专利名称：：三芳基羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种可用作药品的三芳基羧酸衍生物，特别是可以用作用于治疗或预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病或糖尿病性视网膜症等与黄嘌呤氧化酶有关的疾病的药物。
背景技术：
：血液中尿酸值的异常增高(即高尿酸血症)是一种与痛风、肾功能障碍、尿路结石症等关系密切的疾病(诊断与治疗，2002,90(2),244-248以及诊断与治疗，2002,90(2),220-224)。另外，己经知道，在进行器官移植(Ren.Fail.2002May;24(3):361-7)和对癌症进行化疗(Am.J.HealthSyst.Pharm.2003Nov1;60(21):2213-22)时，血清尿酸值也会显著升高，并引起肾功能障碍(肿瘤溶解综合征等)。高尿酸血症的治疗药物大致可分为尿酸排泄促进剂和尿酸合成抑制剂，而如果肾功能下降，则尿酸排泄促进剂的作用会减弱，所以肾功能低下的患者适合使用别嘌呤醇(NipponRinsho,1996Dec;54(12):3364-8及NipponRinsho,2003;61,SuppL1:197-20)等尿酸合成抑制剂(高尿酸血症痛风的治疗指导原则、日本痛风核酸代谢学会治疗指导原则2002)。黄嘌呤氧化酶是一种控制尿酸生物合成的酶。作为一种尿酸合成抑制剂，能够抑制黄嘌呤氧化酶的黄嘌呤氧化酶抑制剂对于高尿酸血症及由高尿酸血症所引起的各种疾病的治疗是有效的。临床中所使用的别嘌呤醇是现阶段可以实际使用的唯一一种黄嘌呤氧化酶抑制剂。另一方面，已经知道，黄嘌呤氧化酶也具有活性氧产生酶的作用(DrugMetab.Rev.2004May;36(2):363-75)。活性氧不但能够引起DNA和细胞的损伤，还能够诱导炎症性细胞因子的产生等(FreeRadic.Biol.Med.2001May15;30(10):1055-66)，因此它是一种造成病情加重的因素。例如，已经知道，活性氧与溃疡性大肠炎克罗恩氏病等自我免疫性炎症性疾病(Scand.J.Gastroenterol.2001Dec;36(12):1289-94)以及缺血性再灌注障碍(Biochem.Biophys.Res.Commun.2004Mar5;315(2):455-62)也密切相关。此外，近年来，在糖尿病肾病(Curr.Med.Res.Opin.2004Mar;20(3):369-79)、心力衰竭(J.Physiol.2004Mar16;555(Pt3):589-606.Epub2003Dec23)、脑血管障碍(Stroke,1989Apr;20(4):488-94)等中，活性氧表现为一种使这些病症恶化的因素。己经知道，在糖尿病性视网膜症中，玻璃体内的血管内皮生长因子(VEGF)的升高与病情的加重密切相关，在患病时，由于氧化应力，造成VEGF的表达升高(CurrDrugTargets.2005Jun;6(4):511-24)。由于黄嘌呤氧化酶抑制剂能够抑制活性氧的产生，所以对这些疾病的治疗有效。据报道，实际上，别嘌呤醇对于人的溃疡性大肠炎(Aliment.Pharmacol.Ther.2000Sep;14(9):1159-62)、伴随有糖尿病的血管障碍(Hypertension,2000Mar;35(3):746-51)、慢性心力衰竭(Circulation,2002Jul9;106(2):221-6)的治疗有效。这样，作为一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌呤醇在被报道对各种疾病具有有效性的同时，另一方面，也被报道了其具有史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死症、肝脏障碍、肾功能障碍等十分严重的副作用(NipponRinsho，2003;61，Suppl.1:197-201)。人们认为引起这些副作用的原因之一是别嘌呤醇具有类似于核酸的结构，阻碍了嘧啶的代谢途径(LifeSci.2000Apr14;66(21):2051-70)。因此，人们迫切需要开发一种安全性高、药效强的非核酸结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂。到目前为止，人们已经发现了一些具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。例如，报道有下列通式所表示的2-苯基噻唑衍生物(专利文献1)。cXR2(II)，其中Ar为等(在上式中，R4、R2及R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、硝基、氰基、甲酰基、具有14个碳原子的烷基、具有14个碳原子的卤代垸基、OR、S(O)nR或NRR，[其中，R、R，各自独立地表示氢原子、烷基、芳基等，或者，R、R'连同与其结合的氮原子一起表示形成未取代或取代的57元杂环的原子]等。X表示氢原子、具有14个碳原子的烷基、羧基等。Y表示氢原子、具有14个碳原子的垸基等。详细情况参考该专利公报。)此外，作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的其他化合物，例如报道有2-苯基噻唑衍生物(专利文献2和专利文献3)、3-苯基异噻唑衍生物(专利文献4和专利文献5)、苯基吡唑衍生物(专利文献68和非专利文献1)、2-苯基噁唑衍生物(专利文献9)、2-苯基咪唑衍生物(专利文献9)、2-苯基吡啶衍生物(专利文献IO)、2-苯基噻吩衍生物(专利文献ll)等由两个芳环形成的双芳基羧酸衍生物。在以上公报中均未公开具有3个芳环直接相连这样结构的化合物。另一方面，有文献记载了下列通式(III)所表示的化合物具有尿酸排泄作用，可以用于高尿酸血症的治疗(专利文献12)。(式中，A表示氧原子、硫原子或亚乙烯基，B表示氧原子、氮原子、-((:112)11-[其中，n表示0或l]等，R^表示氢原子、低级垸基等，R2表示低级烷基、羟基、低级垸氧基、羧基等，R3表示氢原子、低级烷基、羟基、低级垸氧基或低级氨基烷氧基，R4表示硝基、氰基、卤素原子、三氟甲基、四唑基、噁二唑啉酮基等。