.001到大约85%重量，优选地从大约0.01到大约50%重量，更优选地从大约0.05到大约15%重量，并且再更优选为占所述组合物的大约0.10到大约5%重量。通常所述组合物将包含足以刺激所述组合物发生接触的皮肤或粘膜区域中的冷受体的量的活性清凉化合物，并由此促成期望的冷的感觉。由于清凉感觉的程度和耐久度随化合物而改变，用于每种组合物中的刺激剂的量将会广泛地变化。作为指导，可以说，对于较为活性的化合物，在某些情况下可以持续数小时的显著的清凉感觉可以通过施加少达0.05ml的1%重量百分比的所述活性成分在乙醇中的溶液至粘膜或皮肤而实现。对于较不活性的化合物，显著的清凉效果只能通过所述活性成分的较浓(例如5%重量或者更多)的溶液而实现。还必须承认这些皮肤测试有些主观，当经受同样的测试时，一些个体较之其他个体感受更多或更少的清凉感觉。清凉剂在本领域是公知的，并且在例如美国专利4，032，661、4,070,449、4,033,994、4,296,093、4,296,255、4，230，688、4,034,109、4,020,153、4,136,163、5，266，592，美国公开No.2004/0067970以及2005/0019455，以及Leffingwell等人的"Coolw池outMenthol&CoolerthanMentholandCoolingCompoundsasInsectRepellents(不用薄荷醇进4亍、清凉且比薄荷醇更凉以及作为驱虫剂的清凉化合物)"中被描述，上述文献的公开内容通过引用包括在本文中。生理清凉剂的测试在1976年10月13日公开的GB-A-1,452，291中描述，为了方便在下文中部分重现该测试。清凉剂在本领域是公知的。优选的生理清凉剂其自身不具有可感觉的风味，而是简单地提供清凉效果。由于所述的生理清凉剂不具有其自身的可感觉风味，它们可以与其他类型的风味物一起使用而提供新的和独特的优点，例如口气清新。几件美国和外国参考文献公开了可以用于本组合物中的生理清凉剂的具体化合物以及化合物类别。这些文献中的一些公开了在咀嚼型胶基糖中使用生理清凉剂。这些包括，举例来说，美国专利No.5，451，404(与另一种清凉物(coolant)(薄荷醇或羧酰胺)组合的酮縮醇)；美国专利No.5，372,824(生理清凉剂和降低的薄荷醇)；美国专利No.5,348,750(薄荷酮縮醇)；美国专利No.5,326,574(喷雾干燥的3-l-薄荷氧基丙-l，2-二醇)；美国专利No.5，266，592(薄荷酮甘油縮酮)；美国专利No.5,165，943(与生理清凉剂复合的环糊精)；美国专利No.5,009，893(具有薄荷醇的用以降低苦味的p-薄荷烷羧酰胺生理清凉剂);美国专利No.4,459，425(3-l-薄荷氧基丙-l,2-二醇);美国专利No.4，296，093(取代的环己酰胺)；美国专利No.4，248,859和4,318，900(垸基取代的脂肪环羧酸、酯或酰胺)；美国专利No.4，157,384和4，029，759(各种3-取代p-薄荷烷);美国专利No.4，081,480(a-氧(氧合)硫醇垸)；美国专利No.4,070,449(亚砜和砜)；美国专利No.4,060，091;4,190,643和4，136，163(取代的p-薄荷垸-3-羧酰胺)；美国专利No.4,153,679;4,296,255和4,230,688(非环羧酰胺)；美国专利No.4,034,109(非环磺酰胺和亚磺酰胺)；美国专利No.4,033,994(p-薄荷烷-3-羧酸酯)；美国专利No.3，793，446和3,644,613(薄荷醇的酮酯)；美国专利No.3,720，762(和薄荷醇或椒样薄荷油在一起的千日菊素(spilanthol));加拿大专利No.2，101，790(具有游离极性基团的碳酸)；德国专利No.2，608，226(乳酸薄荷酯)；德国专利No.2,433，165(N-乙酰基甘氨酸薄荷酯)；法国专利No.2，577,922(L-薄荷基-3-羟基丁酸酯);日本专利No.94/065023(2-异丙烯基-5-甲基环己醇);英国专利No.1,502,680(双环酸、酯、酰胺和取代薄荷醇)；英国专利No.1,476,351(环酰胺和非环酰胺、脲和磺酰胺)；英国专利No.1,442,998(三垸基-取代的环己烷羧酰胺)；英国专利No.1,421,744和1,421,743(新酰胺);英国专利No.1,411,786(环己酰胺);英国专利No.1,404,596(非环二级链垸醇和三级链烷醇)；PCT公开No.WO97/07771(琥珀酸薄荷酯和羧酰胺)；PCT公开No.WO96/28133(用于可食物的清凉物组合物)；PCT公开No.WO96/17524(包括N-取代p-薄荷烷羧酰胺和薄荷醇的清凉组合物)；PCT公开No.WO94/010117(环己醇衍生物)；以及美国专利No.3，639，569(生理清凉剂)。美国专利4,032,661、4，070，449、4，033，994、4,296,093、4,296,093、4,296,255、4,230,688、4,034,109、4,020,153、5,009,893、5,698,181、5,266,592,美国公开No.2004/0067970和2005/0019455以及Leffmgwell等人的"CoolwithoutMenthol&CoolerthanMentholandCoolingCompoundsasInsectRepellents(不用薄荷醇进行清凉且比薄荷醇更清凉和作为驱虫剂的清凉化合物)"提供了进一步的实施例，上述文献的公开内容也通过引用被并入本文。针对生理清凉剂的测试在1976年10月13日出版的GB-A-1，452,291中描述，为了方便该测试在下文中部分重现。