新的半胱氨酸蛋白酶抑制剂及它们的治疗应用的制作方法

专利名称：：新的半胱氨酸蛋白酶抑制剂及它们的治疗应用的制作方法新的半胱氨酸蛋白酶抑制剂及它们的治疗应用本发明涉及新的半胱氨酸蛋白酶抑制剂、它们的制备方法及它们的治疗用途。可根据蛋白酶的底物特异性或催化机理对其进行分类。以肽水解的机理为基础，五类主要的蛋白酶是已知的丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。半胱氨酸蛋白酶包括，尤其是去泛素化酶(de-ubiquitinationenzyme)、胱天蛋白酶、组织蛋白酶、钙蛋白酶以及病毒、细菌或寄生虫半胱氨酸蛋白酶。去泛素化酶包括泛素特异性蛋白酶(USPs)和泛素羧基水解酶(UCHs)。概括地说，泛素途径调节蛋白质降解且更特别地涉及癌症，神经变性疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病，炎症，病毒感染与潜伏(尤其是单纯疱疹病毒-1、EB病毒、SARS冠状病毒的感染与潜伏)或心血管疾病(C72em.iev.1997，97,p.133-171;C/2e肌iev.2002，102,p.4459-4488;7!及'oc/ze柳.2003,134,p.9-18;/Wra/ogy,2005,79(7)，p.4550-4551;CaW/ovasc.2004,61，p.11-21)。已证明胱天蛋白酶涉及细胞凋亡，且因此是肝炎、肝功能衰竭、炎症、心肌缺血和心力衰竭、肾衰竭、神经变性、耳聋、糖尿病或中风的靶(J尸/w謂co/Ther.，2004，308(3)，p.1191-1196，/CW/.户—o/"2004，200(2)，p.177-200;i^/"e少/"f，2004,66(2)，p.500-506;^肌J尸a^o/"2004,165(2)，p.353-355;A^"z'C/zem.,2004,4(2)，p.153-165;Oto/.A^wroto/"2004:25(4),p.627-632;Ref.7，21,22,23，24,25。已证明组织蛋白酶通常涉及癌症和转移、炎症、免疫学/免疫调节(￡,ie^/r.2004，23(4)，p.620-628)和动脉粥样硬化G4ge/"gA仏iev..2003，2(4),p.407-418)。更具体地，组织蛋白酶包括组织蛋白酶B和组织蛋白酶B类似物，其与癌症和转移以及关节炎有关(OwcerMetoto&iev.，2003，22(2-3),p.271-286;5/o/.CTzem.,2003,384(6)，p.845-854and所oc/zew.5>附p.，2003，70，p.263-276);组织蛋白酶D，其尤其涉及癌症和转移(C/Z".Exp.Metoto^s,2004，21(2)，p.91-106);组织蛋白酶K，其在骨质疏松症和关节炎中起作用(/"./.户/2arm.，2004，277(1-2)，p.73-79);组织蛋白酶S，已证明其在免疫学的抗原呈递中起作用(Dn^iVe丽尸e/^e"zVe，2004,17(6),p.357-363)。钙蛋白酶通常在衰老04g""gi"2003，2(4)，p.407-418)和糖尿病(M/.Ce〃.S/oc/7缓,2004,261(1),p.l61画167)，且尤其是白内障(7e"AM。/.MW.,2004，10(2)，p.78-84)中起作用。病毒半胱氨酸蛋白酶已在鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、腺病毒或SARS冠状病毒中被鉴别(0^m.1997，97,p.133-171;C72em.Wev.2002,102，p.4459-4488;J!r/ro/ogv,2005，79(7),p.4550-4551和」ctoM/ctoWo/./w777柳o/.7/w"g.，2003，50(1)，p.95-101)。细菌半胱氨酸蛋白酶包括链球菌半胱氨酸蛋白酶(streptopain)、葡萄球菌半胱氨酸蛋白酶、梭菌蛋白酶或牙龈菌蛋白酶；还已证明酵母菌如黄曲霉(A;wg/〃w/avM)表达半胱氨酸蛋白酶，其可构成致病因子(C&w.iev.1997，97,p.133-171)。寄生虫半胱氨酸蛋白酶已在例如^fo/eczJar&所oc/2ew/ca/户ara^to/ogyP002，120,p.1響21)和C&m.iev.(2002，102,p.4459-4488)中综述。值得注意的是，导致大部分寄生虫病的寄生虫动因(pamsiticagent)是在它们的感染、营养或生殖周期的某点或另一点利用了它们自身的半胱氨酸蛋白酶，这样的疾病包括疟疾、査加斯病、非洲锥虫病、利什曼病、贾第鞭毛虫病、滴虫病、阿米巴病、隐孢子虫病(cryptosporidiasis)、弓形体病(toxoplamiasis)、血吸虫病、片吸虫病(fasciolasis)、盘尾丝虫病，以及经由一些其他扁虫或蛔虫所致的其他感染。因此，确定新一类半胱氨酸蛋白酶抑制剂在多种疾病和病理疾患中具有显著重要性。氰基-吡嗪衍生物已被主要作为电子照相光感受器的电荷转运试剂被公开(W003/055853、JP200128885、JP200122316、JP07281460、JP07179440、JP07098508、JP06345742、JP07175235、JP07199487、JP07199486、JP07281460和/7e/v幼'caC/2em/ca爿"a，1986，69(4)，793-802，TetrahedronLetters1974,45,3967-70，J！7f"e/erac^c/z.cC/zew/W/j,1972，9(6)，1399-401，r&ra/ze&o"i>"eM，1990，31(49)，7215-18)。然而，从未公开或提示氰基-吡嗪衍生物可抑制半胱氨酸蛋白酶。根据第一个目的，本发明涉及式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构，其中m为0、l或2，其中当m:0时，—(X(R2)m,)m-—不存在，以致形成开环或单键；n为0、1或2，其中当n=0时，——(Y(R7)n，)n-—不存在，以致形成开环或单键；m，和n，独立地为0、l或2;X为碳原子或S或N;Y为碳原子或S或N;条件是m和n不同时为0;二适宜地为单键或双键；…--适宜地不存在或为单键；Rl选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、(Alk)p-C(O)NRR，、杂环基(Heterocycle)、芳基(Aryle)、杂芳基(Heteroaryle)，其中Alk、芳基、杂芳基、杂环基任选地被Hal、NRR，、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基、OAlk取代，其中p为0或l;R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、OAlk、Alk、Hal、NRR'、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基；R2选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR'、N-O-CO-Alk，或者结合于同一X的两个R2与该X共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR,、CN、OH、CF3、O芳基、-CO画(NR-Alk隱CO)p'-OAlk、陽CO(NR-Alk-CO)p'-OH取代，其中p'为0或1;R7选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR'、N-O-CO-Alk，或者结合于同一Y的两个R7与该Y共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR，、CN、OH、CF3、O芳基、-CO-(NR画Alk-CO)广OAlk、-CO(NR-Alk-CO)p'-OH取代，其中p'为0或1;R禾nR，各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk，其中Alk任选地被Hal、NRR'、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基取代；不包括下述化合物，其中R3、R4、R5、R6=H，R1=CN，—-(X(R2)m，)m—誦代表单键，且-陽-(Y(R7)n，)n—-代表-C(-N-OH)-或-C(=N-(2-,4-,6-三甲基苯基))-、-C(=N-(2-,6-二甲基苯基))-、-<:(=1^(2-,6-二乙基苯基))-、-(:(=^(2-甲基苯基))-、-C(二N-(2-乙基苯基))-、-<:(=]^-(2-三氟甲基苯基))-、-(3(=1^(2-异丙基苯基))-、基)-、-C(-N-(萘基)-或-CtO)-、-CH2-,或者R3、R5、R6=H，R4=OMe，R1=CN，一(X(R2)m,)m—代表单键，且…(Y(R7)n，)n—代表-C(-O)-，或者R3、R4、R6=H，R5=OMe，R1=CN,—(X(R2)m')m—代表单键，且-曙-(Y(R7)n，)n—代表-C(K))-，或者R3、R4、R5、R6=H，R1=NH2，一(X(R2)m,)m—-代表单键，且一(Y(R7)n')n-—代表-CH2-或-CH2-CH2-;或者R3、R4、R5、R6=H，R1=NH2，—-(X(R2)m')m—代表-CH2-或-CH2-CH2-，且一(Y(R7)n，)n…代表单键。优选地，本发明的化合物如上文所定义，优选地不包括下述化合物，其中R3、R4、R5、R6=H，R1=CN，-—(X(R2)m')m—代表单键，且—(Y(R7)n，)n—-代表-C(-N-(2-，4-,6-三甲基苯基))-、《(=^(2-，6-二甲基苯基))-、-C(=N-(2，6-二乙基苯基))-、《(=^(2-甲基苯基))-、-(:(=^(2-乙基-苯基))-、-C(-N-(2-三氟甲基苯基))-、-C^N-(2-异丙基苯基))-、-C(-N-苯基)-、-C(-N-(萘基)-或-C(O)-、-CH2-,或者R3、R5、R6=H，R4=OMe，R1=CN，—-(X(R2)m,)m—代表单键，且國—(Y(R7)n')n—代表-C(K))-，或者R3、R4、R6=H，R5=OMe，Rl-CN，一(X(R2)m')m—代表单键，且—-(Y(R7)n，)f-代表-C(K))-，或者R3、R4、R5、R6=H，R1=NH2，一(X(R2)m')m—代表单键，且一(Y(R7)n')n—代表-CH2-;或者R3、R4、R5、R6=H，R1=NH2，一(X(R2)m')m—代表-CH2-，且—-(Y(R7V)n…代表单键。优选地，Rl选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR，、C(0)NRR，、杂环基，其中Alk任选地被OAlk取代且其中杂环基任选地被Hal取代。优选地，R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、O线、OH、Alk、Hal。优选地，…(Y(R7W—为单键或Y代表碳原子或S原子。优选地，…(X(R2)m，)m…代表单键。1尤选地，R2选自H、O。优选地，R7选自H、O、OH、N-OH、N-OAlk、N-芳基、N-O-芳基或N-O-Alk曙芳基、N-O-Alk-O芳基、N画O-Alk陽CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk、N-O-Alk-CO(NR-Alk-CO)p，-OH、N-NR-CO-NRR，、N-O-CO-Alk或者结合于同一Y的两个R7与该Y共同形成杂环基，其中p'为0或l。优选地，R和R，各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk。更优选地，在式(I)中，—-(X(R2)m,)m—-代表单键，n为l，n，为l，Y为碳原子；Rl选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、C(O)NRR'、杂环基，其中Alk任选地被OAlk取代且其中杂环基任选地被Hal取代；R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、OAlk、OH、Alk、Hal;R7选自O、N-OH、N-OAlk、N-芳基、N-O-芳基或N-O-Alk-芳基；R和R，各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk;或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。本发明的优选的化合物选自9-羟基-3-甲氧基-9H-茚射l，2-b]吡嗪-2-腈3-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-二甲氨基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-(2-甲氧基-乙氧基)-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-氨基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈9-(l'，3'-二氧戊环-2，-基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-[躬基]-9H-茚射l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-(烯丙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-苄氧基亚氨基-9H-茚射l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-苯氧基亚氨基-9H-茚射l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6，7-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈8-甲基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7,8-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二腈5,8-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6,7-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈8-甲基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2,3-二腈7,8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈5,8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-羟基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡嗪-2，3-二腈5,10-二氧代-5,10-二氢-苯并[g]喹喔啉-2,3-二腈9-[月亏基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-基-氨腈3-(l-氰基-2-乙氧基-2-羟基-乙烯基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b〗吡嗪-2-扉3-乙硫基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈7-氯-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-7-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈2-(2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基)-乙酰胺9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氯-9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-6-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6，7-二氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-乙基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-[后基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-烯丙氧基亚氨基-2-氰基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙酰氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[1,2-13]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸7-氯-3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈9-[(氨基羰基)肼叉]-7-氯-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。