详细情况参考该专利公报。)但是，在该公报中没有具体公开三芳基羧酸衍生物。另外，作为具有三芳基羧酸结构的化合物，报道有下列物质具有抗菌作用的联苯基吡啶羧酸衍生物(非专利文献2)、具有抗菌作用的联苯基吡唑羧酸衍生物(非专利文献3)、具有抗线虫作用的联苯基异噻唑羧酸衍生物(专利文献13)等。但是，在专利文献13和非专利文献23的任何一个中均没有公开也没有暗示所述化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制作用及尿酸合成抑制作用。专利文献1:国际公开No.92/09279专利文献2:日本特开2002-105067号公报专利文献3:国际公开No.96/31211专利文献4:日本特开昭57-85379号公报专利文献5:日本特开平6-211815号公报专利文献6:日本特开昭59-95272号公报专利文献7:国际公开No.98/18765专利文献8:日本特开平10-310578号公报专利文献9:日本特开平6-65210号公报专利文献10:国际公开No.2006/022374专利文献ll:国际公开No.2006/022375专利文献12:日本特开2000-1431号公报专利文献13:美国专利公报第4539328号说明书非专禾U文献1:BioorganicMedicinalChemistryLetters,2001年，第11巻，p.879-882非专利文献2:Pharmazie，1999年，第54巻，p.178-183非专利文献3:BioorganicMedicinalChemistryLetters,2003年，第13巻，p.2231-223
发明内容发明要解决的问题本发明的目的是提供一种基于其优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用的、安全性高的、新型的治疗或预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症等的药物。解决问题的手段本发明人对具有黄嘌呤氧化酶抑制作用的化合物进行了深入研究，结果发现，下述通式所表示的三芳基羧酸衍生物具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制作用以及基于该抑制作用的优异的药理作用，并且还发现，这类衍生物可以作为良好的治疗或预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症等的药物，从而完成本发明，其中所述三芳基羧酸衍生物的特征在于其具有被羧基取代的杂芳基以及诸如苯基等之类的芳环基团，其中所述苯基为苯环的对位被取代、并且在该苯环上具有氰基的苯基。本发明的化合物具有3个芳环直接相连的基本结构，这一点与到目前为止的黄嘌呤氧化酶抑制剂(专利文献111和非专利文献1)以及尿酸排泄剂(专利文献12)在结构上是不同的。此外，本发明化合物其中心苯环上必须具有氰基，这一点与专利文献13和非专利文献23中记载的化合物在结构特征上不相同，而且药理作用也完全不同。艮P，本发明涉及一种以下列通式(I)表示的新型三芳基羧酸衍生物。(式中的符号的意义如下A:芳基或杂芳基；此处，芳基和杂芳基可以被选自下述G组中的1到3个相同或不同的基团所取代；G组卤素、-CN、-N02、低级垸基、卤代低级垸基、-O-R1、-0-卣代低级烷基、-O-CO-R1、-O-节基、-O-苯基、-NR2R3、-NH-CO-R1、-C02誦R1、-CO-R1、-CO-NR2R3、-CO-苯基、誦S-R1、-802隱低级烷基、-S02-苯基、-^1-802-萘^112113、苯基、环烷基及-低级亚烷基-0-R1;R1:H或低级垸基；le及R、可以相同或不同，各自表示H或低级垸基。此处，R2及RS连同与其结合的氮原子一起也可形成单环的含氮饱和杂环。以及，B:单环杂芳基。此处，该单环杂芳基也可以被选自低级烷基、-OH和卤素中的基团所取代。以下相同。)此外，本发明还涉及一种包含上述通式(I)所表示的三芳基羧酸衍生物或其可药用盐，以及可药用载体的药物组合物。优选的是，所述药物组合物为黄嘌呤氧化酶抑制剂，该药物组合物可作为预防或治疗高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症等的药物。另外，作为本发明的其它实施方式，本发明涉及通式(I)所表示的三芳基羧酸衍生物或其可药用盐用于制备黄嘌呤氧化酶抑制剂的用途、或者用于制备预防或治疗高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病或糖尿病性视网膜症等的药物的用途。本发明还涉及一种预防或治疗高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病或糖尿病性视网膜症的方法，该方法包括将治疗有效量的通式(I)所表示的三芳基羧酸衍生物或其可药用盐给药于患者。发明的效果本发明化合物具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制作用。另外，本发明化合物具有非核酸结构，并具有到目前为止的黄嘌呤氧化酶抑制剂所不具有的三芳基结构。本发明化合物的优点在于避免了由于嘧啶代谢途径受阻而产生的副作用，因此，即使与别嘌呤醇等现有的黄嘌呤氧化酶抑制剂相比，也具有优异的特性。本发明化合物特别适合用作治疗或预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症的药物。本发明的最佳实施状态以下对本发明进行详细描述。在本说明书的通式定义中，如果没有特别的说明，否则术语"低级"是指碳原子数为16(以后简称为d.6)的直链或支链的碳链。因此，"低级垸基"是指的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基等直链垸基，以及异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基等支链垸基，更优选为Cl4的焼基，特别优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。"