生理清凉剂的具体实施例包括例如取代的p-薄荷垸、取代的p-薄荷烷-羧酰胺(例如，N-乙基-p-薄荷垸-3-羧酰胺(FEMA3455))、非环羧酰胺、取代的环己酰胺、取代的环己羧酰胺、取代的脲和磺酰胺，以及取代的薄荷醇(均来自WilkinsonSword);p-薄荷烷的羟甲基和羟乙基衍生物(来自LeverBros.);琥珀酸薄荷酯；2-巯基-环-癸酮(来自InternationalFlavorsandFragrances);2-异丙基-5-甲基环己醇(来自HisamitsuPharmaceuticals,此后称为"异蒲勒醇(isopregol)");具有2-6个碳原子的羟基羧酸；薄荷酮甘油縮酮(FEMA3807，商品名FRESCOLAT⑧MGA型)；3-l-薄荷氧基丙-l，2-二醇(来自Takasago,FEMA3784，(此后称为"TCA"));以及乳酸薄荷酯；(来自Haarman&Reimer,FEMA3748，商品名FRESCOLATML型)。尽管可以在咀嚼型胶基糖中使用任何上面公开的生理清凉剂，一些优选的生理清凉剂是取代p-薄荷烷羧酰胺(PMC)，例如在美国专利No.4，060，091;4,190,643和4,136,163中公开的，上述美国专利均转让给WilkinsonSword,尤其是N-乙基-p-薄荷垸-3-羧酰胺(称为WS-3);非环羧酰胺(AC)，例如在美国专利No.4，296，255;4,230,688和4,153,679中公开的那些，所述美国专利均转让给WilkinsonSword，尤其是N-2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺(称为WS-23);薄荷酮甘油縮酮(MGK);乳酸薄荷酯(ML);琥珀酸薄荷酯(MS);以及3-l-薄荷氧基丙-l，2-二醇(TCA)。在WO97/06695中描述了其他优选的生理清凉剂。一些包括薄荷醇、椒样薄荷油、N-取代-p-薄荷垸-3-羧酰胺、非环三级和二级羧酰胺、3-l-薄荷氧基丙-l,2-二醇以及其混合物。发现最有用的一些羧酰胺是在授予Watson等人的美国专利No.4，D6，163(1979年1月23日)，以及授予Rowsell等人的美国专利No.4，230,688(1980年10月28日)中描述的那些。美国专利No.4，136,163中的羧酰胺是N-取代-p-薄荷垸-3-羧酰胺。在本文中优选的是N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，作为WS-3在商业上可从WilkinsonSword获得。美国专利No.4,230,688的羧酰胺是某种非环三级和二级羧酰胺，其中作为WS-23在商业上可从WilkinsonSword获得的三甲基异丙基丁酰胺是一种用于本文的优选清凉剂。其他的包括WS-3、WS-14、WS-23等等。下列测试过程可以用作鉴定具有生理清凉活性的化合物的方法。此测试纯粹是预期作为鉴定具有生理清凉剂活性并在本组合物中有用的化合物的方法，以及用于提供当所述化合物以具体的方式应用于身体一具体部位时，在其自身之间比较以及与薄荷醇比较的不同相对活性指标(indication)的方法。结果不一定表示这些化合物在其他因素起作用的其他配方和身体其他部位中的活性。举例来说，清凉效果的起始、其强度和耐久度中的控制因素将会是所述化合物穿过表皮或粘膜的穿透速率，而这在人体上不同位置上将不同。由于要描述的测试过程涉及口服所述化合物，因此尽管本文给出的测试结果和其他的数据作为指导是有用的，尤其是在用于口服的产品配方中，但实际产品的配方将很大程度上基于经验的基础而完成。当然，相似的测试可能针对测量化合物在身体其他区域(例如面部或前臂)的相对活性的目的而设计，并且这对于选择要用于外部局部用途制剂的化合物将是有用的指导。还应强调的是所描述的测试过程可以基于统计的基础而完成。由于对于这些化合物的灵明度不仅从化合物到化合物以及从身体的一个部位到另一部位不同，并且从一个个体到另一个个体也不同，所以这是必须的。这样的性质的测试在测试有机和无机化合物的感官特性(例如口味和气味)中是常用的，参见Kirk-Othmer:EncyclopediaofChemicalTechnology(化学技术百科全书)，第二版(1967年)，第14巻，第336-344页。下列测试过程旨在确定使具有平均灵明度的人产生可察觉的清凉效果所需的测试化合物的最小量，所述的最小量被称为该特定化合物的阈值。所述测试是在选定的对于1-薄荷醇具有中等灵明度的6人小组中进行的。在一些实施方案中，可以采用下列过程选择小组成员。将已知量的1-薄荷醇在石油醚(bp.40-60。C)中的溶液放在5毫米见方的滤纸上，之后让溶剂挥发。招收一观察者小组并让其同时将一个浸渍的方片放在舌头上并报告存在或不存在清凉效果。每个浸渍方片上的1-薄荷醇的量逐渐从大大高于每方片0.25微克的值减少到大大低于0.25微克，准确的范围不重要。方便地，一个人从包含2.0微克的方片(前一方片的一半)开始，即第二个测试方片将包含1.0微克，第三个0.5微克，以此类推。每个量可以在舌头上测试至少10次。用这种方式，针对每个小组的个体确定由1-薄荷醇导致的冷受体激发阈值，每个个体的阈值是对于其在一系列不少于10个测试应用中清凉效果被报告次数为次数的50%的1-薄荷醇的量。6个小组成员可以被选择为对于1-薄荷醇的阈值在0.1微克到10微克的范围内并且其平均阈值在大约0.25微克的那些人，此选择的小组被认为是具有平均灵明度的测试小组。为了测试清凉剂的活性，可以仅使用6个选定的对1-薄荷醇具有平均灵明度的小组成员重复上述过程。