根据另一方面，本发明的优选的化合物选自9-羟基-3-甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-二甲氨基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-(2-甲氧基-乙氧基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-氨基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈9-(l',3'-二氧戊环-2'-基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-[后基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-(烯丙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-苄氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6.7-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈8-甲基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7.8-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二腈5,8-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6.7-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7.8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈5,8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-羟基-9-氧代-9H-茚射l,2-b]吡嗪J,3-二腈苯并[4,5]噻吩并[2，3-b]吡嗪-2，3-二腈5,10-二氧代-5，10-二氢-苯并[g]喹喔啉-2,3-二腈2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基-氨腈3-(l-氰基-2-乙氧基-2-羟基-乙烯基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-乙硫基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈7-氯-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-7-氯-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈2-(2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-基)-乙酰胺9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-6-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6,7-二氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-乙基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-[月亏基]-9H-茚射l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-烯丙氧基亚氨基-2-氰基-9H-茚射l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙酰氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[1，2七]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[1，2-13]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸7-氯-3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈9-[(氨基羰基)肼叉]-7-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。本发明的更优选的化合物选自2-氰基-9-[躬基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-，氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈(13c)9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈(13d)9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈(13e)8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈5,8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。根据又一目的，本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(I)或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构，其中m为0、l或2，其中当01=0时，——(X(R2)m,)m——不存在，以致形成开环或单键；n为0、l或2，其中当n-0时，—一(Y(R7)n，)n—-不存在，以致形成开环或单键；m，和n，独立地为0、l或2;X为碳原子或S或N;Y为碳原子或S或N;条件是m和n不同时为0;二适宜地为单键或双键；……适宜地不存在或为单键；Rl选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR'、(Alk)p-C(O)NRR'、杂环基、芳基、杂芳基，其中Alk、芳基、杂芳基、杂环基任选地被Hal、NRR，、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基、OAlk取代，其中p为0或l;R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、OAlk、Alk、Hal、NRR，、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基；R2选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR，、N-O-CO-Alk，或者结合于同一X的两个R2与该X共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR，、CN、OH、CF3、O芳基、-CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk、-CO(NR-Alk-CO)p'-OH取代，其中p'为0或1;R7选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR，、N-0-CO-Alk，或者结合于同一Y的两个R7与该Y共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR，、CN、OH、CF3、O芳基、-CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk、画CO(NR-Alk-CO)p-OH取代，其中p'为0或l;R和R，各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk，其中Alk任选地被Hal、NRR，、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基取代。根据再一目的，本发明涉及如本发明的药学组合物中定义的式(I)的化合物用于制备抑制半胱氨酸蛋白酶的药物的用途。用于本发明的药物组合物和用途的式(I)的优选的实施方案如上文所定义。用于本发明的药物组合物和用途的优选的化合物选自9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-羟基-3-甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-二甲氨基-9-氧代-9H-茚射l，2-b]吡嗪-2-月青3-(2-甲氧基-乙氧基)-9-氧代-9H-茚射l,2-b]吡嗪-2-腈3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-氨基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-9-氧代-9H-茚射l，2-b]吡嗪-2-腈3-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈9-(l'，3，-二氧戊环-2，-基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-[躬基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-[月亏基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-(烯丙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-苄氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-[苯基亚氨基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6.7-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈8-甲基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7.8-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈5,8-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6.7-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈8-甲基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二腈7，8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈5.8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈苯并[4,5]噻吩并[2，3-b]吡嗪-2,3-二腈5，10-二氧代-5，10-二氢-苯并[g]喹喔啉-2，3-二腈2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基-氨腈3-(l-氰基-2-乙氧基-2-羟基-乙烯基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-乙硫基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈7-氯-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-7-氯-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈2-(2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基)-乙酰胺9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-6-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6,7-二氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-乙基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-[躬基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-烯丙氧基亚氨基-2-氰基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙酰氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氮基氧基)-乙酸[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氮基氧基)-乙酰氨基]-乙酸7-氯-3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈9-[(氨基羰基)肼叉]-7-氯-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。用于本发明的药物组合物和用途的更优选的化合物选自9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-[躬基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-苄氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈(13c)9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈(13d)9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈(13e)9-[苯基亚氨基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈5，8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-氧代-9H-茚射l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。如上文或下文使用的Alk代表烷基、烯基或炔基。"垸基"表示脂肪族烃基，其可为在链中具有1至20个碳原子的直链或支链。优选的烷基在链中具有1至12个碳原子。"支链的"表示连接至线性烷基链的一个或多个低级垸基(例如甲基、乙基或丙基)。典型的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。"烯基"表示含有碳碳双键的脂肪族烃基且其可为在链中具有2至15个碳原子的直链或支链。优选的烯基在链中具有2至12个碳原子；且更优选地在链中具有约2至4个碳原子。典型的烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。"炔基"表示含有碳碳三键的脂肪族烃基且其可为在链中具有2至15个碳原子的直链或支链。优选的炔基在链中具有2至12个碳原子；且更优选地在链中具有2至4个碳原子。典型的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸炔基。"卤素原子"指的是氟、氯、溴或碘原子；优选氟和氯原子。"芳基"表示6至14个碳原子，优选6至10个碳原子的芳族单环或多环的烃环系统。典型的芳基包括苯基或萘基。如本文使用的，术语"杂环基"或"杂环"指的是饱和的、部分不饱和的或不饱和的非芳族的稳定的3至14元，优选5至10元单环、双环或多环，其中所述环的至少一元为杂原子。典型地，杂原子包括但不限于-氧、氮、硫、硒和磷原子。优选的杂原子为氧、氮和硫。在T7ze7f朋必ooA:o/C7iemz'sfry朋dP一z'cs，76thEdition,CRCPress，Inc.，1995-1996,p.2-25至2-26中也公开了合适的杂环基，其公开内容在此引作参考。优选的非芳族杂环包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、二噁烷基、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡喃基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻唑烷基、四氢噻喃基、二噻烷基、硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢嘧啶基(tetrahydropyrinidinyl)、二氢硫代吡喃基、氮杂环庚垸基以及与苯基縮合产生的稠合系统。如本文使用的，术语"杂芳基"或芳族杂环基指的是5至14元，优选5至10元的芳族杂单环、双环或多环。实例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡啶基-N-氧化物以及与苯基縮合产生的稠合系统。"烷基"、"环垸基"、"烯基"、"炔基"、"芳基"、"杂芳基"、"杂环基"等还涉及相应的通过除去两个氢原子形成的"亚烷基"、"亚环垸基"、"亚烯基"、"亚炔基"、"亚芳基"、"亚杂芳基(heteroarylene)"、"亚杂环基(heterocyclene)"等。如本文使用的，术语"患者"指动物，例如为育种、公司或保护目的的有价值的动物；或者优选地指人类或人类儿童，其患有或有可能患有本文描述的一种或多种疾病与病症。如本文使用的，"治疗有效量"指的是适量的本发明的化合物，其有效预防、减少、消除、治疗或控制本文描述的疾病和病症。术语"控制"意指有可能减慢、中断、阻止或停止本文描述的疾病和病症的进程的所有方法，但未必是指示所有疾病和病症的完全消除，且意在包括预防疗法。如本文使用的，术语"药学可接受的"指的是那些化合物、物质、赋形剂、组合物或剂型，它们在可靠的医学判断范围内，与合理的利益/风险比相称，适于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他难处理的并发症。如本文使用的，"药学可接受的盐"指的是所公开的化合物的衍生物，其中通过制得其酸盐或碱盐来修饰母体化合物。所述药学可接受的盐包括(例如从无毒的无机酸或有机酸)形成的所述母体化合物的常规的无毒的盐或季铵盐。例如，这样的常规的无毒的盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的盐；以及从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、草酸、富马酸、马来酸、乳酸等制备的盐。更多加成盐包括铰盐如缓血酸胺、葡甲胺、依伯胺等，金属盐如钠、钾、钙、锌或镁。可通过常规的化学方法，从含有碱性或酸性基团的母体化合物合成本发明的药学可接受的盐。通常，可通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备这样的盐。通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙月青为优选的。iem/"gtowk尸/z(arwacew"ca/5We打ces，17thed.，MackPublishingCompany,Eastern,PA,1985,p.1418中提供了合适的盐的列表，其公开内容被在此引作参考。具有几何异构体和立体异构体的通式(I)的化合物也是本发明的一部分。根据另外的目的，本发明还涉及式(I)的化合物的制备方法。可按本领域技术人员熟知的许多方法制备本发明的化合物及方法。可例如通过应用或改进下文描述的方法或者熟练技术人员了解的其变体来合成所述化合物。对本领域技术人员而言，适当的修饰和替代会是显而易见的且为熟知的或易于从学术文献得到的。特另lj地，在R.C.Larock,C/re/zem7veOgw"/c7V(msybm7加'ora,Wiley-VCHPublishers,1999中提供了这样的方法。要理解，本发明的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳原子，且可按旋光活性形式或外消旋形式被分离。因此，除非明确标明特定的立体化学或异构形式，否则意指结构的所有的手性形式、立体异构形式、外消旋形式和所有的几何异构形式。怎样制备和分离这样的旋光形式是本领域熟知的。例如，可通过标准技术分离立体异构体的混合物，所述标准技术包括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱，优先成盐，重结晶等；或者通过从手性原料或由目标手性中心的精确合成进行手性合成。可通过许多合成路线制备本发明的化合物。试剂和原料为可商购的，或易于通过本领域普通技术人员熟知的技术合成。所有取代基如先前所定义，另有说明的除外。在下文描述的反应中，可能有必要保护期望在最终产物中的反应官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，以避免它们不必要地参与反应。可根据标准实践使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts白勺/Voe"/veGVowjOT/"Orgaw/cC7zew/s/^,3rded.