确定并平均每种测试化合物对于六个选定小组成员中每个成员的个体阈值。对选定测试小组的平均阈值是100微克或更少，优选为50微克或更少的那些化合物被认为具有清凉活性。清凉组合物的平衡可以由适当的合适载体(例如水或增量甜味剂)来弥补，这在下面更详细地描述。薄荷酯通过引用包括在本文中的美国专利No.3，111，127公开了例如琥珀酸单薄荷酯、aa-二甲基琥珀酸单薄荷酯和2-甲基马来酸单薄荷酯的单薄荷酯。通过引用包括在本文中的美国专利Na4,150,052公开了由于其对于皮肤的生理清凉作用而使用N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺，并公开了其在例如咀嚼型胶基糖中的使用。通过引用包括在本文中的美国专利No.5，725,865和5,843,466公开了由于其生理清凉作用而在例如碳酸化饮料、酒精饮料和咀嚼型胶基糖中使用琥珀酸单薄荷酯。通过引用包括在本文中的美国专利No.6,365,215公开了戊二酸单薄荷酯在影响口腔感官感觉组合物中的使用，以用于和例如咀嚼型胶基糖的可食物质在一起使用。通过引用包括在本文中的美国专利No.6,451,844公开了由于其驱虫性质而在皮肤护理和头发护理组合物中使用2-吡咯烷酮-5-羧酸薄荷酯(QUESTICEL，荷兰那顿的QuestInternational,B.V.)。此外，戊二酸L-单薄荷酯已被注册为GRAS调味物质，FEMANo.4006，并且在食品技术(FoodTechnology)，2001年12月，第55巻第12期，第53页上Sm他等人的"GRASFlavoringSubstances20(GRAS风味的物质20)"中表明其具有在非酒精饮料、酒精饮料、咀嚼型胶基糖、糖霜、硬糖、软糖和零食中的用途。许多半酸单薄荷酯衍生物被发现是有用的，例如如Rule等人的"OpticalActivityandthePolarityofSubstituentGroupsPartVIII.Growing-chainEffectsandtheortho-EffectinBenzoicEsters(取代基的光学活性和极性第8部分苯甲酸酯中的生长链作用和正交作用)"(J.Chem.Soc.1928(第1部分)，第1347-1361页)中公开的(i)己二酸氢L-薄荷酯(n=3)(ii)庚二酸氢L-薄荷酯(n=4)以及(iii)辛二酸氢L-薄荷酯(n=5)。此夕卜，在"SciFinder"(2002年11月20日；化学文摘服务的商标(TrademarkofChemicalAbstractsServices))中公开了新颖的化合物类别的较低级邻亚甲基类似物，也即丙酰胺酸、p-薄荷-3-基酯、具有CAS登记号6129-88-0的(.+-.)-(8(:1)。定义通过"清凉剂"意指无论是否在本文中描述，任何在本领域已知为产生或能够产生被那些在皮肤、口腔或粘膜上经受其的那些人描述为清凉的感觉(sensation)的试剂。通过"香气(aroma)"意指被感知为嗅觉感受的薄荷味或清爽的生理感觉。通过"清凉效果"意指由在皮肤、口腔或粘膜经受其的那些人描述为清凉的感觉。通过例如"相对于提供基本上相似的感觉所需的单独的WS-23的量，存在于组合物、咀嚼型胶基糖或糖食中的WS-23的量被降低"或"相对于提供基本上相似的感觉所需的单独的WS-3的量，存在于组合物、咀嚼型胶基糖或糖食中的WS-3的量被降低"的短语意指平均而言，评价由所述清凉组合物提供的"清凉"感觉的受试者(respondent)将该"清凉"感觉定量为与WS-23或WS-3单独提供的感觉基本上相当，尽管WS-23或WS-3以少于至少5%、至少10%、至少20%、至少30%或至少40%或甚至50%质量的量存在。通过"薄荷酯"意指一类化合物，例如在举例来说，美国专利3,111,127、美国专利6，365，215以及美国专利6,884,906中描述的化合物，上述专利的公开内容通过引用并入本文，所述化合物包括如前所述的琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸二薄荷酯、a，a-二甲基琥珀酸单薄荷酯以及2-甲基马来酸酯基(maleate)薄荷基戊二酸单薄荷酯，FEMA4006。同样，还预期其衍生物，例如举例来说，在美国专利6,884,096中阐明的薄荷基半酸酯衍生物。所述术语还预期包括例如琥珀酸单薄荷酯和戊二酸单薄荷酯的薄荷基化合物的碱金属盐和碱土金属盐。清凉组合物所述清凉组合物可以作为提供清凉感觉和提供基本上清凉的生理效果的组分用于任何预期用于口腔、皮肤或粘膜递送的产品中。所述组合物对其有用的产品包括但不限于，食品和饮品，例如糖果、透明的果味糖果(drops)、咀嚼型胶基糖、片剂、巧克力、蛋糕、小甜饼、零食、面包、茶、咖啡、果汁、水果饮品、果酒、奶制品饮品、碳酸化饮料、酒精饮料和调味品；以及口腔护理制剂，例如漱口水、牙膏、喷雾剂、饮品、医用滴剂、含漱剂和可咀嚼物。下面举例说明了活性清凉组合物可以并入的更全面范围的产品。这包括，举例来说，可食用或可饮用的组合物，所述组合物包括酒精的和非酒精饮料、糖食、咀嚼型胶基糖；驱口臭片(cachou);冰淇淋；果冻。这些进一步包括化妆用品，所述化妆用品包括须后液、剃须皂、霜和泡沫、花露水、除味剂和止汗剂、"固体古龙水"、香皂、浴油和浴盐、洗发精、发油、爽身粉、面霜、护手霜、防晒液、清洁巾、洁牙剂、牙签、漱口水、头发滋养剂、眼药水。另外，此范围延伸至药品，所述药品包括抗菌药膏、痔疮软膏(pileointment)、涂抹剂、洗剂、解充血药、抗刺激剂、止咳合剂、咽喉糖锭、抗酸和消化不良制剂、口服止痛剂。还预期的是烟草制剂，所述烟草制剂包括雪茄、香烟、烟斗烟草、嚼烟和鼻烟、烟草滤嘴，特别是香烟过滤嘴。再进一步预期的是各种各样的组合物，如用于信封，邮票，粘性标签等的水溶性粘合剂组合物。可食用和可饮用的组合物将包括和可食载体组合以及常常和调味或着色剂组合的活性清凉组合物。通常，所述的清凉组合物可以以在基于总组合物重量的0.0005到5%的范围内的量存在。相似的考虑适用于饮料配方。一般来说，所使用的清凉组合物的量通常可以在基于总组合物重量的0.0005到2.5%的范围内。由于给予皮肤的清凉感觉，添加至化妆用品的清凉组合物的量常常在基于总组合物重量的O.l到10%的范围内。药剂一般以清凉组合物的量从0.01%到2.0%重量为特点。烟草制剂可以包含低达O.lmg的组合物。除了本文所描述的清凉组合物，根据用途这些产品可以包含其他的添加剂。举例来说，根据必要性可以将食品卫生法所允许的添加剂添加至食品和饮品。有用的添加剂包括糖类、甜味剂、无机盐、乳化剂、酸化剂、调味料、色料、抗氧化剂、膨松剂、增稠剂、植物油、奶以及其他的奶制品。具体地，焙烤品可以包括小麦粉(基础剂)、黄油、膨松剂例如烘培粉、乳化剂例如蔗糖脂肪酸酯、糖类例如食糖，无机盐和调味料。巧克力可以包括可可块(基础剂)可可脂、糖类例如食糖、奶以及乳化剂。乳化调料可以包括色拉油、水、醋、食糖、增稠多糖以及甜味剂。咀嚼型胶基糖可以包括胶基糖基础剂、糖类例如食糖，葡萄糖和淀粉糖浆以及风味物。糖果可以包括糖类、酸化剂例如柠檬酸、甜味剂、调味料以及色料。橙水果饮品可以包括橙汁、甜味剂例如异构化糖、酸化剂例如柠檬酸，以及抗氧化剂例如维生素C。果乳饮品可以包括果汁，奶制品例如奶和脱脂奶粉、糖类例如食糖，稳定剂例如羧甲基纤维素，酸化剂例如拧檬酸，以及调味料例如菠萝风味物。在具体的实施方案中，所述的清凉组合物被用于咀嚼型胶基糖中。一些咀嚼型胶基糖配方在例如美国专利6,627,233、6，685，916和6,696,044中描述，所述专利通过引用并入本文。在制备中可以使用的添加剂包括无机盐、无机氧化物、有机盐、增稠剂、湿润剂、乳化剂、表面活性剂、润湿剂、醇、色料添加剂、调味料，以及如果期望的话包括药物成分，例如生药、止血剂、循环刺激剂、抗炎剂、收敛剂、抗菌剂和/或抗真菌剂，杀细菌剂。在具体实施方案中，牙膏可以包括摩擦剂，如磷酸钙、碳酸钙、氢氧化铝、二氧化硅以及焦磷酸药；湿润剂，如甘油、山梨醇以及丙二醇；增粘剂，如羧甲基纤维素、角叉菜胶以及羟乙基纤维素；表面活性剂，如月桂基硫酸钠、N-酰基谷氨酸酯、蔗糖脂肪酸酯；甜味剂，如糖精钠、甜菊糖、木糖醇；以及药物组分，如维生素E、甘菊环烃(azulene)、尿囊素氯羟基铝(Aluminumchlorhydroxyallanthoinate)、葡聚糖酶、桧木醇(hinokitiol)、盐酸溶菌酶和氯己定。咀嚼型胶基糖组合物在具体实施方案中，所述的清凉组合物被用于咀嚼型胶基糖和糖食中。咀嚼型胶基糖和糖食的组成在本领域是公知的，并且在例如美国专利6,685,916、6，627，233、6，685，916和6,696,044中深入描述，其公开内容通过引用并入本文，并且其中一些总结于本文中。咀嚼型胶基糖组合物通常包括一种或更多种胶基糖基础剂、调味剂和增量甜味剂。如本文所使用的术语"糖食"包括但不限于牛轧糖、糖果、包糖衣食品(panninggoods)、凝胶糖食、方旦糖、糖锭、硬熬煮糖果、薄荷糖、口含片、软果糕(pastilles)、微胶囊以及速溶固体形式，包括冷冻干燥的形式(饼状、薄片、薄膜和片)以及包括压制片的速溶固体形式。如本文中使用的术语"速溶固体形式"意为所述固体剂量形式在少于大约60秒，优选为少于大约15秒，更优选地少于大约5秒中在口腔中溶解。糖锭包括平圆形的固体，所述固体包括在调味基础剂中的治疗剂。所述基础剂可以是硬糖糖果、甘油化明胶，或糖和足以赋形的粘胶(mucilage)的组合。糖锭组合物(压制片类型)通常包括一种或更多种填料(可压制的糖)、调味剂和润滑剂。所述咀嚼型胶基糖组合物可以是包覆的或未包覆的，并且可以是厚片、棒、小丸、球、压縮片等等的形式。不同形式的咀嚼型胶基糖组合物的组成将会是相似的，但可以在成分的比例上变化。举例来说，被包覆的胶基糖组合物可以具有较低的软化剂的百分比。小丸和球具有小的咀嚼型胶基糖芯(core)，所述芯随后可以用糖溶液或无糖溶液包覆以产生一硬的壳层。厚片和棒通常被配制为在质地上比所述的咀嚼型胶基糖芯要软。为了克服表面活性剂可能具有的对于所述胶基糖基础剂的任何有害的软化效果，优选的是将厚片或棒状胶基糖配制为具有更坚硬的质地(即使用比通常所使用软化剂少的软化剂)。压縮片是由可压縮的混合物形成的。所述的清凉组合物可以在普通的咀嚼型胶基糖、压縮的胶基糖或吹泡型胶基糖、"咀嚼型胶基糖"的子集中使用。中心填充的胶基糖是另一种常见的咀嚼型胶基糖形式。胶基糖部分具有与上面描述的相似的组成以及制造方式。然而，中心填充物通常是可以在加工期间注入胶基糖的中心的水溶液或凝胶。所述的清凉剂和清凉组合物可以可选地在制造填充物期间一起或单独合并到所述中心填充物中，或并入咀嚼型胶基糖中。所述的中心填充的胶基糖还可以可选地被包覆，并且可以被制备为例如棒棒糖形式的各种形式。优选的是使用被包覆的胶基糖，其中本文所描述的清凉组合物处于所述的芯和所述的包衣之一中。所述的胶基糖组合物包括胶基糖基础剂和大部分其他典型的咀嚼型胶基糖组合物组分，例如甜味剂、软化剂、调味剂等等。所述咀嚼型胶基糖组合物可以包含较少量的软化剂(例如卵磷脂或甘油)或者可以消除软化剂。此外，较之常规的咀嚼型胶基糖组合物，所述咀嚼型胶基糖组合物可以包括较大量或较小量的糖醇以促进递送。根据咀嚼型胶基糖组合物的一个方面，所述清凉组合物在所述咀嚼型胶基糖组合物的制造期间，即，和甜味剂、调味剂等等一起添加。