，JohnWileyandSons,1999;J.F.W.McOmie的/Vofec"veGVo"/wO"g画'cCfew&frj,PlenumPress,1973。一些反应可在碱存在下进行。对于在该反应中使用的碱的性质没有特定限制，且任何常规用于这类反应中的碱可同样用于本文，条件是对于该分子的其他部分没有不良影响。合适的碱的实例包括氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾；垸基锂化合物如甲基锂和丁基锂；以及碱金属醇盐如甲醇钠和乙醇钠。通常，在合适的溶剂中进行反应。可使用许多溶剂，条件是对所述反应或有关试剂没有不良影响。合适的溶剂的实例包括烃类，其可为芳族的、脂肪族的或环脂肪族的烃类，例如己垸、环己垸、苯、甲苯和二甲苯；酰胺类，例如二甲基甲酰胺；醇类，例如乙醇和甲醇；以及醚类，例如二乙醚和四氢呋喃。所述反应可在宽的温度范围发生。通常，我们发现在从CTC至15(TC的温度(更优选从约室温至10(TC)进行所述反应是方便的。所述反应需要的时间也可根据许多因素(特别是反应温度和试剂的性质)在很大程度变化。然而，假如所述反应在上文概述的优选的条件下完成，通常3小时至20小时的时间是足够的。这样制备的化合物可通过传统方式从反应混合物中回收。例如可通过从所述反应混合物中馏出溶剂，或者如果必要，在从所述反应混合物中馏出所述溶剂后，将残余物倾至水中，接着用与水不混溶的有机溶剂萃取并从萃取液中馏出所述溶剂来回收所述化合物。另外，如果需要，还可通过许多熟知的技术进一步纯化所述产物，例如重结晶、再沉淀或各种色谱技术，特别是柱色谱或制备薄层色谱。本发明的式(I)的化合物的制备方法是本发明的又一目的。根据第一方面，可从相应的式(II)的化合物得到式(I)的本发明的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义，且R7'为如式(I)中定义的R7或其前体且R1'为如式(I)中定义的Rl或其前体。根据本发明，表述官能团的"前体基团"指的是任何基团，其可通过一种或多种适合的试剂，经由一步或多步反应，导致期望的官能团。那些反应包括脱保护，以及通常的加成、取代或官能化反应。优选地，在式(n)中，R1，代表CN基。通常，通过一个或多个使前体官能团转化为期望的-Rl基团的步骤，从式(n)的化合物得到所述式(i)的化合物。同时，如果适宜，所述R7，基团可被转化为期望的R7。可从相应的式(ni)的化合物得到所述式(n)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义且R7，如式(II)中所定义。一般来说，当R1'《N时，该反应通常在二氨基顺丁烯二腈存在下进行。根据另一实施方案，可从相应的式(III')的化合物得到所述式(II)的化合物-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义且R7'如式(m')中所定义。一般来说，当R1'=CN时，该反应通常在二氨基顺丁烯二腈存在下进行。根据另一实施方案，可从相应的式(IV)的化合物得到所述式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义且R7"代表R7'或者如果适宜则代表其前体。可从相应的式(v)的化合物得到所述式(m)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义，且R7'如式(II)中所定义。可从相应的式OLII)的化合物得到所述式(IV)的化合物。通常，该反应在二氨基顺丁烯二腈存在下进行。可由本领域技术人员通过应用或改进下文实施例中说明的方法来进行上述反应。此外，本发明的方法可还包括分离所述式(I)的化合物的另外的步骤。这可由本领域技术人员通过任何已知的常规方法，例如上文描述的回收方法完成。原料为可商购的，或者可通过应用和改进任何已知方法或描述于实施例中的方法得到。该合成也可作为多组分反应在一锅中进行。根据又一目的，本发明还涉及包含式(I)的化合物和药学可接受的赋形剂的药物组合物。本发明的化合物用于在有需要的患者中抑制半胱氨酸蛋白酶，特别是去泛素化酶(如USPs和UCHs)、胱天蛋白酶、组织蛋白酶(特别是组织蛋白酶B、D、K、S等)、钙蛋白酶和病毒、细菌或寄生虫半胱氨酸蛋白酶。本发明的化合物特别用于治疗和/或预防癌症和转移、神经变性疾病例如阿尔茨海默病和帕金森病、耳聋、与衰老有关的病症、炎性病症、关节炎、骨质疏松症、肝炎、肝功能衰竭、心脏局部缺血和心力衰竭、中风、动脉粥样硬化、肾衰竭、糖尿病、白内障；由单纯疱疹病毒-1、EB病毒、SARS冠状病毒、鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、腺病毒等引起的病毒急性或慢性感染；由属于链球菌(W，ococc^^.)属、葡萄球菌(iS啤/7少/ococcwsp.)属、梭菌(C7os础画属、曲霉O^pWg///^Sp.)属等的致病因子引起的细菌或真菌感染；由锥虫(7V少pa"oyomaw.)属、症原虫CP/oswo(i/www.)属、禾lj什曼原虫(丄ez,s/zwam'aW.)属、毛滴虫(7Hc/20wo"osw.)属、内阿米巴CE"tomoeZaw.)属、贾第虫(G/aWas/.)属、弓形体(7bxop/osma".)属、隐孢子虫(C，tos/o〃W謂属等的物种成员引起的原虫感染；由片吸虫(尸a^/o/aw.)属、血吸虫OSctotoso顧sp.)属、盘尾((9wc/zocwca平)属、蛔虫(y4sc鎖jw.)属、绦虫(raem'a印.)属、新杆状线虫(Cae"or/w^/to属、弓蛔虫(Jbxocaras;.)属、血矛线虫(i/aewonc/7W5p.)属、钩虫04"cy/oWomof^.)属、鞭虫(7Wc/2wni平)属、毛线虫(7Wc/z/"e//(3sp.)属、类圆线虫(5Vn9"gyZ。z'^s平)属、布鲁丝虫(5n^^w.)属等的物种成员引起的扁虫或蛔虫感染；以及免疫、免疫调节或抗原呈递病症。本发明还涉及相应的治疗方法，其包括向有此需要的患者给药本发明的化合物和药学可接受的载体或赋形剂。那些需要治疗本文描述的疾病和病症的个体的确认完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。通过使用临床试验、身体检查、医学/家庭史或生物学试验和诊断试验，本领域的兽医或医师技术人员可易于确认那些需要这样的治疗的个体。由主治诊断医师作为本领域技术人员，通过使用常规技术和通过观察类似环境下得到的结果，可容易地确定治疗有效量。在确定所述治疗有效量时，由主治诊断医师考虑的许多因素包括，但不限于个体的物种、其身高、年龄和一般健康；涉及的具体疾病；所述疾病的涉及程度或严重性；单独个体的响应；给药的特定化合物；给药模式；给药的制剂的生物利用度特征；选择的给药方案；伴随药物的使用；以及其他相关情况。需要获得期望的生物效应的式(I)的化合物的量会根据许多因素变化，包括施用的化合物的化学特征(如疏水性)、所述化合物的效能、疾病类型、患者所属的物种、患者的患病状态、给药途径、所述化合物经由所选途径的生物利用度、指示需要剂量、递送和给药方案的所有因素。"药学的"或"药学可接受的"指的是当向动物或人类给药时，不产生不利的、过敏的或其他不合适的反应的适宜的分子实体和组合物。如本文使用的，"药学可接受的赋形剂"包括任何载体(carrier)、稀释剂、辅剂或载体(vehide)，例如防腐剂或抗氧化剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药物活性物质的这样的介质和试剂的用途是本领域已知的。除了如任何常规介质或试剂与活性成分不相容以外，意指其在治疗组合物中的用途。补充的活性成分也可作为合适的治疗组合掺入组合物中。在本发明的上下文中，如本文使用的，术语"治疗"表示逆转、减轻、预防这样的术语所应用的病症或疾患或这样的病症或疾患的一种或多种症状或者抑制其进程。"治疗有效量"表示有效用于预防或治疗病理疾患的根据本发明的化合物/药物的量，所述病理疾患需要抑制其发病机制所涉及的活性半胱氨酸蛋白酶。根据本发明，术语"患者"或"有此需要的患者"意指动物或人类，其正被或可能被在其发病机制中涉及活性半胱氨酸蛋白酶的病理疾患侵袭。优选地，所述患者为人类。大体上，对于胃肠外给药，可按含有0.1至10%W/V化合物的生理学缓冲水溶液来提供本发明的化合物。典型的剂量范围从每天lpg/kg至0.1g/kg的体重，优选的剂量范围从每天0.01mg/kg至10mg/kg的体重或者在人类儿童中剂量相等。将被给药的药物的优选剂量可能取决于这样的变量如疾病或病症的类型和进程的程度、特定患者的总的健康状态、所选化合物的相对生物学效能、所述化合物的剂型、给药途径(静脉内、肌内或其他)、所选递送途径所致的所述化合物的药代动力学性质、以及给药速度(快速注射或持续输注)和给药时间表(在给定时间段中的重复次数)。本发明的化合物还能以单位剂量形式给药，其中术语"单位剂量"表示能向患者给药的单剂量，其能容易地处理或包装，并保持为物理上和化学上稳定的单位剂量，所述剂量单位包含活性化合物本身或者为药学可接受的组合物，如下文描述的。因此，典型的总日剂量范围从0.01至100mg/kg体重。对于一般指导，人类的单位剂量从每天1mg至3000mg。优选的单位剂量范围从1至500mg，一天给药一至六次；且更优选的从10mg至500mg，一天一次。本文提供的化合物可通过与一种或多种药学可接受的赋形剂混合被配制成药物组合物。可制备这样的单位剂量组合物以用于经口服给药，特别是以片剂、简单胶囊剂(simplecapsule)或软凝胶胶囊剂的形式口服给药；或者鼻内给药，特别是以散剂、滴鼻剂或气雾剂的形式鼻内给药；或者皮肤给药，例如以软膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂或喷雾剂的形式局部给药，或者经由经皮药贴给药。所述组合物可方便地以单位剂量形式给药且可按药学领域中熟知的任何方法制备，例如iew/wgtow:777eiSWewce户racriceo/P/zwmaqy,20thed.;Gennaro,A.R.，Ed.;LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA，2000中描述的。优选的制剂包括药物组合物，其中配制本发明的化合物用于口服或胃肠外给药。对于口服给药，片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、锭剂等可含有一种或多种任意下述成分或具有类似性质的化合物粘合剂例如微晶纤维素或西黄蓍胶；稀释剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如淀粉和纤维素衍生物；润滑剂例如硬脂酸镁；助流剂例如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或者矫味剂例如薄荷或水杨酸甲酯。胶囊剂可为硬胶囊剂或软胶囊剂的形式，其通常从任选地与增塑剂以及淀粉胶囊掺合的明胶掺合物制得。此外，剂量单位形式可含有修饰所述剂量单位的物理形式的许多其他物质，例如糖、紫胶或肠溶剂的包衣。其他口服剂量形式糖浆剂或酏剂可含有甜味剂、防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。此外，可将所述活性化合物掺入快速溶解、缓慢释放或持续释放的制剂中，且其中这样的持续释放的制剂优选为双峰的。优选的片剂含有任意组合的乳糖、玉蜀黍淀粉、硅酸镁、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁或滑石。用于胃肠外给药的液体制剂包括无菌水溶液或无菌非水溶液、混悬剂和乳剂。液体组合物还可包含粘合剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、甜味剂、矫味剂和着色剂等。非水溶剂包括醇类丙二醇、聚乙二醇，植物油例如橄榄油，以及有机酯如油酸乙酯。含水载体包括醇类和水的混合物、缓冲介质和盐水。特别地，生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可为控制活性化合物释放的有用的赋形剂。静脉内载体可包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如那些基于林格氏葡萄糖的)等。其他对这些活性化合物可能有用的胃肠外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物微粒、渗透泵、可植入的输注系统以及脂质体。其他给药模式包括用于吸入的制剂，其包括诸如干粉、气雾剂或滴剂的方式。它们可为含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者以滴鼻剂形式给药的油溶液，或者为鼻内施用的凝胶。用于含服给药的制剂包括例如锭剂或软锭剂，且还可包括矫味基质例如蔗糖或阿拉伯胶，以及例如甘氨胆酸盐的其他赋形剂。适于直肠给药的制剂优选为具有固体基载体(例如可可脂)，且可包含水杨酸酯的单位剂量的栓剂。向皮肤局部施用的剂型优选地采用软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可使用的载体包括石油胶、羊毛脂、聚乙二醇、醇类或它们的组合。适于经皮给药的制剂可为分散的药贴，且可为亲脂乳剂或缓冲水溶液，其溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中。通过下述实施例中的描述进一步说明而非限制本发明。本发明的典型化合物概述于下表中<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>实施例41<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>实施例43魏可根据下述操作可合成本发明的代表化合物:i-^/e-9iy腳审#〃，2-6/膽篸2,3-二蘑r"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>向茚三酮(18.58g，104.3mmol)在H20/EtOH/AcOH(130:195:9.1;167ml)中的溶液加入二氨基顺丁烯二腈(11.27g，104.3mmol)在H20/EtOH/AcOH(130:195:9.1;167ml)中的溶液，并在60。C搅拌混合物。3小时后，通过过滤收集沉淀，用EtOH(100ml)洗涤并真空干燥，得到为黄褐色固体的1(23.64g，98%)。'HNMR(300MHz,CDC13):S8.07(d,1H),7.98(d，1H)，7.87(dd,1H),7.76(dd，lH)。ESI+MS:计算值C3H4N40:232.20;测量值233.0(MH^。伊賓碁9乐眾#〃，2-6/膽蔡2-嚴②游合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向在(TC冷却的1(150mg,0.646mmol)在MeOH(6.5ml)中的悬浮液加入NaBH4(24mg,0.646mmol)。30分钟后，加入水(5ml),蒸发MeOH并用CH2C12(3x5ml)萃取残留物。经Na2S04干燥有机层，过滤并蒸发。加入EtOH并通过过滤收集沉淀，得到为白色固体的2(82mg,53%)。'H画R(300MHz,DMSOd6):S7.93(d，1H),7,76(d，1H),7.65(dd，1H),7,58(dd,1H)，6.27(d，1H),5.50(d,1H)，4.17(s,3H)。ESI+MS:计算值C13H9N302:239.24;测量值240.1(MH")。J-伊賓碁9-裒/f-9乐眾办〃,2-W膽蓼2-嚴游合成.'向1(1.10g,4.7mmol)在MeOH(47ml)中的悬浮液中加入钠(l10mg)，在室温将反应混合物搅拌16小时。过滤沉淀、用EtOH洗涤并真空干燥，得到为黄绿色固体的3(1.03g,93%)。'H雇R(300MHz，DMSOd6):S7.92(d，1H),7.83(m，2H),7.71(dd，lH),4.25(s，3H)。ESI+MS:计算值C13H7N302:237.22;测量值238.0(MH+)。J-二伊翥碁9-奪/^〃-薪#〃，2-6/膽蓼2-蘑W游合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>向1(53mg,0.228mmol)在THF(2ml)的溶液中加入二甲胺(2M在THF中，1.1ml，2.28mmo1)。在室温将混合物搅拌16小时，接着蒸发溶剂，得到为黄色固体的4(56mg，98%)。HNMR(300MHz,DMSOd6):57.85(d，1H),7.80-7.73(m，2H)，7.67(dd，1H),3.47(s,6H)。ESI+MS:计算值C14H10N4O:250.26;测量值251.1(MH+)。伊禽碁z:裒萄-9-奪/e-9仏眾办〃，2-6/膽腠2-蘑o游合成,o在密封管中经微波(MW)(150°C，30min)加热1(59mg,0.254mmol)在甲氧基乙醇(2.5ml)中的悬浮液。过滤得到的悬浮液并收集固体，用EtOH洗涤和真空干燥，得到为绿色固体的5(50mg,70%)。'H雇R(300MHz，DMSOd6):S7.90(d，1H),7.83(dd,1H)，7.82(d,1H),7.71(dd，1H),4.79(m，2H),3.80(m，2H),3.36(s，3H)。ESI+MS:计算值C15HN303:281.27;测量值282.0(MH+)。碁9-奪/亡-5^-眾并/7,6/膽蓼2-蘑W游伶成将1(5.66g，24.3mmol)在含水NaOH(2%w/v，81ml)的悬浮液室温搅拌16小时。用3NHCl酸化混合物至pH1，通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤和真空干燥，得到为浅棕色固体的6(4.88g，卯％)。'H画R(300MHz，DMSOd6):57.89(d，1H)，7.79-7.62(m，3H)。ES1+MS:计算值(:12115^02:223.19;测量值224.0(MH+)。>-賓碁9-奢/^好-^#//,2-6/膽黎2-蘑(7)将1(201mg,0.86mmol)、乙酸铵(331mg,4.3mmol)和Na2S04(200mg)在THF(2.9ml)中的混合物在70'C于密封管中搅拌18小时。蒸发溶剂，加入水(5ml)并过滤沉淀，用水洗涤并真空干燥，得到为绿色固体的7(171mg,90%)。NMR(300MHz，DMSOd6):S8.45(bs，2H),7.78-7,63(m，4H)。ESI+MS:计算值C,2H6N40:222.21;测量值223.1(MH+)。浓矩-/-萄-9-裒/^丑-眾并〃，2-W-膽蓼2-嚴^将4,4-二氟哌啶盐酸盐(249mg，1.58mmol)溶解在1NNaOH(5ml)中并用CH2Cl2(2x5ml)萃取。经Na2S04干燥有机相，过滤并蒸发。将残留物溶解在THF(2ml)中并将该溶液加至1(185mg,0.79mmol)在THF(2ml)中的溶液中；在室温搅拌该混合物48小时。蒸发溶剂，用EtOH洗涤粗制固体并真空干燥，得到为黄褐色固体的8(245mg,95%)。H丽R(300MHz,DMSOd6):57.89(d，1H)，7.79(dd,1H),7,78(d，1H)，7.69(dd,1H),4.13(m,4H),2.22(m，4H)。ESI+MS:计算值C17H12F2N40:326.31;测量值327.1(Mf)。-二奪戌界-2，-萄-9H.眾^/2，2-W膽婆2,3-二蘑〃W游合成'CNPN10向1(5.09g，21.9mmol)在甲苯(146ml)中的悬浮液中加入乙二醇(2.4ml,43.8mmol)和PTSA(6.25g，32.8mmol)。在Dean-Stark装置中将该混合物回流28小时，接着蒸发溶剂。