在另一方面，所述胶基糖基础剂一般包括弹性体、弹性体增塑剂、蜡、脂肪、油、乳化剂、填料、组织形成剂，并且可以包括发热(heating)剂或清凉剂或温热组合物的期望组合。弹性体构成基础剂的从大约5%到95%重量，优选地10%到70%重量，最优选地15%到45%重量。弹性体的实施例包括合成弹性体例如聚异丁烯、聚丁烯、异丁烯-异戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物，聚醋酸乙烯酯等等。弹性体还可以包括例如天然橡胶的天然弹性体，以及例如节路顿胶、夹竹桃科产胶树胶、香豆树乳、铁线子树胶、糖胶树胶、古塔胶或其混合物的天然树胶。其他的弹性体对于本领域技术人员来说是已知的。当使用在胶基糖基础剂中时，弹性体增塑剂改进成品胶基糖的坚硬度。弹性体增塑剂通常以一直到胶基糖基础剂大约75%重量的量存在，优选地从大约5%到45%重量，更优选地从大约10%到30%重量。弹性体增塑剂的实施例包括天然松香酯，例如部分氢化松香的甘油酯、妥尔油松香的甘油酯、部分氢化松香的季戊四醇酯、松香甲酯和部分氢化松香甲酯等等。例如萜烯树脂的合成弹性体增塑剂也可以用于胶基糖基础剂组合物中。蜡包括合成的和天然存在的蜡，例如聚乙烯、蜂蜡、巴西棕榈蜡等等。还可以使用石油蜡例如石蜡。所述的蜡可以以占胶基糖基础剂重量的一直到大约30%的量存在。蜡有助于成品胶基糖的固化，并帮助改善风味物的释放并可以延长产品的货架期。填料改变胶基糖基础剂的质地，并有助于加工。这样的填料的实施例包括硅酸镁和硅酸铝、粘土、氧化铝、滑石、二氧化钛、纤维素聚合物等等。填料一般以从1%到60%重量的量存在。用于胶基糖基础剂的软化剂的实施例包括氢化的和部分氢化的植物油、可可脂、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、二甘油酯和三甘油酯、脂肪酸例如硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸、亚麻酸等等。胶基糖基础剂构成咀嚼型胶基糖组合物的5%和95%重量之间，更典型地为10%-50%重量，并且最典型地从咀嚼型胶基糖的大约25%到大约35%重量。优选的是较高的胶基糖基础剂的量。在咀嚼型胶基糖组合物中使用的其他成分包括天然的和人工的以及含糖和无糖的甜味剂。甜味剂通常以从大约20%到80%重量的量，优选地从大约30%到60%重量的量存在于咀嚼型胶基糖组合物中。无糖甜味剂包括但不限于糖醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氢化淀粉水解物、麦芽糖醇等等，也可以存在。高强度甜味剂例如三氯蔗糖、阿斯巴甜、纽甜、乙酰磺胺酸的盐等等一般以一直到大约1.0%重量的量存在。可以在广泛范围内变化的调味剂可以被选择为从大约0.1%至1」10.0%重量的量，优选地从大约0.5%到5.0%重量。用于咀嚼型胶基糖组合物中的调味剂是公知，包括柑橘油、椒样薄荷油、留兰香油、冬青油、薄荷醇、肉桂、姜等等。可以存在软化剂以改变咀嚼型胶基糖组合物的质地。如在典型的胶基糖组合物中那样，组合物中的软化剂通常可以以基于所述咀嚼型胶基糖组合物总重量从大约0.5%到10%重量的量存在。其他可以存在于胶基糖组合物中的物质包括抗氧化剂(例如丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、卩-胡萝卜素、生育酚)、着色剂、调味剂等等。用于给咀嚼型胶基糖组合物施涂包衣的包覆技术，例如锅法包覆和喷涂包覆，是公知的。优选的是用适于形成硬糖果层的溶液包覆。糖和糖醇两者都可以与高强度甜味剂、着色剂、调味剂、粘合剂(binder)和其他常规添加剂一起用于此目的。当在咀嚼型胶基糖组合物的包衣中提供除渍剂的组合时，除渍剂的溶液被优选地，替换地与调味剂一起应用。甜味剂可以以占包衣糖浆重量的大约30%到80%的量存在。粘合剂，例如硬脂酸镁，可以以占所述包衣糖浆重量的大约1%到15%的量加至包衣糖浆以提升或促进粘着。可选地，还可以存在少量的常规添加剂。适于用在包衣糖浆中的甜味剂包括无糖甜味剂例如多羟基醇，例如木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及其混合物；还有麦芽糖醇、异麦芽糖醇、氢化淀粉水解物以及氢化葡萄糖浆。还可以包括单糖、二糖和多糖。举例来说，例如蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖和麦芽糖的糖也可以作为甜味剂使用。其他的适于用在包衣糖叛中使用的甜味剂包括，但不限于游离的糖精酸、糖精的水溶性盐、环磺酸盐、帕拉金二氢査尔酮、甘草甜素、L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯、基于氨基酸的甜味剂、塔林、甜菊糖甙、二氢査尔酮化合物、乙酰磺胺酸盐及其混合物。其他的成分可以以小量添加至包衣糖浆，并且包括湿气吸收化合物、抗粘着化合物、分散剂和成膜剂。适于用在包衣糖浆中的湿气吸收化合物包括甘露糖醇或磷酸二钙。有用的抗粘着化合物的实施例包括滑石、三硅酸镁和碳酸钙，所述化合物还可以起填料的作用。这些成分可以以占所述糖浆大约0.5%到5%重量的量使用。可以用于包衣糖浆中的分散剂的实施例包括二氧化钛、滑石或其他如前面所阐明的抗粘着的化合物。可以加热所述的包衣糖浆并将其一部分熔敷(deposit)到所述的芯上。包衣糖浆的单独一次熔敷通常不足以提供期望的量或厚度的包衣，其通常必须施涂第二、第三或更多包衣层(coats)的包衣糖浆以构成达到期望水平的重量和厚度的包衣，其中在包衣层之间让所述的层干燥。在所述咀嚼型胶基糖组合物的一些实施方案中，可以将清凉组合物加至所述的包衣。其优选地在所述的糖浆包衣后施涂。关于制备咀嚼型胶基糖组合物的进一步的细节可以在Skuse，sCompleteConfectioner(Skuse的糖食大全)(第13版，1957年)中，包括第41-77页、133-144页和255-262页；以及E.B.Jackson编辑的SugarConfectioneryManufacture(糖类糖食制造)(第2版，1995年)，第258-286页中找到，其内容通过引用并入本文。糖食组合物本说明书还包括这样的糖食产品，所述糖食产品包含整体上给予基本上清凉的生理效果的单独的试剂的组合物。糖食组合物包括压制片剂例如薄荷糖、硬熬煮糖果、牛轧糖、凝胶、中心填充糖食、方旦糖、包糖衣食品和其他落入糖食组合物的通常接受定义的组合物。压制片剂形式的糖食组合物例如薄荷糖通常可以通过组合细筛过的糖或糖替代品、调味剂(例如椒样薄荷风味物)、增量剂例如阿拉伯胶，以及可选的着色剂而制成。所述的调味剂和增量剂被组合，并且如果需要的话，随后糖或糖替代品和着色剂一起逐渐被添加。所述产品随后可以经通过具有期望的目径(例如12目)的筛而颗粒化，并且然后一般在55'C到6(TC干燥。所得粉末可以供料到与大尺寸冲压机适配的压片机，并所得的小丸被破碎为颗粒状并被压縮。高熬煮糖果一般包含糖或糖替代品、葡萄糖、水、调味剂和可选的着色剂。可以将所述的糖溶于水中并随后可以添加葡萄糖。可以使所述混合物煮沸。之前可能已经向其添加过着色剂的所得液体被倾倒到涂油的板(slab)上并冷却。然后调味剂可以被添加并揉捏到冷却的物料中。所得的混合物随后可以被供料到本领域公知的滴辊组件(droprollerassembly)以形成最终的硬糖形状。牛轧糖组合物一般包括两种主要成分，高熬煮糖果和弗拉贝(fmppe)。作为例子，蛋清或其替代品可以与水合并，并搅打以形成淡泡沫。将糖和葡萄糖加入水中并一般在大约13(TC到14(TC熬煮，并且所得到的熬煮产物被倾注到混合机中并敲打直至乳脂状。将经敲打的蛋清和调味剂与所述乳脂状产品合并，然后可以将所述组合充分混合。关于制备糖食组合物的进一步细节可以在Skuse，sCompleteConfectioner(Skuse的糖食大全)(第13版，1957年)中，包括第41-77页、133-144页和255-262页；以及E.B.Jackson编辑的SugarConfectioneryManufacture(糖类糖食制造)(第2版，1995年)，第129-168页、169-188页、189-216页、218-234页以及236-258页中找到，其内容通过引用并入本文。定量描述性分析许多感觉测试方法，例如描述性分析，取决于小组成员关于产品中各个感觉特征的感知强度的判断。这些感知强度估计常以等级数或对评级等级的选择来给出。判断有时相对于一些参照系做出，有时该参照系在小组的训练中是明确的。然而，人类的判断倾向于作为直接环境(immediatecontext)的函数而改变，并且在感觉测试阶段中评价的产品组可能使个人判断的评级偏移。可能存在训练和参照标准对减少这种环境效果的稳定化效果以及不同评级方法对环境改变的抵抗性。一篇覆盖所有感觉测试的基础技术的文本是HarryT.Lawless和HildegardeHeymann所著的SensoryEvaluationofFood:Principles&Practices(食品的感觉评价原理和实践)，其公开内容通过引用并入本文。在感觉评价中所使用的统计学在合适的感觉方法的内容中作为整合的应用而展示，还在附录中作为单独的材料呈递。统计学应用，连同关于如何进行测试的指示，被定制为感觉工作中的一般分析。一个示例性的关于奶制品的定量描述分析原理的应用由Chapman等人提供，J.DairyScience84:12-20(2001)。可以为了感觉评价而召集受试者小组。选择用于评价样品的属性术语。正常地，最初进行选票编制(ballotdevebpment)和受试者训练。对于主要的感觉属性类别编制描述性术语。示例性的属性特质包括香味、风味、质地、余味、甜度等等。用从例如0到10的强度等级来对属性进行定量；其中0表示察觉不到该属性而10表示该属性非常强。总的特质评级可以用例如1到10的等级来衡量，其中小于6代表被认为"不良"。"6到7"为"较好"，而"8到10"为"良好"。物理参考标准是由小组的一致意见决定的，从而可以编制适当的描述性语言。可以训练小组成员来评价某些样品直到获得一致意见。总体的特质评级和量化强度评级可以用例如Minitabver.12或SASver.6.11的程序进行分析。可以对所有属性计算描述性的统计测量。如0tt在"Analysisofvarianceforsomestandardexperimentaldesigns(—些标准实验设计的方差分析)"(AnIntroductiontoStatisticalMethodsandDataAnalysis(统计方法和数据分析导论)的第844-856页，Wadsworth出版社，Belmont,CA)中所描述的那样，可以用以小组成员作为重复测量的平衡数据随机化模块设计来对每个属性进行方差分析。其中F检验表明处理方法两者之间的显著差异，Tukey配对比较和正交比较可以用于确定所述方法何处不同。差异的显著性可以定义为P小于0.05。可以与由Lawless和Heymann在1998年的"SensoryEvaluationofFood:PrinciplesandPractices(食品的感觉评价原理和实践)(Chapman&Hall，纽约，1998)"中的第606-608页描述的因子分析一起应用主成分分析(PCA)。PCA可以应用于所述的属性。如果所述数值一致地低(表明所述属性不是经常出现)，如果所述属性具有高的标准差，或如果所述属性与另一属性高度相关，则该属性可以忽略。