通过在二氧化硅(CH2Cl2)上急骤层析纯化粗品，得到为浅黄色固体的10(3.87g,64。/。)。雇R(300MHz,DMSOd6):58.03(m,1H)，7.83-7.70(m,3H)，4.47(s，4H)。ESI+MS:计算值(151181^402:276.26;测量值277.3(MH+)。-氱募9-/厉萄-9好-薪并仏2-W膽蓼3-浚麼赝嚴〃"游合成:3-賨-9-裒/e-5^-审;^〃，2-W膽蓼2-嚴r力游合成'搅拌下，将6(671mg，3.0mmol)在POCl3(8.4ml)的悬浮液加热至100°C，持续17h。减压蒸发过量的P0C13并通过在二氧化硅(CH2Cl2)上急骤层析纯化粗品，得到为黄色固体的9(320mg，44%)。'HNMR(300MHz,DMSOd6):58.02(d，1H)，7.卯(m，2H),7.78(dd,1H)。ESI+MS:计算值d2H4ClN30:241.64;测量值241.9(MlT)。、、向1(500mg，2.1mmol)在CH3CN(20ml)中的溶液中在0°。加入羟胺(50%wt.在水中，0.25ml，4.2mmol)。在该温度将该混合物搅拌2.5小时，接着通过过滤收集形成的沉淀并真空干燥，得到为棕红色固体的11(355mg,62%)。NMR(300MHz,固SOd6):510.96(s,1H),8.11(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.88(d,1H)，7.74(dd，1H)，6.32(bs,2H)。ESI+MS:计算值C13H7N502:265.23;测量值265.9(MH+)。9画/厉基/-5^-W膽蔡2，3-二蘑(7"游^成,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>圣在(TC，向1(150mg,0.646mmol)在卩比啶(10ml)中的悬浮液中加入盐酸,胺(134mg，1.94mmol)。加入分子筛并将该混合物在室温搅拌16小时。过滤不溶性残留物，蒸发溶剂并通过在二氧化硅(汽油/EtOAc9:1)上急骤层析纯化粗品，得到以9:1的非对映异构体比率的为黄色固体的12(55mg,35%)。主产物的&NMR(300MHz,DMSOd6):主产物S14.28(bs,1H),8.54(d,1H),8.22(d，1H),7.84(dd，1H)，7.78(dd，1H)。ESI+MS:计算值C13H5N50:247.22;测量值247.9(MH^。遞微骤丄'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在0°C，向1(620mg，2.67mmol)在吡啶(15ml)中的悬浮液中滴加O-烷基盐酸羟胺(8.31mmol)在吡啶(15ml)中的溶液。加入分子筛并将该混合物在室温搅拌16小时。过滤不溶性残留物，蒸发溶剂并通过在二氧化硅(汽油/EtOAc9:1)上急骤层析纯化粗品。9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b吡嗪-2，3-二腈(13a)的合成根据通用步骤A制备的35%收率的以3:1的非对映异构体比率的黄色固体。'HNMR(300MHz,CDCl3)(顺-反非对映异构体的混合物)主产物S8.09(dd，1H)，7.94(dd,1H)，7.79-7.68(m，2H);4.34(s，3H)。占少量的产物S8.38(m,1H),8.18(m，1H),7.86-7.78(m，2H);4.39(s，3H)。ESI+MS:计算itC14H7N50:261.24;测量值262.1(MH+)。9-(烯丙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-bl吡嗪-2，3-二腈(13b).根据通用步骤A制备的15%收率的以1:1的非对映异构体比率的黄色固体。NMR(300MHz,DMSOd6)(顺-反非对映异构体的混合物)58.43(m,1H),8.22(m，1H),7.90-7.80(m,2H),6.20(m,1H),5.47(m，1H)，5.35(m，1H)，5.13(ddd,2H)禾口8.12(m,1H)，7.96(m,1H),7.80-7.69(m,2H)，6.14(m，1H)，5.53(m，1H)，5.38(m，1H),5.08(ddd，2H)。ESI+MS:计算值C16H9N50:287.28;测量值288.2(MH+)。9-苄氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b吡嗪-2，3-二腈(13c).根据通用步骤A制备的32%收率的以2:1的非对映异构体比率的黄色固体。！HNMR(300MHz,DMSOd6)(顺-反非对映异构体的混合物)S8.42(m,IH)，8.21(m,IH)，7.88-7.78(m,2H)，7.56-7.49(m，2H),7.47-7.33(m，3H),5.67(s,2H)和8.11(m，1H),7.97(m,1H),7.79-7.69(m,2H),7.56-7.49(m,2H)7.47-7.33(m，3H)，5.63(s，2H)。ESI+MS:计算值C^HuNsO:337.34;测量值338.2(MH^。9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b吡嗪-2，3-二腈(13d).根据通用步骤A制备的28%收率的以7:3的非对映异构体比率的黄色固体。&NMR(300MHz,DMSOd6)(顺-反非对映异构体的混合物)S8.44(m，1H),8.22(m,1H),7.84(m,2H)，4.65(q,2H),1.48(t,3H)和8.12(m,1H),7.98(m，IH)，7.75(m,2H)，4.61(q，2H),1.44(t，3H)。ESI+MS:计算值C15H9N50:275.27;测量值276.2(MlT)。9-/孝基^^^^好-眾#//,2-6/膽黎2，^二蘑〃力效^^向1(118mg,0.51mmol)和分子筛在甲苯(3ml)中的悬浮液中加入苯胺(0.037ml,0.41mmol)。通过微波(150'C，10min)加热该混合物，接着蒸发溶剂并通过在二氧化硅(汽油/EtOAc9:1)上急骤层析纯化粗品，得到以7:3的非对映异构体比率的为红色固体的14(93mg，60%)。NMR(300MHz，CDC13):S8.14(d，1H)，7.65(dd,1H),7.50(dd,2H),7.44-7.29(m,3H)，7.05(d，2H)。ESI+MS:计算值C19H9N5:307.32;测量值308.0(MH+)。遞^步骤B:7，2-薪錄二銜游#成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>aR5=OMe,R3=R4=R6=HbR4=R5=OMe,R3=R6=HcR3=Me,R4=R5=R6=HdR3=R4=OMe,R5=R6=HeR5=Me,R3=R4=R6=HfR3=R6=OMe.R4=R5=HgR4=CI,R3=R5=R6-HhR4=F,R3=R5=R6=HiR4=OMe,R3=R5=R6=HjR4=OH,R3=R5=R6=H将取代的1-茚满酮(5mmol)在MeOH(12ml)中的悬浮液热至40°C，向其中加入亚硝酸异戊酯(0.73ml,5.5mmol)禾卩HCl37%(0.5ml)。1小时后在40。C通过过滤收集形成的沉淀，用MeOH洗涤并真空干燥。将得到的固体悬浮在CH20(36%水溶液，1.6ml)和HC137%(3.2ml)中并在室温搅拌该混合物16小时。加入水(20ml)并用CH2Cl2(3xl5ml)萃取悬浮液。经^04干燥收集的有机相，过滤并蒸发。使用粗制产物无需进一步纯化。6-甲氧基-茚满-l，2-二酮(15a).根据通用步骤B制备的60%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值C1QH803:176.17;测量值177.0(MH+)。5，6-二甲氧基-茚满-1，2-二酮(15b).根据通用步骤B制备的95%收率的浅棕色固体。ESI+MS:计算值CH10O4:206.20;测量值207.0(MH^)。4-甲基-茚满-l，2-二酮(15c).根据通用步骤B制备的60%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值C1()H802:160.17;测量值161.0(MH+)。4，5-二甲氧基-茚满-1，2-二酮(15d).根据通用步骤B制备的94%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值CuH1()04:206.20;测量值207.0(MH+)。6-甲基-茚满-l，2-二酮(15e).根据通用步骤B制备的61%收率的浅棕色固体。ESI+MS:计算值d。H802:160.17;测量值161.0(MH+)。4，7-二甲氧基-茚满-1，2-二酮(15f).根据通用步骤B制备的52%收率的浅棕色固体。ESI+MS:计算值C函(A:206.20;测量值207.0(MlT)。5-氯-茚满-l，2-二酮(15g).根据通用步骤B制备的57%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值C9HsC102:180.59;测量值181.0(MH+)。5-氟-茚满-l，2-二酮(15h).根据通用步骤B制备的63%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值C9H5F02:164.14;测量值165.0(MH+)。5-甲氧基-茚满-l，2-二酮(15i).根据通用步骤B制备的70%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值Q。Hs03:176.17;测量值177.1(MH+)。5-羟基-茚满-1，2-二酮(l印.根据通用步骤B制备的64%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值C9H603:162.15;测量值163.0(MH+)。aR5=OMe,R3=R4=R6=HbR4=R5=OMe,R3=R6=HcR3-Me,R4=R5=R6=HdR3=R4=OMe,R5=R6=HeR5-Me,R3=R4=R6=HfR3=R6=OMe,R4=R5=H向15(3mmol)在iPrOH(15ml)中的悬浮液中加入二氨基顺丁烯二腈(324mg,3mmol)在iPrOH(15ml)中的悬浮液。在室温搅拌混合物24小时，接着通过过滤收集沉淀，用EtOH洗涤并真空干燥。6-甲氧基-9H-茚并[l，2-b吡嗪-2，3-二腈(16a).根据通用步骤(:制备的65%收率的棕色固体。ESI+MS:计算值CwH8N40:248.25;测量值249.0(MH+)。6，7-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(16b).根据通用步骤C制备的91%收率的浅棕色固体。ESI+MS:计算值C15H10N4O2:278.27;测量值279,0(MH+)。8-甲基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(16c).根据通用步骤C制备的60%收率的浅棕色固体。&NMR(300MHz，CDC13):S8.03(d，1H)，7.57-7.46(m，2H)，4.03(s,2H),2.50(s，3H)。ESI+MS:计算值C,4H8N4:232.25;测量值233.0(MH+)。7，8-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(16d).根据通用步骤C制备的72%收率的黄色固体。&NMR(300MHz，CDC13):57.90(d,1H)，7.17(d,1H)，4.10(s，2H);4.02(s,3H),4.01(s，3H)。ESI+MS:计算值C15H1()N402:278.27;测量值279.2(Mtf)。6-甲基-9H-茚并[1，2-b吡嗪-2，3-二腈(16e).根据通用步骤C制备的48。/。收率的浅棕色固体。ESI+MS:计算值CwH8N4:232.25;测量值233.0(MH+)。5，8-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(16f).根据通用步骤C制备的45%收率的浅棕色固体。ESI+MS:计算值C15H10N4O2:278.27;测量值278.9(MH+)。遞^步骤D:f伊基游奢众16a-f17a-faR5=OMe,R3=R4=R6=HbR4=R5=OMe,R3=R6=HcR3=Me,R4=R5=R6=HdR3=R4=OMe,R5=R6=HeR5=Me,R3=R4=R6=HfR3=R6=OMe,R4=R5=H向16(0.8mmol)在AcOH(1.6ml)中的悬浮液中加入K2Cr207(434mg,1.44mmol)在AcOH(0.8ml)和水(0.2ml)中的悬浮液。将该混合物缓慢加热至IO(TC并在该温度剧烈搅拌1小时。将热的悬浮液倾至水(10ml)中并通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。6-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-H二腈(na).根据通用步骤D制备的70%收率的浅棕色固体。'HNMR(300MHz，CDC13)57.92(d，1H),7.48(d,IH)，7.18(dd,IH)，4.04(s,3H)。ESI+MS:计算值C14H6N402:262.23;测量值263.0(MH^)。6，7-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(17b).根据通用步骤D制备的37%收率的红色固体。！HNMR(300MHz，CDC13):57.39(s，IH)，7.37(s，IH)，4.10(s，3H),4.03(s，3H)。ESI+MS:计算值C5H8N403:292.26;测量值293.0(MlT)。8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b吡嗪-H二腈(He).根据通用步骤D制备的91。/。收率的黄色固体。&NMR(300MHz，DMSOd6368K):S7.90(d，1H),7.79(dd,IH)，7.61(d，1H);2.69(s,3H)。ESI+MS:计算值C,4H6N40:246.23;测量值247.0(MH+)。7，8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b吡嗪-2，3-二腈(17d).根据通用步骤D制备的71%收率的红色固体。NMR(300MHz,DMSOd6368K):57.74(d,1H),7.49(bd,1H),4.07(s,3H),3.99(s,3H)。ESI+MS:计算值<:15118>^03:292.26;测量值293.0(MH+)。6-甲基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b吡嗪-2，3-二腈(17e).根据通用步骤D制备的73%收率的黄色固体。NMR(300MHz，DMSOd6):S7.95(d,1H),7.86(d，1H),7.63(dd，1H)，2.52(s,3H)。ESI+MS:计算值C"H6N40:246.23;测量值247.0(MH+)。5，8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-bl吡嗪-2，3-二腈(Hf).根据通用步骤D制备的68%收率的棕色固体。NMR(300MHz,CDC13):57.35(d，1H)，7.24(d，1H),4.06(s,3H),4.05(s,3H)。ESI+MS:计算值C,5H8N403:292.26;测量值293.0(MH+)。iC^,嚴及一錄膽壤^";^^界奪众15g-i17g-jgR4=CI,R3=R5=R6=HhR4=F,R3=R5=R6=HiR4=OMe,R3=R5=R6=HjR4=OH,R3=R5=R6=H向15(3mmol)在iPrOH(15ml)中的悬浮液中加入二氨基顺丁烯二腈(324mg,3mmol)在iPrOH(15ml)中的悬浮液。在室温搅拌该混合物24小时，接着在8(TC搅拌48小时。通过过滤收集沉淀，用EtOH洗涤并真空干燥。7-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(17g).根据通用步骤E制备的40%收率的黄色固体。^NMR(300MHz，DMSOd6):58.13(d，1H)，8.04(bs,1H),7.97(bd，1H)。ESI+MS:计算值C13H3C1N40:266.65;测量值266.9(MH+)。7-氟-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(17h).根据通用步骤E制备的55%收率的淡红色固体。NMR(300MHz，CDC13):58.03(dd,1H)，7.74(dd，1H),7.42(ddd,1H)。ESI+MS:计算值C13H3FN40:250.19;测量值251.0(MH^。7-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(17i).根据通用步骤E制备的23%收率的浅棕色固体。NMR(300MHz,CDC13):57.92(d，1H),7.48(d,1H),7.18(dd，1H),4.03(s,3H)。ESI+MS:计算值<:14116:^402:262.23;测量值263.0(MI^)。7-羟基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈(17j).根据通用步骤E制备的35。/。收率的橙色固体。该产物不通过沉淀纯化，但在蒸发溶剂后，通过急骤层析(CH2Cl2/MeOH9:l)纯化。'HNMR(300MHz:DMSOd6):S11.66(bs,1H),7.84(d，1H)，7.30(d，1H)，7.09(dd，1H)。ESI+MS:计算值(1311^402:248.20;测量值249.0(MH^)。苯_#^/麼纷-2>二源(18)合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>在0°C，向苯硫醇(lml，9.7mmol)在Et20(30ml)中的溶液中滴加草酰氯(0.94ml,10.7mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时，接着减压蒸发溶剂。将粗品溶解在CH2C12(40ml)中并在(TC滴加A1C13(4.75g，35mmol)在CH2C12(32ml)中的溶液。室温搅拌混合物16小时，接着加入冰和1MHC1直至得到澄清混合物。l小时后，分离各相，并用CH2C12(3x30ml)萃取水层。经Na2S04干燥收集的有机相、过滤并蒸发，得到无需进一步纯化使用的橙色固体18(1.2g，78%)。ESI+MS:计算值CsH402S:164.18;测量值165.1(MH+)。苯#/《5/楚纷;#/2，3-6/膽察2，3-二蘑"^游合成.'CN1819将18(300mg,1.83mmol)和二氨基顺丁烯二腈(198mg，1.83mmol)加入沸水(IOml)中。回流该混合物1h，接着过滤粗制沉淀，悬浮于MeOH中并回流10min。在室温冷却后，过滤该固体并真空干燥，得到为棕色粉末的19(216mg,50%)。'H雨R(300MHz，雇SOd6):58.58(d，1H)，8.38(d,1H)，7.94(dd，1H),7.80(dd,1H)。ESI+MS:计算值C12H4N4S:236.26;测量值237.1(MH+)。5,7^二賓/f-5,M-二盡-苯办/g/麼變,2，3-二蘑P"游合成:在室温将1,2，3，4-四氧代-1，2，3,4-四氢萘二水合物(214mg,0.95mmol)和二氨基顺丁烯二腈(diamminomaleodinitrile)(102mg,0.95mmol)在EtOH(9.5ml)中与催化量的AcOH的悬浮液搅拌24小时。通过过滤收集沉淀，用EtOH洗涤并真空干燥，得到为浅棕色固体的20(65mg，35%)。'H鹿R(300MHz,DMSOd6):59.16(m，2H),8.24(m，2H)。在惰性气氛下，将氨腈(44mg,1.037mmol)溶解在干燥DMF(1ml)中并一次性加入NaH(21mg,0.519mmol)。20分钟后，滴加1(96mg,0.415mmol)在干燥DMF(2ml)中的溶液。1小时后蒸发溶剂并通过急骤层析(CH2Cl2/MeOH8:2)纯化粗品，得到为橙色固体的21(84mg,82%)。NMR(300MHz,DMSOd6):S7.85(ddd,1H)，7.77(ddd，1H)，7.76(m,1H),7.67(ddd,1H)。ESI+MS:计算值C13H5N50:247.22;测量值248.1(MH+)。z;奪碁2-趕碁z:席萄-9-胄/e-附画茚办〃，2-w膽蓼2-嚴p"游在惰性气氛下，将氰基乙酸乙酯(Ethylcyanoacetate)(110mg,0.970mmol)溶解在干燥DMF(1ml)中并一次性加入NaH(39mg,0.970mmol)。30分钟后，滴加l(150mg，0.646mmol)在干燥DMF(2ml)中的溶液。15分钟后，加入MeOH并将该溶液搅拌10分钟。蒸发溶剂并通过急骤层析(EtOAc:MeOH9:1)纯化粗品，得到为暗红色固体的22(200mg，97%)。'HNMR(300MHz，DMSOd6):S7.78-7.55(m，4H)，4.11(q，2H)，1.22(t,3H)。ESI+MS:计算值(:17111(^403:318.29;测量值319.2(MH+)。3-Z疏碁9-裒/e-9乐眾并/2,2-6/膽蓼2-嚴(2"游合乂汰'向乙硫醇(62pl，0.84mmol)禾口INNaOH(0.5ml，0.5mmol)在THF(2.1ml)中的混合物中加入9(101mg，0.42mmo1)。在室温搅拌该混合物30分钟，接着减压蒸发溶剂。将残留物溶解在H20(4ml)中并用CH2Cl2(2x4ml)萃取。经Na2S04干燥收集的有机相、过滤并蒸发。通过急骤层析(CH2Cl2)纯化粗品，得到为橙色固体的23(98mg,87。/。)。'HNMR(300MHz,CDC13):S7.92(d，1H)，7.86(d，1H)，7.73(ddd，1H)，7.63(ddd,1H)，3.44(q，2H),1.51(t,3H)。ESI+MS:计算值(:141"19^08:267.31;测量值268.1(Mtf)。鄉:儲基鹏船成bR=CH2-CH=CH2向17g(151mg，0.56mmol)在吡啶(5.6ml)中的悬浮液中加入O-垸基盐酸羟胺(1.68mmol)和分子筛，并将该混合物在60"C搅拌1.5h。过滤不溶的残留物，蒸发溶剂并通过在硅胶(汽油/CH2Cl2l:l)上的急骤层析纯化粗品。7-翥-9曙伊奪基f賓募9仏薪#/7，2-6/膽蓼2,3-二蘑^^根据通用步骤F制备的65%收率的以1:1的非对映异构体比率的浅棕色固体。！HNMR(300MHz，CDC13)(顺-反非对映异构体的混合物)58.36(d,1H)，8.04(d，1H)，7.64(dd,1H),4.43(s，3H)和7.94(d，1H),7.89(d，1H)，7.54(dd,1H)，4.36(s,3H)。ESI+MS:计算值C14H6C1N50:295.69;测量值296.0(MH+)。9-錄两奢基亚象碁7-霧肌-审瓶2-6/膽蓼2口-二蘑,根据通用步骤F制备的56%收率的以1:1的非对映异构体比率的浅棕色固体。NMR(300MHz,CDC13)(顺-反非对映异构体的混合物)58.41(d，1H)，8.07(d,1H),7.67(dd，1H),6,22-6.03(m,1H),5.47(m,1H),5.36(m,1H),5.15(m,2H)禾口7.97(d,1H)，7.94(d，1H)，7.57(dd，1H)，6.22-6.03(m，1H)，5.47(m,1H),5.40(m，1H)，5.05(m,2H)。ESI+MS:计算值C16H8C1N50:321.73;测量值322.1(MH+)。茚并〃,2-W膽蓼2,3-二蘑(25,.o25真空下，将5-氯-1-茚满酮(1.05g，6.28mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.23g，12.56mmol)在DMSO(25ml)中的混合物在40。C搅拌过夜并在80。C搅拌5小时。加入水(125ml)并用CH2C12(25ml)萃取混合物。水相用盐水和固体NaCl饱和并用CH2Cl2(4x80ml)萃取。经Na2S04干燥收集的有机相并蒸发溶剂。将粗品溶解在EtOH(63ml)中，加入二氨基顺丁烯二腈(678mg，6.28mmol)和催化量的AcOH，并在8(TC将该混合物搅拌45分钟。通过过滤收集沉淀并用EtOH(464mg)洗涤。过滤该溶液并通过急骤层析纯化粗原料1的制备方法描述于前述实验部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>。在惰性气氛下，将叔丁基氰乙酸酯(292mg，2.07mmol)溶解在干燥DMF(4ml)中，并分批加入NaH(60。/。分散在矿物油中，90mg，2.24mmo1)。15分钟后，滴加1(400mg，1.72mmol)在干燥DMF(3ml)中的溶液。16h后，加入MeOH,蒸发溶剂并通过急骤层析(EtOAc:MeOH9:1)纯化粗品，得到为暗红色固体的氰基-(2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基)-乙酸叔丁基酯。在50。C，将中间体在二噁烷/H20/TFA(5:l:l,7ml)中的溶液搅拌4h。通过过滤收集沉淀并从CH3CN重结晶，得到为淡红色固体的26(172mg,38%经两步)。NMR(300MHz，DMSOd6):S8.22(bs，1H),7.94(dd，1H),7.93(bs,1H)，7.85(dd，1H),7.84(ddd，1H)，7.69(ddd,1H),4.75(s,2H)。ESI+MS:计算值(141^>1402:264.25;测量值265.1(MlT)。O-錢厉船成"l,17g，252'1,aR1=R2=H,R3=-CH2CH2OPh17g'bR1=CI,R2=H,R3=-CH2CH2OPh25，cR1=H,R2=CI,R3=-CH2CH=CH2向1，17g，25(0.72mmol)在吡啶(7ml)中的0-垸基-盐酸羟胺(2.16mmol)的悬浮液中加入分子筛，并将该混合物在6(TC搅拌2h。过滤不溶性残留物，蒸发溶剂并通过急骤层析(石油醚/CH2Cl2l:l)纯化粗品。9-p-苯奪碁z:賓基i^萄-很-辦〃,2-6/膽蓼2,j-二蘑c.根据通用步骤D制备的46%收率的以1:1的非对映异构体比率的黄色固体。HNMR(300MHz,DMSOd6)(顺-反非对映异构体的混合物)58.11(d，1H),7.98(d,1H),7.75(m，2H)，7.28(m,2H),7.01(m,2H)，6.93(m，1H),4.89(m，2H)，4.46(m，2H)禾口8.40(d，1H)，8.21(d，1H),7.82(m，2H)，7.28(m，2H),7.01(m，2H),6.93(m，1H)，4.94(m，2H)，4.46(m,2H)。ESI+MS:计算值C2!HnClN502:367.37;测量值368.1(MH+)。7-复-9-(2-錄碁Z奪基赠萄-肌-辦〃,2，維2，3-二蘑阔.根据通用步骤D制备的75%收率的以6:4的非对映异构体比率的黄色固体。NMR(300MHz,CDC13)(顺-反非对映异构体的混合物)S8.00(d,1H),7.96(d,1H),7,61(dd,1H),7.27(m，2H)，6.95(m，3H)，4.94(m,2H)，4.45(m,2H)和8.46(d,1H)，8.09(d,1H),7.70(dd,1H),7.27(m,2H)，6.95(m,3H),5,02(m,2H),4.46(m，2H)。ESI+MS:计算值C21H12C1N502:401.82;测量值402.0CMH^。9-席两奪基亚賓碁6-翥-5^-欺#〃,2-6/膽婆2，J-二蘑(27c,根据通用步骤D制备的87%收率的以6:4的非对映异构体比率的浅黄色固体。'HNMR(300MHz,CDC13)(顺-反非对映异构体的混合物):58.34(d，1H),8.10(d,1H)，7.65(dd,1H)，6.10(m，1H),5.48(m,1H),5.34(m,1H),5.11(m,2H)和8.01(d,1H)，7.88(d,1H)，7,58(dd，1H),6.10(m，1H)，5.42(m，1H),5.33(m,1H)，5.03(m，2H)。ESI+MS:计算值CI6H8C1N50:321.73;测量值322.1(MH+)。攻柳/-薪錄麟会成28a-caR1=Me,R2=F.R3=HbR1=H,R2=R3=ClcR1=R2=H,R3=Et5-^^-伊碁^)^-A厥(2《fl)将3-氟-2-甲基苯甲醛(1.9g，14.0mmol)、丙二酸(2.2g，21.0mmol)和哌啶(138pl，1.4mmol)在吡啶(14ml)中的溶液回流16h。冷却后，加入6NHC1至pH=1，接着通过过滤收集沉淀并用H20洗涤。用10%Pd/C(0.2g)作为催化剂，MeOH(140ml)作为溶剂，使用帕尔装置以30psi将干燥固体氢化2h。经由硅藻土垫过滤悬浮液并减压蒸发溶剂。向芳基丙酸(2.24g，12.3mmol)在CH2C12(61ml)中的溶液中加入草酰氯(3.2ml，36.9mmol)和少许数滴DMF,并将该混合物在室温搅拌1h。蒸发溶剂，并将残留物溶解在CH2C12(61ml)中，加至A1C13(4.92g，36.9mmol)在CH2C12(61ml)中的冷却在Ot:的悬浮液中。将该混合物回流16h并接着倒入冰中。分离各相并将水相用CH2C12(2x50ml)萃取。经Na2S04干燥收集的有机相，过滤并蒸发。通过急骤层析(石油醚/EtOAc7:3)纯化粗品，得到为白色固体的28a(1.85g,76%经三步)。'H丽R(300MHz,CDC13):57.60(dd，1H),7.05(dd，1H),3.03(dd,2H)，3.72(dd，2H),2.27(d，3H)。ESI+MS:计算值doH9FO:164.18;测量值165.2(Mf)。5，6-二翥-^^;^-^厥(2SW将3,4-二氯苯基丙酸(1.95g，8.9mmol)和多磷酸(19g)的混合物在120。C搅拌8h。加入冰并用CH2C12(2x20ml)萃取该混合物。收集的有机相经Na2S04干燥，过滤并蒸发。通过急骤层析(石油醚/EtOAc8:2)纯化粗品，得到为白色固体的期望的5，6-二取代的茚满酮28b(143mg，8%)。NMR(300MHz,CDC13):57.82(s1H)，7.60(bs,1H)，3.11(dd,2H),3.73(dd，2H)。ESI+MS:计算值C9H6Cl20:201.05;测量值202.1(MH+)。6-乙碁薪錄小厥(2&).向加热至60。C的多磷酸(20g)的浆液中分批加入4-乙基-苯基丙酸(1.26g，7.1mmol)。将该混合物加热至8(TC两小时，接着倒入冰中。用CH2C12(2x10ml)萃取悬浮液，有机相经Na2S04干燥，过滤并蒸发。使用产物(1.13g,99%)而无需进一步纯化。ESfMS:计算值CuHuO:160.22;测量值161.1(MH+)。遞^步骤/:攻/e游V-眾錄二厥游合成28a，c29a，caR1=Me,R2=F,R3=HcR1=R2=H,R3=Et将1-茚满酮(5mmol)在MeOH(12ml)中的悬浮液热至40°C，加入亚硝酸异戊酯(0.73ml,5.5mmol)和HC137%(0.5ml)。1h后在4(TC通过过滤收集形成的沉淀，用MeOH洗涤并真空干燥。将得到的固体悬浮在CH20(36。/。水溶液，1.6ml)和HC137%(3.2ml)中，并在室温将该混合物搅拌16h。加入水(20ml)并用CH2C12(3x15ml)萃取悬浮液。经Na2S04干燥收集的有机相，过滤并蒸发。使用粗制产物而无需进一步纯化。伊碁审錄-J,2-二断夠根据通用步骤F制备的95%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值C,。H7F02:178.16;测量值179.2(MH+)。6-z;碁薪薪画7，2-二靨w根据通用步骤F制备的98%收率的黄色固体。ESI+MS:计算值CH1()02:174.20;测量值175.1(MH+)。7-泉--伊碁9-賓/e-9仏审#〃，2画6/膽蔡2,J-二蘑0"游合成CN向29a(578mg，3.24mmol)在MeOH(32ml)中的悬浮液中加入二氨基顺丁烯二腈(420mg,3.89mmol)和AcOH(1.6ml)。将混合物在室温搅拌16小时，接着减压蒸发溶剂。通过急骤层析(CH2Cl2)纯化粗品，得到为浅棕色固体的7-氟-8-甲基-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2,3-二腈。向中间体(2.94mmol)在95:5AcOH/H20(10ml)中的悬浮液中分批加入K2Cr207(865mg,2.94mmol)。将混合物在60。C搅拌4小时。将热的悬浮液倾至水(50ml)中并通过过滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥。通过急骤层析(CH2Cl2/石油醚7:3)纯化粗品，得到为橙色固体的30(707mg,83%经两步)。NMR(300MHz,CDC13):S7.86(dd，1H)，7.40(dd，1H),2.62(s，3H)。ESI+MS:计算值C4HsFN40:264.22;测量值265.1(MlT)。6，7-二翥-9-奢/e-9丑國审_#〃，2-6/膽蓼2>二蘑0"游^>^.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>29b31真空下，将29b(161mg,0.80mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(285mg,1.6mmol)在DMSO(3.2ml)中的混合物在4(TC搅拌过夜并在8(TC搅拌5小时。加入盐水(7ml)并用CH2Cl2(3x5ml)萃取混合物。经Na2S04干燥收集的有机相并蒸发溶剂。将粗品溶解在EtOH(8ml)中，加入二氨基顺丁烯二腈(112mg,1.04mmol)和催化量的AcOH，并在80'C将该混合物搅拌2小时。蒸发溶剂并通过急骤层析(CH2Cl2/石油醚l:l)纯化粗品，得到为黄色固体的31(30mg,13%经两步)。'HNMR(300MHz，CDC13):S8.07(s,1H)，7.96(s,1H)。ESI+MS:计算值d3H2C丄2N40:301.09;测量值301.2(MlT)。6-Z;碁9-奪/e-9仏眾#〃,6/膽蔡2>二蘑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>将29c(298mg,1.71mmol)和二氨基顺丁烯二腈(185mg,1.71mmol)在iPrOH(17ml)中的悬浮液在8CTC搅拌20h。减压蒸发溶剂并通过急骤层析(CH2Cl2)纯化粗品。通过制备HPLC纯化得到的产物，得到黄色固体32,其为与7-乙基类似物的7:3区域异构混合物。^NMR(300MHz，CDC13):主产物57.95(d，1H),7.80(m,1H),7.67(bd,1H),2,83(q,2H)，1.33(t,3H);占少量的产物S7.89(d,1H)，7.89(m,1H),7.56(bd,1H)，2.86(q，2H)，1.36(t，3H)。ESI+MS:计算值C15H8N40:260.26;测量值261.1(MH+)。2-氱碁9-/^萄-9〃-眾#〃，2-6/膽篸5-麥麼腐嚴0"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>在0°C，向1(4.89g，21.0mmol)在CH3CN(140ml)的溶液中加入羟胺(在水中50%wt.，2.6ml,42mmol)。在该温度将混合物搅拌2.5小时，接着通过过滤收集形成的沉淀并真空干燥，得到为浅棕色固体的33(5.41g,97%)。'H函R(300MHz,DMSOd6):510.96(s,1H)，8.11(d，1H),7.89(dd，1H)，7.88(d,1H),7.74(dd,1H),6.32(bs,2H)。ESI+MS:计算值C13H7N502:265.23;测量值265.9(MH+)。9-楚^^基亚富^^/^;/0^/鹿'"0>5^-薪_#〃,2-6/处察5-遂麼縱微成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>将33(610mg,2.3mmol)、Cs2C03(1.5g，4.6mmol)、KI(1.14g,6.9mmol)和垸基溴(6.9mmol)在DMF(12ml)中的悬浮液在5CTC搅拌过夜。减压蒸发溶剂并通过急骤层析(CH2Cl2/MeOH95:5)纯化粗品。9-錄職基膽碁2-薪瓶"/处參遂微廢根据通用步骤G制备的35%收率的以55:45的非对映异构体比率的橙色固体。'HNMR(300MHz，DMSOd6):S8.68(bs,2H)，8.00(d,1H)，7.90-7.78(m,2H),7.65(dd,1H)，6.16-6.01(m，1H),5.42(m,1H),5.28(m，1H)，4.78(ddd,2H)和8.56(bs，2H)，7.90-7.78(m，3H)，7.66(dd，1H),6.16-6.01(m,1H),5.36(m,1H),5.24(m，1H),4.75(ddd,2H)。ESI+MS:计算值dsHuNsO^305.30;测量值306,1(MH+)。2-Z賓基f眾_#/7,2-6/膽蓼3-遂朥廣嚴^从根据通用步骤G制备的28%收率的以6:4的非对映异构体比率的黄色固体。'H固R(300MHz，CDC13):58.05(d，1H)，7.77(d，1H),7.67(m,1H)，7.52(m，1H)，4.48(q,2H)，1.42(t,3H)和7.87(d，1H)，7.77(d，1H)，7.67(m，1H)，7.52(m，1H)，4.42(q，2H)，1.39(t，3H)。ESI+MS:计算值C15HuN502:293.29;测量值294.1(MH+)。2-氰碁峙伊奢碁Z奢基赠萄-附-柳W膽婆J-鄉縦阔根据通用步骤G制备的48%收率的以6:4的非对映异构体比率的浅棕色固体。NMR(300MHz,DMSOd6):58.63(bs，2H)，7.89-7.77(m，3H)，7.65(dd，1H)，4.36(m，2H),3，67(m,2H),3,31(s，3H)和7.99(bs,2H),7.89-7.77(m:3H),7.65(dd，lH)，4.33(m，2H),3,67(m,2H),3.30(s，3H)。ESI+MS:计算值C16H13N503:323.31;测量值324.1(MH+)。2-綠P-伊賓基逾碁肌辦〃,2画W膽蔡3腸遂激縱鲫根据通用步骤G(在室温将反应混合物搅拌48小时)制备的25%收率的以6:4的非对映异构体比率的橙色固体。NMR(300MHz，DMSOd6):58.10(m,1H)，7.89(m，2H),7.74(m，1H)，6.61(bs,2H)，3.93(s,3H)和8.01(d,1H)，7.89(m，2H)，7.74(m,1H)，6.37(bs,2H)，3.89(s，3H)。