如Massart等人在化学计量学教科书(Elsevier,Amsterdam,1988)的339—369页的"Principalcomponentsandfactoranalysis(主成分和因子分析)"中所描述的，可以应用Kaiser判据(特征值大于l)来从起始的因子确定最终的因素个数。为了结果解释的方便，所述因素可以遵循之前由Massart等人描述的Varimax方法正交旋转而产生不相关的因子。总体特质评级(因变量)可以建模为产品的Varimax旋转PC分数(自变量)的函数。模型可以用SCAN(针对Windows的1.1版本)中的普通最小二乘方(OLS)、主成分回归(PCR)以及部分最小二乘方回归(PLS)常规方法来解释。PCR和PLS模型可以用例如一个到四个组分来计算。在每个情况下，获得拟合最好的方程(那些具有最高f的)以及具有最好的预测能力(最低预报残差平方和，或剩余PRESS)的方程。进一步地，受试者可以在至少三个时间点(l分钟、15分钟和30分钟)针对总体喜好和4种属性(风味、甜味、清凉/温热和质地)的强度给每种产品打分。在每两种产品之间可以提供15分钟的休息期来允许清除味觉。所述测试一般可以根据上面所阐明的判据来进行。如上所述的这些统计学过程可以用于分析收集的数据。现在将参照相对于比较性实施例的实施例来更详细地描述本清凉组合物和方法，但是不应理解为所述的方法和组合物被限于此。除非另外注明，所有的百分比均是按重量计。在一些实施方案中，清凉组合物可以配制为以下列表示为重量百分数的量包含薄荷基戊二酸酯。另外，所述的清凉组合物可以如所表明的那样和风味组合物连合(couple)。一起示出WS-3和WS-23以表明其可以以可互换的方式使用。表l:清凉组合物1.乳酸薄荷酯薄荷醇WS-3或WS-235-60%15-85%5-50%2.戊二酸薄荷酯5-60%薄荷醇15-85%WS-3或WS-235-50%3.琥珀酸薄荷酯5-60%薄荷醇15-85%WS-3或WS-235-50%表2咀嚼型胶基糖组合物1.胶基糖基础剂20-50%糖35-80%葡萄糖浆8-25%甜味剂0.01-1.5%卵磷脂0.2-1.2%甘油1-8%色料0.01-0.05%椒样薄荷风味物1.2-2.5%清凉组合物0.2-1.2%2.胶基糖基础剂20-50%糖35-80%葡萄糖浆8-25%甜味剂0.01-1.5%卵磷脂0.2-1.2%甘油1-8%色料0.01-0.05%冬青风味物0.9-2.3%椒样薄荷风味物0.5-1.5%清凉组合物0.2-1.2%3.胶基糖基础剂20-50%糖35-80%葡萄糖浆8-25%甜味剂0.01-1.5%卵磷脂0.2-1.2%甘油1-8%色料0.01-0.05%留兰香风味物1.2-2.5%清凉组合物0.2-1.2%4.胶基糖基础剂20-50%糖35-80%葡萄糖浆8-25%甜味剂'0.01-1.5%卵磷脂0.2-1.2%甘油1-8%色料0.01-0.05%肉桂风味物1.5-2.5%清凉组合物0.2-1.2%5.胶基糖基础剂20-50%糖35-80%葡萄糖浆8-25%甜味剂0.01-1.5%卵磷脂0.2-1.2%甘油1-8%色料0.01-0.05%水果风味物1.5-2.5%清凉组合物0.2-1.2%6.胶基糖基础剂20-50%山梨糖醇粉甜味剂卵磷脂甘油色料椒样薄荷风味物清凉组合物35-80%0.01-1.5%0.2-1.2%3誦15%0.01-0.05%1.5-2.5%0.2-1.2%提供生理清凉感觉的咀嚼型胶基糖和糖食组合物在一些实施方案中，咀嚼型胶基糖和糖食将制备为以在美国政府推荐为不超过下面给出量的范围内的量具有下面所提供的一些组分。所述咀嚼型胶基糖和糖食化合物将显示赋予生理清凉感觉的能力。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>从前面的描述可见，本领域技术人员将想到所述组合物和方法的各种修改和变化。所有的这些落在所附权利要求书的范围内的修改均打算被包括在其中。在此说明书中引用所有的出版物，包括但不限于专利和专利申请，通过引用并入本文，如同每个单独的出版物被详细并单独地完全阐明。权利要求1.一种清凉组合物，包括薄荷酯和第二清凉剂。2.如权利要求1所述的组合物，还包括薄荷醇。3.—种清凉组合物，包括薄荷酯、薄荷醇以及第三清凉剂。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述第二清凉剂选自由N-乙基-p-薄荷垸-3-羧酰胺(WS-3)和三甲基异丙基丁酰胺(WS-23)组成的组。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯以所述组合物的至少5重量百分比的量存在。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯以所述组合物的至少10重量百分比的量存在。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯以所述组合物的至少20重量百分比的量存在。8.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯以所述组合物的至少30重量百分比的量存在。9.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯以所述组合物的至少40重量百分比的量存在。10.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯以所述组合物的5到60重量百分比的量存在。11.