ESI+MS:计算值C14H9N502:279.26;测量值280,1(Mlf)。2漏氱勘-z;麟基亚錢附-縱〃,，維J-麥微嚴卿微成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>33向在(TC冷却的33(1.0g，3.77mmol)在干燥吡啶(30ml)中的溶液滴加乙酰氯(0.8ml，11.3mmol)并在室温将混合物搅拌16小时。加入水(40ml)并通过过滤收集沉淀。通过急骤层析(CH2Cl2/丙酮/MeOH8:2:0.5)纯化粗品并用Et2O/CH2Cl2/Me0H研磨，得到作为单一异构体的黄色固体35(251mg，21%)。'H画R(300MHz,DMSOd6):58.12(d，1H),7.91(m，2H),7.77(ddd,1H)，7.43(bs，2H),2.27(s，3H)。ESI+MS:计算值C15H9N503:307.27;测量值308.1(MPf)。2-氱碁9-裒/^-附-^#〃,2-6/膽篸3-遂麼赝廢0。游#成.-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>36将33(522mg,1.97mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘代]苯(1.69g,3.9mmol)在CH3CN/H20(9:1，20ml)中的悬浮液在室温搅拌24小时。通过过滤收集固体并用CH3CN洗涤。将残留物溶解在DMSO(2ml)中并通过加水析出。过滤得到的固体并真空干燥，得到为浅棕色固体的36(286mg，58%)。}HNMR(300MHz，DMSOd6):S8.65(bs，1H)，8.31(bs,1H),8.09(dd，1H),7.93(m,2H)，7.77(ddd，1H)。ESI+MS:计算值C13H6N402:250.22;测量值251.1(MH+)。0-氮基伊魔碁2-氱碁薪_#〃，2-6/膽蔡5^基翥基禽萄-0游合成..OEt向33(300mg,1.1mmol)禾口Cs2C03(405mg，1.2mmol)在DMF(15ml)中的悬浮液中滴加溴乙酸乙酯(0.14ml,1.26mmol)并将该混合物在7(TC搅拌24小时。在室温冷却该悬浮液，加入H20(30ml)并用CH2C12(70ml)萃取混合物。经Na2S04干燥有机相并减压蒸发挥发性溶剂。加入1:1的正己烷/iPr20混合物并在2小时后通过过滤收集得到的固体。通过急骤层析(CH2Cl2/MeOH85:15)纯化粗品，得到为棕绿色固体的37(85mg,22%)。^NMR(300MHz,DMSOd6):58.78(bs,1H),8.73(bs，1H),8.00(dd，1H),7.82(m，2H)，7.67(ddd,1H),4.87(s，2H)，4.19(q,2H),1.25(t,3H)。ESI+MS:计算值CnHnNs04:351.32;测量值352.1(MH+)。0-賓基伊廣碁2-氯碁薪#/^/膽篸9-亚基氮基裒萄-Z;麼卩"游会成向37(70mg,0.2mmol)在THF/H20(1:1,15ml)的溶液中加入LiOH'H20(41mg，1.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌。2小时后加入2NHC1至pH=5。减压除去溶剂并通过急骤层析(CH2Cl2/MeOH/AcOH90:10:1)纯化粗品，得到为黄色固体的38(41mg,63%)。ESI+MS:计算值C15H9N504:323.27;测量值324.3(Mlf)。^-^"Z^^"萄-乙麼z;磨p^游^^^向在0-5。C冷却的甘油酸乙基酯盐酸化物(2.0g,14.3mmol)和K2C03(2.1g，15.2mmol)在CH2C12(35ml)中的混合物中滴加溴乙酰溴(1.36ml,15.6mmol)。室温搅拌该悬浮液并在3小时后加入H20(20ml)。分离各相，用饱和NaHC03(20ml)溶液和H20(20ml)洗涤有机相并经Na2S04干燥。蒸发溶剂得到为白色固体的39(1.2g，40%)。ESI+MS:计算值C6H1QBrN03:224.06;测量值224.0和226.0(MH+)。/2-〃曙务基伊廣碁2-氯晷眾#〃,2-6/膽篓9-亚基彖基奢萄_乙廣翥基/-z:j^乙游,游合成..向33(212mg,0.80)、Cs2C03(260mg，0.80)在DMF(15ml)中的悬浮液中分批加入39(200mg，0.89mmol)，并将该混合物在室温搅拌2天。加入H20(30ml)并用CH2C12(70ml)萃取悬浮液。经Na2S04干燥有机相并减压蒸发溶剂。通过急骤层析(CH2CyMeOH9:1)纯化粗品，得到为黄褐色固体的40(56mg，17%)。HNMR(300MHz，DMSOd6):S8.78(m,2H),8.12(bs,1H),8.05-7.78(m，3H),7.67(m，1H)，4.72和4.69(s，2H),4.10(q，2H)，3.92和3.90(s，2H),1.19(t,3H)。ESI+MS:计算值C19H16N605:408.38;测量值409.1(MH+)。/2曙^画富基伊廣碁2-氱碁眾^〃,2-w膽蔡9-f基賓基奪萄画乙廣賓基/-z;麼向40(60mg，0.15mmol)在THF/H20(1:1，15ml)的溶液中加入LiOH'H20(30mg,0.71mmol)。在室温搅拌该混合物并在2小时后加入2NHC1至pH=5。减压除去溶剂并加入l:l的CH2CyMeOH(10ml)混合物。在0'C冷却该溶液并通过过滤收集沉淀，得到为绿色固体的41(40mg，70%)。&NMR(300MHz,DMSOd6+TFA):S8.35(t，IH)，8.13(dd,1H),7.91(m,2H):7.78(ddd,1H),4.92(s，2H)，3.87(d,2H)。ESI+MS:计算值C17H12N605:380.32;测量值381.4(MH+)。7-翥攀3-趕碁9-裒/e扁9/r-薪办〃，2-w膽婆2-蘑^^游合成向50mg(0.19mmol)17g和2.2mg(5Mol-%)Na2Mo04在2mlDMSO中的悬浮液中滴加82pi(0.95mmol)H202的水溶液(35%)。颜色变为红色并将该混合物在室温搅拌48小时。加入20mL二氯甲垸后，用水和饱和食盐水(3x5ml)洗涤得到的溶液。干燥后，过滤并蒸发，通过色谱法(DCM/MeOH8/2)纯化粗制产物以得到为橙黄色粉末的35mg(70%)的化合物42。'H-NMR(d6-DMSO,300MHz):S(ppm)=7.55(s，IH);7.64(m,2H)。ESI陽MS:计算值C12H4C1N302:257.64;测量值255.9(M-H+)。9-"务基,萄#义/-7-薪#仏2-6/膽赛2,;二蘑游合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将600mg(2，25mmol)17g和329mg(2,92mmol)盐酸氨基脲在20ml乙腈中的混合物加热回流14小时。之后，TLC指示原料完全转化。蒸发溶剂后，粗制产物在含水乙醇中重结晶，得到为浅绿色晶体的化合物43(90%)。'H画NMR(d6-DMSO，400MHz):5(ppm)=7,40(sl，IH);7.70(si,IH);7.71(d,J=8Hz,IH);8.17(d，J=8Hz,IH);8.89(s,IH);10.95(s，IH)。ESI+MS:计算值C,4H6C1N70:323.70;测量值324(MlT)。代表性的半胱氨酸蛋白iUSP5活性测定法在USP缓冲液(50mMTrisHC1;0.5mMEDTA;5mMDTT;0.01%TritonX-100;BovineSerumAlbumin0.05mg.mr1pH7.6)中稀释USP5。在-2(TC于DMSO中储存化合物贮备液(100mM)。在下述最终浓度测试化合物IOO拜、33.3nM、11.1jaM、3.7^M、1.23拜、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。在BlackLJL96孔板(HE微量培养板；MolecularDevices;20jal最终反应体积)中一式两份进行反应。对于USP5的底物浓度为400nMUb-AMC(BostonBiochem)。在特异性测定中，酶(USP5)的浓度为300pM。确定浓度以在初始速率下在固定底物浓度进行特异性测定。在25'C将化合物与酶预温育30分钟。通过向稀释在测定缓冲液中的含有酶(+/-化合物)的板中加入底物引发反应。在37。C将反应温育60分钟。通过加入乙酸(最终100mM)停止反应。在PherastarFluorescentReader(BMG)上进行读数。？t发射380nm;X激发=460nm。将数据(平均值+/-标准差)分析为对照(无化合物)的％并使用GraphPad(Prism)将其作为百分比对化合物浓度的对数(Log)绘制曲线。将数据拟合于S型模型(可变斜率)。USP7的克隆与纯化通过从胎盘mRNA进行PCR扩增获得编码USP7的cDNA。通过PCR将USP7cDNA亚克隆至杆状病毒表达载体(pFastBac-HT;Invitrogen)中。通过诱变PCR产生编码突变型USP7的cDNA。相应的蛋白质编码残基223的半胱氨酸至丙氨酸置换。通过完全开放的阅读框架测序来确定序列。在DH10bac转座后产生编码USP7的杆粒。将相应的杆粒转染至昆虫细胞(Sf9)中。从培养基上清液回收病毒并扩增两次。将昆虫细胞(Sf9或HighFive;Irwi加gen)感染72小时。收集总的细胞溶胞产物并在溶胞缓冲液(TrisHC150mMpH7.6;0,75%NP40;500mMNaCl;10%丙三醇；1mMDTT;10mM咪唑；ProteaseInhibitorCocktail;AEBSF20pg.ml";Aprotinin10pg.mr1)中溶解。在金属亲和树脂上亲和纯化蛋白质(Talon金属亲和树脂；BDBiosciences)。在洗涤缓冲液(50mM磷酸钠pH7.0;300mMNaCl;10mM咪唑；0.5%TritonX-100;10%丙三醇)中彻底洗漆结合材料并在含250mM咪唑的洗涤缓冲液中从树脂洗脱。在透析缓冲液(TrisHClpH7.620mM;NaCl200mM;DTT1mM;EDTA1mM;10%丙三醇)中透析蛋白质。在4-12%NuPAGE(Invitrogen)上分析蛋白质纯化。USP7活性测定法在USP缓冲液(50mMTrisHCl;0.5mMEDTA;5mMDTT;0.01%TritonX-100;BovineSerumAlbumin0.05mg.mr1pH7.6)中稀释USP7。在-2(TC于DMSO中储存化合物贮备液(100mM)。在下述最终浓度测试化合物100nM、33.3|iM、11.1|iM、3.7岸、1.23jiM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。在BlackLJL96孔板(HE微量培养板；MolecularDevices;20pi最终反应体积)中一式两份进行反应。对于USP7的底物浓度为400nMUb-AMC(C&m.祝o/.,2003，10,p.837-846)(BostonBiochem)。在特异性测定中，酶(USP7)的浓度为152pM。确定浓度以在初始速率下在固定底物浓度进行特异性测定。在25'C将化合物与酶预温育30分钟。通过向稀释在测定缓冲液中的含有酶(+/-化合物)的板中加入底物引发反应。在37'C将反应温育60分钟。通过加入乙酸(最终100mM)停止反应。在PherastarFluorescentReader(BMG)上进行读数。入发射380nm;X激发460nm。将数据(平均值+/-标准差)分析为对照(无化合物)的％并使用GraphPad(Prism)将其作为百分比对化合物浓度的对数(Log)绘制曲线。将数据拟合于S型模型(可变斜率)。USP8的克隆与纯化通过从胎盘mRNA进行PCR扩增获得编码USP8的cDNA。通过PCR将USP8cDNA亚克隆至杆状病毒表达载体(pFastBac-HT;Invitrogen)中。通过诱变PCR产生编码突变型USP8的cDNA。相应的蛋白质编码残基786的半胱氨酸至丙氨酸置换。通过完全开放的阅读框架测序来确定序列。在DH10bac转座后产生编码USP7的杆粒。将相应的杆粒转染至昆虫细胞(Sf9)中。从培养基上清液回收病毒并扩增两次。将昆虫细胞(Sf9或HighFive;Invitrogen)感染72小时。收集总的细胞溶胞产物并在溶胞缓冲液(TrisHC150mMpH7.6;0.75%NP40;500mMNaCl;10%丙三醇；1mMDTT;10mM咪挫；ProteaseInhibitorCocktail;AEBSF20pg.ml";Aprotinin10pg.ml—1)中溶化。在金属亲和层析上亲和纯化蛋白质(Talon金属亲和层析；BDBiosciences)。在洗涤缓冲液(50mM磷酸钠pH7.0;300mMNaCl;10mM咪唑；0.5%TritonX-100;10%丙三醇)中彻底洗涤结合材料并在含250mM咪唑的洗涤缓冲液中从树脂洗脱。在透析缓冲液(TrisHC1pH7.620mM;NaCl200mM;DTT1mM;EDTA1mM;10%丙三醇)中透析蛋白质。在4-12%NuPAGE(Invitrogen)上分析蛋白质纯化。USP8活性测定法在USP缓冲液(50mMTrisHC1;0.5mMEDTA;5mMDTT;0.01%TritonX-100;BovineSerumAlbumin0.05mg.mr1pH7.6)中稀释USP8。在-20'C于DMSO中储存化合物贮备液(100mM)。在下述最终浓度测试化合物100一、33.3|iM、11.1一、3.7nM、1.23pM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。在BlackLJL96孔板(HE微量培养板；MolecularDevices;20pl最终反应体积)中一式两份进行反应。对于USP8的底物浓度为400nMUb-AMC(BostonBiochem)。在特异性测定中，酶(USP8)的浓度为630pM。确定浓度以在初始速率下在固定底物浓度进行特异性测定。在25'C将化合物与酶预温育30分钟。通过向稀释在测定缓冲液中的含有酶(+/-化合物)的板中加入底物引发反应。在37。C将反应温育60分钟。通过加入乙酸(最终100mM)停止反应。在PherastarFluorescentReader(BMG)上进行读数。X发射380nm;X激发=460nm。将数据(平均值+/-标准差)分析为对照(无化合物)的％并使用GraphPad(Prism)将其作为百分比对化合物浓度的对数(Log)绘制曲线。将数据拟合于S型模型(可变斜率)。UCH-L3活性测定法在USP缓冲液(50mMTrisHC1;0.5mMEDTA;5mMDTT;0.01%TritonX-100;BovineSerumAlbumin0.05mg.mr1pH7.6)中稀释Uch-L3。在-2(TC于DMSO中储存化合物贮备液(100mM)。在下述最终浓度测试化合物100nM、33.3^M、11.1nM、3.7jiM、1.23pM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。在BlackLJL96孔板(HE微量培养板；MolecularDevices;20pl最终反应体积)中一式两份进行反应。对于Uch-L3的底物浓度为400nMUb-AMC(BostonBiochem)。在特异性测定中，酶(Uch-L3)的浓度为13pM。确定浓度以在初始速率下在固定底物浓度进行特异性测定。在25"C将化合物与酶预温育30分钟。通过向稀释在测定缓冲液中的含有酶(+/-化合物)的板中加入底物引发反应。在37。C将反应温育60分钟。通过加入乙酸(最终100mM)停止反应。在PherastarFluorescentReader(BMG)上进行读数。X发射380nm;人激发=460nm。将数据(平均值+/-标准差)分析为对照(无化合物)的°/。并使用GraphPad(Prism)将其作为百分比对化合物浓度的对数(Log)绘制曲线。将数据拟合于S型模型(可变斜率)。胱天蛋白酶3活性测定法在胱天蛋白酶3缓冲液(100mMHepespH7.5;10%蔗糖；0.1%CHAPS)中稀释胱天蛋白酶3。在-2(TC于DMSO中储存化合物贮备液(100mM)。在下述最终浓度测试化合物100pM、33.3pM、11.1jiM、3.7pM、1.23jaM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。在BlackLJL96孔板(HE微量培养板；MolecularDevices;20pi最终反应体积)中一式两份进行反应。对于胱天蛋白酶3特异性测定的底物浓度为500nM(Ac-DEVD-AMC;Promega)。在特异性测定中，酶(胱天蛋白酶3)的浓度为3.2nM。确定浓度以在初始速率下在固定底物浓度进行特异性测定。在25'C将化合物与酶预温育30分钟。通过向稀释在测定缓冲液中的含有酶(+/-化合物)的板中加入底物引发反应。在37匸将反应温育60分钟。通过加入乙酸(最终100mM)停止反应。在PherastarFluorescentReader(BMG)上进行读数。5发射380nm;5激发=460nm。将数据(平均值+/-标准差)分析为对照(无化合物)的％并使用GraphPad(Prism)将其作为百分比对化合物浓度的对数(Log)绘制曲线。将数据拟合于S型模型(可变斜率)。组织蛋白酶B活性测定法在组织蛋白酶B缓冲液(20mMTrisHC1pH6.8;1mMEDTA;1mMDTT)中稀释组织蛋白酶B。在-2(TC于DMSO中储存化合物贮备液(100mM)。在下述最终浓度测试化合物100pM、33.3pM、11.1pM、3.7jiM、1.23,、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM、5nM。在BlackLJL96孔板(HE微量培养板；MolecularDevices;20pl最终反应体积)中一式两份进行反应。对于组织蛋白酶B特异性测定的底物浓度为36pM(z-RR-AMC;Calbiochem)。在特异性测定中，酶(组织蛋白酶B)的浓度为3.6nM。确定浓度以在初始速率下在固定底物浓度进行特异性测定。在25°C将化合物与酶预温育30分钟。通过向稀释在测定缓冲液中的含有酶(+/-化合物)的板中加入底物引发反应。在37'C将反应温育60分钟。通过加入乙酸(最终100mM)停止反应。在PherastarFluorescentReader(BMG)上进行读数。S发射380nm;5激发460nm。将数据(平均值+/-标准差)分析为对照(无化合物)的％并使用GraphPad(Prism)将其作为百分比对化合物浓度的对数(Log)绘制曲线。将数据拟合于S型模型(可变斜率)。一智應薪力与微旅HCT116细胞活力与增殖测定法从ATCC(AmericanTypeCultureCollection,美国典型培养物保藏中心)得到HCT116结肠癌细胞，并保持在含有10°/。FBS、3mM谷氨酰胺和l。/。青霉素/链霉素的McCoy's5A培养基中。在含有5%(:02的增湿气压中于37°〇温育细胞。在96孔培养板(CellTiter96AqueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay,Promega)中，根据商家指示，使用MTS技术测定细胞活力。MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑盐)为MTT衍生的四唑盐，其在进入可溶的、细胞通透的甲腊中的代谢活性的细胞中减少。通过甲月朁在492nm的吸光度检测的甲月朁的量与活的、代谢活性的细胞数目成比例。每孔种103HCT116细胞。