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯以所述组合物的15到50重量百分比的量存在。12.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯是单薄荷基戊二酸酯。13.如权利要求1所述的组合物，其中所述薄荷酯选自由琥珀酸单薄荷酯、琥珀酸二薄荷酯、a,a-二甲基琥珀酸单薄荷酯、2-甲基马来酸酯基薄荷基戊二酸单薄荷酯(FEMA4006)、单薄荷基戊二酸酯、二薄荷基戊二酸酯以及薄荷基半酸酯衍生物组成的组。14.一种具有清凉组合物的咀嚼型胶基糖，所述清凉组合物包括薄荷酯和第二清凉剂。15.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述清凉组合物还包括薄荷醇。16.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述第二清凉剂选自由N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺(WS-3)和三甲基异丙基丁酰胺(WS-23)组成的组。17.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少5重量百分比的量存在。18.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少IO重量百分比的量存在。19.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少20重量百分比的量存在。20.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少30重量百分比的量存在。21.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少40重量百分比的量存在。22.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯以所述咀嚼型胶基糖的0.005到1.2重量百分比的量存在。23.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的15到50重量百分比的量存在。24.如权利要求14所述的咀嚼型胶基糖，其中所述薄荷酯是单薄荷基戊二酸酯。25.—种具有清凉组合物的糖食，所述清凉组合物包括薄荷基戊二酸酯和第二清凉剂。26.如权利要求25所述的糖食，其中所述清凉组合物还包括薄荷醇。27.如权利要求25所述的糖食，其中所述第二清凉剂选自由N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺(WS-3)和三甲基异丙基丁酰胺(WS-23)组成的组。28.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少5重量百分比的量存在。29.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少10重量百分比的量存在。30.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少20重量百分比的量存在。31.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少30重量百分比的量存在。32.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的至少40重量百分比的量存在。33.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯以所述糖食的0.0005至IJL2重量百分比的量存在。34.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯以所述清凉组合物的15到50重量百分比的量存在。35.如权利要求25所述的糖食，其中所述薄荷酯是单薄荷基戊二酸酯。36.—种向皮肤或粘膜递送延长的生理清凉感觉的方法，包括施用如权利要求l所述的组合物。37.—种递送与N-乙基-p-薄荷垸-3-羧酰胺(WS-3)单独所递送的感觉基本上相似的感觉的方法，包括施用如权利要求1所述的组合物，其中存在于所述组合物中的N-乙基-p-薄荷垸-3-羧酰胺(WS-3)的量相对于提供基本上相似的感觉所需的单独的N-乙基-p-薄荷烷-3-羧酰胺(WS-3)的量被减少。38.—种递送与三甲基异丙基丁酰胺(WS-23)单独所递送的感觉基本上相似的感觉的方法，包括施用如权利要求1所述的组合物，其中存在于所述组合物中的三甲基异丙基丁酰胺(WS-23)的量相对于提供基本上相似的感觉所需的单独的三甲基异丙基丁酰胺(WS-23)的量被减少。全文摘要本文提供向皮肤或粘膜递送延长的生理清凉感觉的清凉组合物。所述清凉组合物可以单独存在或存在于例如咀嚼型胶基糖或糖食的产品中。所述清凉组合物包括薄荷酯和第二清凉剂，并且可选地可以包括薄荷醇，所述第二清凉剂可以是WS-3或WS-23。所述的薄荷酯可以是戊二酸薄荷酯或薄荷基琥珀酸酯，并且其可以以至少5重量百分比、至少10重量百分比、至少20重量百分比、至少30重量百分比，或至少40重量百分比的量存在。在许多实例中，所述薄荷酯以5到60重量百分比，或尤其是15到50％重量的量存在。文档编号A61K8/37GK101282707SQ200680037226公开日2008年10月8日申请日期2006年10月5日优先权日2005年10月5日发明者J·E·哈维,J·基弗申请人:吉百利亚当斯美国有限责任公司