24小时后，改变培养基并将细胞一式三份地用下述浓度的各化合物处理lOpM-3.33pM-l.llpM-370nM-123nM-41nM-14nM和5nM。在100%DMSO中稀释化合物，其在细胞上的最终浓度保持在5%。将细胞与化合物温育72小时，接着通过持续2小时加入MTS来测定它们的活力。直接从96孔板测量在492nm的吸光度。使用S型可变斜率拟合(Prism4.0,GraphpadSoftwares)来计算对于各化合物的GI50(生长抑制50)浓度。各值代表3次独立实验的平均值。PC3细胞活力与增殖测定法从ATCC得到PC-3前列腺癌细胞，并保持在含有7%FBS和l。/。青霉素/链霉素的F-12K培养基中。在含有5%C02的增湿气压中于37'C温育细胞。在96孔培养板(CellTiter96AqueousNon-RadioactiveCellProliferationAssay,Promega)中，根据商家指示，使用MTS技术测定细胞活力。MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑盐)为MTT衍生的四唑盐，其在进入可溶的、细胞通透的甲月朁中的代谢活性的细胞中减少。通过甲腊在492nm的吸光度检测的甲腊的量与活的、代谢活性的细胞数目成比例。每孔种2x103PC3细胞。24小时后，改变培养基并将细胞一式三份地用下述浓度的各化合物处理10pM-3.33nM-UlpM-370nM-123nM一41nM-14nM和5nM。在100%DMSO中稀释化合物，其在细胞上的最终浓度保持在5%。将细胞与化合物温育72小时，接着通过持续2小时加入MTS来测定它们的活力。直接从96孔板测量在492nm的吸光度。使用S型可变斜率拟合(Prism4.0，GraphpadSoftwares)来计算对于各化合物的GI50(生长抑制50)浓度。各值代表3次独立实验的平均值。结果l.半胱氨酸蛋白酶活性的抑制*USPs<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>实施例7>10pM实施例8>10^M实施例9>10实施例103.4实施例111.60一实施例126.5实施例13a0.39实施例13b0.58实施例13c0.75实施例13d1.18一实施例13e0.54实施例140.43一实施例16b2.85实施例16c1.47一实施例17a0.61实施例17b0.53一实施例17c0.39实施例17d0.68实施例17e0.30实施例17f0.93实施例17g0.32岸实施例17h0.16一实施例17i0.56实施例17j>10一实施例1910一实施例200.78nM实施例21>10实施例22>10实施例23>10一实施例24a0.50实施例24b0.94实施例250.19一实施例26〉10实施例27a0.549岸实施例27b0.294实施例27c0.421,实施例300.705(xM实施例310.753岸实施例320.385实施例331.6一实施例34a0.496实施例34b0.469一实施例34c0.378一实施例34d0.916岸实施例351.35一实施例364.25实施例370.652一实施例38>10,实施例404.60实施例41>10,实施例42>10岸实施例430.512一实验号PC3D3GI50实施例10.61<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>权利要求1.式(I)的化合物id="icf0001"file="S2006800370638C00011.gif"wi="48"he="39"top="49"left="85"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构，其中m为0、1或2，其中当m＝0时，-----(X(R2)m’)m-----不存在，以致形成开环或单键；n为0、1或2，其中当n＝0时，-----(Y(R7)n’)n-----不存在，以致形成开环或单键；m’和n’独立地为0、1或2；X为碳原子或S或N；Y为碳原子或S或N；条件是m和n不同时为0；id="icf0002"file="S2006800370638C00012.gif"wi="7"he="2"top="181"left="31"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>适宜地为单键或双键；------适宜地不存在或为单键；R1选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)＝C(OH)(OAlk)、SR、NRR’、(Alk)p-C(O)NRR’、杂环基、芳基、杂芳基，其中Alk、芳基、杂芳基、杂环基任选地被Hal、NRR’、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基、OAlk取代，其中p为0或1；R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、OAlk、Alk、Hal、NRR’、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基；R2选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR’、N-O-CO-Alk，或者结合于同一X的两个R2与该X共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR’、CN、OH、CF3、O芳基、-CO-(NR-Alk-CO)p’-OAlk、-CO(NR-Alk-CO)p’-OH取代，其中p’为0或1；R7选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR’、N-O-CO-Alk，或者结合于同一Y的两个R7与该Y共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR’、CN、OH、CF3、O芳基、-CO-(NR-Alk-CO)p’-OAlk、-CO(NR-Alk-CO)p’-OH取代，其中p’为0或1；R和R’各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk，其中Alk任选地被Hal、NRR’、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基取代；不包括下述化合物，其中R3、R4、R5、R6＝H，R1＝CN，---(X(R2)m’)m---代表单键，且---(Y(R7)n’)n---代表-C(＝N-(2-，4-，6-三甲基苯基))-、-C(＝N-(2-，6-二甲基苯基))-、-C(＝N-(2-，6-二乙基苯基))-、-C(＝N-(2-甲基苯基))-、-C(＝N-(2-乙基苯基))、-C(＝N-(2-三氟甲基苯基))-、-C(＝N-(2-异丙基苯基))-、-C(＝N-苯基)-、-C(＝N-(萘基)-或-C(＝O)-、-CH2-，或者R3、R5、R6＝H，R4＝OMe，R1＝CN，---(X(R2)m’)m---代表单键，且---(Y(R7)n’)n---代表-C(＝O)-，或者R3、R4、R5、R6＝H，R1＝NH2，---(X(R2)m’)m---代表单键，且---(Y(R7)n’)n---代表-CH2-或-CH2-CH2-；或者R3、R4、R5、R6＝H，R1＝NH2，---(X(R2)m’)m---代表-CH2-或-CH2-CH2-，且---(Y(R7)n’)n---代表单键。2.根据权利要求1的化合物，还不包括下述化合物R3、R4、R5、R6=H，R1=CN，一(X(R2)m,)m—代表单键，且—(Y(R7)n，)n—代表-C一N-OH)-。3.根据权利要求l或2的化合物，其中Rl选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、NRR，、(Alk)p-C(O)NRR'、杂环基，其中Alk任选地被OAlk取代且其中杂环基任选地被Hal取代；其中p为0或l;R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、OAlk、Alk、Hal;—(Y(R7)n，)n—为单键或Y代表碳原子或S原子；R2选自H、0;R7选自H、O、OH、N-OH、N-OAlk、N-芳基、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-0-Alk-0芳基、N-O-Alk-CO(NR誦Alk-CO)p，-OAlk、N-O-Alk-CO(NR-Alk-CO)p，-OH、-N-NR-CONRR，、N-CO-Alk，或者结合于同一Y的两个R7与该Y共同形成杂环基，其中p'为0或l;R和R，各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk。4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中…(X(R2)m，)m…代表单键，n为1，n'为1，Y为碳原子。5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Rl选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、SR、NRR，、C(O)NRR'、杂环基，其中Alk任选地被OAlk取代且其中杂环基任选地被Hal取代。6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、OAlk、Alk、Hal。7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7选自O、N-OH、N-OAlk、N-芳基、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基。8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R和R'各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk。9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自9-羟基-3-甲氧基-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2-腈3-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-二甲氨基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2-腈3-(2-甲氧基-乙氧基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-氨基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-氯-9-氧代-附-茚并[l,2-b]吡嗪-2-月青9-(l，，3，-二氧戊环-2，-基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-[后基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-(烯丙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-苄氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6.7-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈8-甲基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7.8-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈5,8-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6.7-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈8-甲基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二腈.7.8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈5，8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈苯并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡嗪-2，3-二腈5,10-二氧代-5，10-二氢-苯并[g]喹喔啉-2，3-二腈9-[躬基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-基-氨腈3-(l-氰基-2-乙氧基-2-羟基-乙烯基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-乙硫基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈7-氯-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-7-氯-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈2-(2-氰基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-3-基)-乙酰胺9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氯-9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-6-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-8-甲基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2,3-二腈6,7-二氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-乙基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈^氰基-9-[躬基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-烯丙氧基亚氨基-2-氰基-9H-茚射l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙氧基亚氨基-附-茚射1,2七]吡嗪-3-羧酸酰胺^氰基-9-(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚射l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙酰氧基亚氨基-9H-茚射l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-氧代-附-茚射1，2七]吡嗪-3-羧酸酰胺(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[1，2-，比嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l，2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸7-氯-3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈9-[(氨基羰基)肼叉]-7-氯-9H-茚并[l,b]吡嗪-2，3-二腈，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自9-羟基-3-甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2-腈3-二甲氨基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-(2-甲氧基-乙氧基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-羟基-9-氧代-呢-茚并[1，2-b]吡嗪-2-腈3-氨基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-(4,4-二氟-哌啶-l-基)-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈9-(r，3'-二氧戊环-2，-基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-[躬基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-(烯丙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-节氧基亚氨基-9H-茚射l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6,7-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈8-甲基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7，8-二甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈5,8-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6，7-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7,8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈5，8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈苯并[4,5]噻吩并[2，3-b]吡嗪-2,3-二腈5,10-二氧代-5，10-二氢-苯并[g]喹喔啉-2，3-二腈厶氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基-氨腈3-(l-氰基-2-乙氧基-2-羟基-乙烯基)-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈3-乙硫基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈7-氯-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-7-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈2-(2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基)-乙酰胺9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氯-9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-6-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氟-8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6,7-二氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-乙基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-[后基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-烯丙氧基亚氨基-2-氰基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺:氰基-9-乙氧基亚氨基-9H-茚射l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺^氰基-9-(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙酰氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚射l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[1,2-1)]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[1，2七]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸7-氯-3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈9-[(氨基羰基)肼叉]-7-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。11.根据前述权利要求中任一项的化合物，其选自2-氰基-9-[肟基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-，氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈(13c)9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈(13d)9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈(13e)8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈5,8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚射l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。12.根据前述权利要求中任一项的化合物的制备方法，其包括将相应的式(n)的化合物进行反应的步骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(II)其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义，且R7，为如式(I)中定义的R7或其前体且R1，为如式(I)中定义的Rl或其前体。13.根据权利要求12的方法，其中R1，为CN。14.根据权利要求12或13的方法，其中—-(Y(R7)n，)n---为-C(O)-。15.根据权利要求12至14的方法，其中所述式(II)的化合物由相应的式(m)或(nr)的化合物得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(III')其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义且R7，如式(II)中所定义。16.根据权利要求15的方法，其中当R1'=CN时，该步骤在二氨基顺丁烯二腈存在下进行。17.根据权利要求12至14的方法，其中所述式(n)的化合物由相应的式(IV)的化合物得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R3、R4、R5、R6、X、Y、m、m，、n、n，如式(I)中所定义且R7"代表R7'或者如果适宜则代表其前体。18.药物组合物，其包含式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(I)或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构，其中m为0、1或2，其中当m=0时，-----(X(R2)m，)m—-不存在，以致形成开环或单键；n为0、1或2，其中当n=0时，——(Y(R7)n，)n--—不存在，以致形成开环或单键；m，和n，独立地为0、1或2;X为碳原子或S或N;Y为碳原子或S或N;条件是m和n不同时为0;二适宜地为单键或双键；……适宜地不存在或为单键；Rl选自H、CN、Hal、OAlk、OH、NRCN、C(CN)=C(OH)(OAlk)、NRR'、-(Alk)p-C(O)NRR'、杂环基、芳基、杂芳基，其中Alk、芳基、杂芳基、杂环基任选地被Hal、NRR'、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基、OAlk取代，且p为0或1;R3、R4、R5、R6各自为相同或不同的且独立地选自H、OAlk、Alk、Hal、NRR，、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基；R2选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR，、N-O-CO-Alk，或者结合于同一X的两个R2与该X共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR，、CN、OH、CF3、O芳基、-CO-(NR-Alk画COV-OAlk、-CO(NR-Alk-CO)p'-OH取代，其中p'为0或1;R7选自H、O、OH、N-OH、N-芳基、N-OAlk、N-O-芳基、N-O-Alk-芳基、N-NR-CONRR，、N-O-CO-Alk，或者结合于同一Y的两个R7与该Y共同形成杂环基；其中所述Alk、芳基或杂环基任选地被OAlk、Alk、Hal、NRR，、CN、OH、CF3、O芳基、隱CO-(NR-Alk画CO)p'-OAlk、陽CO(NR-Alk-CO)p'-OH取代，其中p'为0或1;R和R，各自为相同或不同的且独立地选自H、Alk，其中Alk任选地被Hal、NRR'、CN、OH、CF3、芳基、杂芳基取代。19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述式(I)的化合物如权利要求1至9中任一项所定义。20.根据权利要求18或19的药物组合物，其中式(I)的所述化合物选自9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-羟基-3-甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-甲氧基-9-氧代-9H-茚射l,2-b]吡嗪-2-腈3-二甲氨基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈^0甲氧基-乙氧基)冬氧代-附-茚射l，2-b]吡嗪-2-腈3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-氨基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-(4，4-二氟-哌啶-l-基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-月青3-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈9-(r,3，-二氧戊环-2'-基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈2-氰基-9-[后基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-[肟基]-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-(甲氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-(烯丙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-苄氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-苯氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-[苯基亚氨基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲氧基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6.7-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈8-甲基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7，8-二甲氧基-9H-茚并[1，2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈5.8-二甲氧基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6，7-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈8-甲基—9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7,8-二甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-甲基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈5，8-二甲氧基_9-氧代-911-茚射1,2-13]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈7-甲氧基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈7-羟基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈苯并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡嗪-2,3-二腈5，10-二氧代-5,10-二氢-苯并[g]喹喔啉-2,3-二腈厶氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基-氨腈3-(l-氰基-2-乙氧基-2-羟基-乙烯基)-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2-腈3-乙硫基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈7-氯-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-7-氯-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈6-氯-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈2-(2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-基)-乙酰胺9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈7-氯-9-(2-苯氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2，3-二腈9-烯丙氧基亚氨基-6-氯-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈7-氟-8-甲基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2，3-二腈6，7-二氯-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-2,3-二腈6-乙基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2,3-二腈2-氰基-9-[躬基]-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺9-烯丙氧基亚氨基-2-氰基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-(2-甲氧基-乙氧基亚氨基)-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-甲氧基亚氨基-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-乙酰氧基亚氨基-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺2-氰基-9-氧代-9H-茚并[l,2-b]吡嗪-3-羧酸酰胺(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸乙酯C3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[l,2-b]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酸[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚并[1,2七]吡嗉-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸乙酯[2-(3-氨基甲酰基-2-氰基-茚射1,2-1)]吡嗪-9-亚基氨基氧基)-乙酰氨基]-乙酸7-氯-3-羟基-9-氧代-9H-茚并[l，2-b]吡嗪-2-腈9-[(氨基羰基)肼叉]-7-氯-9H-茚射l,2-b]吡嗪-2,3-二腈，或它们的药学可接受的盐、水合物或水合盐，或者这些化合物或它们的旋光异构体、外消旋体、非对映异构体或对映异构体的多晶型晶体结构。21.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备抑制一种或多种半胱氨酸蛋白酶的药物的用途。22.根据权利要求21的用途，其中所述半胱氨酸蛋白酶属于一组或多组去泛素化酶、胱天蛋白酶、组织蛋白酶、钙蛋白酶以及病毒、细菌、真菌或寄生虫半胱氨酸蛋白酶。23.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防癌症和转移、神经变性疾病例如阿尔茨海默病和帕金森病、炎性病症、心血管疾病和/或病毒感染和/或潜伏特别是单纯疱疹病毒-1、EB病毒或SARS冠状病毒的感染与潜伏的药物的用途。24.根据权利要求23的用途，其中所述化合物抑制一种或多种去泛素化酶。25.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防炎性病症，神经变性病症优选由中风引起的神经细胞损伤，由急性或慢性感染性、局部缺血性或化学性肝损伤引起的肝损害和肝功能衰竭，由急性或慢性感染性、局部缺血性或化学性肾损伤引起的肾损害和肾衰竭，由急性或慢性感染性、局部缺血性或化学性心脏损伤引起的心脏损害和心力衰竭，由对胰岛的胰岛素P-细胞的急性或慢性的自身免疫性、化学性、氧化性或代谢性损伤引起的糖尿病的药物的用途。26.根据权利要求25的用途，其中所述化合物抑制一种或多种胱天蛋白酶。27.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防癌症和转移、心血管疾病、免疫病症、骨与关节病、骨质疏松症和关节炎的药物的用途。28.根据权利要求27的用途，其中所述化合物抑制一种或多种组织蛋白酶。29.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防衰老病症、迟发型糖尿病和白内障的药物的用途。30.根据权利要求29的用途，其中所述化合物抑制一种或多种f丐蛋白酶。31.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防病毒感染和疾病的药物的用途。32.根据权利要求31的用途，其中所述病毒感染和疾病选自甲型肝炎、丙型肝炎、SARS冠状病毒感染和疾病、鼻病毒感染和疾病、腺病毒感染和疾病、脊髓灰质炎。33.根据权利要求31或32的用途，其中所述化合物抑制一种或多种病毒半胱氨酸蛋白酶。34.《如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防细菌感染和疾病的药物的用途。35.根据权利要求34的用途，其中所述细菌感染或疾病选自链球菌感染和疾病、由热纤梭菌属(C/o欲W"ww.Genus)的细菌引起的感染和疾病、葡萄球菌感染和疾病、龈炎和牙周疾病。36.根据权利要求34或35的用途，其中所述化合物抑制一种或多种细菌半胱氨酸蛋白酶。37.根据权利要求34至36中任一项的用途，其中所述化合物抑制一种或多种选自链球菌半胱氨酸蛋白酶、梭菌蛋白酶、葡萄球菌半胱氨酸蛋白酶、牙龈菌蛋白酶的细菌半胱氨酸蛋白酶。38.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防真菌感染和疾病的药物的用途。39.根据权利要求38的用途，其中所述化合物抑制一种或多种真菌半胱氨酸蛋白酶。40.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防原虫寄生虫感染和疾病的药物的用途。41.根据权利要求40的用途，其中所述化合物抑制一种或多种来自原虫寄生虫的半胱氨酸蛋白酶。42.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防扁虫寄生虫感染和疾病的药物的用途。43.根据权利要求42的用途，其中所述化合物抑制一种或多种来自扁虫寄生虫的半胱氨酸蛋白酶。44.如权利要求18至20中任一项定义的式(I)的化合物用于制备治疗和/或预防蛔虫寄生虫感染和疾病的药物的用途。45.根据权利要求44的用途，其中所述化合物抑制一种或多种来自蛔虫寄生虫的半胱氨酸蛋白酶。46.根据权利要求23至45中任一项的用途，其中所述药物与一种或多种选自抗癌治疗剂、神经治疗剂、血栓溶解治疗剂、抗氧化治疗剂、抗感染药、抗高血压治疗剂、利尿治疗剂、血栓溶解治疗剂、免疫抑制治疗剂、心血管治疗剂、免疫调节治疗剂、抗炎治疗剂、抗病毒治疗剂、抗菌治疗剂、抗真菌治疗剂、抗原虫治疗剂、抗寄生虫治疗剂的治疗剂联用。全文摘要本发明涉及新的式(I)的化合物，它们的制备方法及它们的治疗用途。文档编号A61P9/00GK101282946SQ200680037063公开日2008年10月8日申请日期2006年7月26日优先权日2005年8月5日发明者C·博格-卡普拉,E·福尔姆斯特克,F·科兰,G·布瓦西,J-C·雷恩,L·达维耶,M·科隆博,P·格代特,R·德朗索纳,S·瓦莱塞,X·雅克申请人:海布里詹尼克斯股份公司