低级亚垸基"是指Cw的亚烷基，优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等直链亚烷基，以及甲基亚乙基(propylene)、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1，1,2，2-四甲基亚乙基等支链亚垸基，更优选为CM的亚烷基。"卤素"表示F、Cl、Br和I，优选为F。"卤代低级垸基"是指被一个以上的卤素原子所取代的Cl6焼基，优选为被1个以上的F所取代的Q-6垸基，更优选为三氟甲基。"环垸基"是指C3.k)的饱和环烃基，其中也可以有桥原子。其中，优选为C3.8的环垸基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚垸基，特别优选为环戊基、环己基和环庚基。"芳基"是指Cw4的单环至三环芳香族环烃基，包括苯基与单环的含氧饱和杂环或者与单环的环垸基环縮合而成的双环基。其中，优选为苯基、萘基、以及与单环的含氧饱和杂环缩合的苯基，更优选为苯基、萘基、以及2,3-二氢苯并呋喃-5-基，进一步优选为苯基。所谓"杂芳基"是含有13个选自O、S和N的杂原子的56元单环芳环基(单环杂芳基)、以及单环杂芳基之间相互縮合或者苯环与单环杂芳基縮合而成的双环或三环杂芳基的总称。所述单环杂芳基优选为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基，更优选为噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯-3-基、吡唑-4-基。所述双环杂芳基优选为苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基和酞嗪基，更优选为苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和卩引唑基。所述三环杂芳基优选为咔唑基、二苯并[b,d]呋喃基和二苯并[b,d]噻吩基。在上述"杂芳基"中，杂原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者N可以被氧化形成氧化物。作为环基A的杂芳基，优选为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2，3-三唑基、1,3,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲哚基、喹啉基、芴基、萘基、喹喔啉基、二苯并[b,d]呋喃基和二苯并[b，d]噻吩基，更优选为噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。作为环基B的单环杂芳基，优选为吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基及异噁唑基，更优选为吡啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基和吡唑基。另外，为了方便起见，上述"作为环基B的单环杂芳基"采用一价基团的命名法来记载，但是，实际上该环基为连接有苯环和羧基的二价基团。"单环的含氧饱和杂环"为含有1个或2个O原子的57元饱和单杂环，优选为四氢呋喃、1，3-二氧杂环戊垸和1,4-二氧杂环庚二烯(1,4-dioxepine)。"单环的含氮饱和杂环"表示的是含有1个N原子、并且还可以含有1个选自N、S和O的杂原子的58元饱和或部分不饱和的单杂环，优选为吡咯垸、哌啶、哌嗪、氮杂环庚垸(azepane)、二氮杂环庚烷、氮杂环辛垸(azocane)、吗啉、硫代吗啉和四氢吡啶环，特别优选为吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和吗啉环。在上述"单环的含氮饱和杂环"中，杂原子S也可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者N也可以被氧化形成氧化物。在上述通式(I)所表示的本发明化合物中，其优选的实施方式为以下所示的化合物及其盐。1)一种化合物，其中A为选自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和2，3-二氢苯并呋喃-5-基的环基，并且A也可以被G组中所示的基团取代。2)更优选的是，一种化合物，其中A为被G组中所示的基团取代的苯基。3)更优选的是，一种化合物，其中结合在环基B上的苯环和羧基结合在环基B的彼此不相邻的两个位置上。4)更优选的是，上述1)所述的化合物，其中B为下式所表示的二价基团。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(式中的符号的意义如下X:CH或N;Y:O、S或NRd;Ra、Rb和R、H或甲基；以及，Rd:H或甲基。这些基团定义在下文同样适用。)5)更优选的是，上述4)所述的化合物，其中B为选自吡啶、噻吩、噻唑、异噻唑和吡唑环的环基。在G组所示的取代基中，优选为卤素、-CN、低级烷基、卤代低级垸基、-O-R1、-O-卣代低级烷基、-S-R1、-NR2R3、隱CCVR1、及國低级亚烷基-O-R1。在Ra至Re所示的取代基中，优选为H和甲基。特别优选的化合物为选自下述组中的至少一种化合物。2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸、2-(2-氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)异烟酸、2-(4'-氯-2-氰基联苯基-4-基)异烟酸、5-(2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸、2-(2-氰基-4'-甲基联苯基-4-基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基联苯基-4-基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸、2-[2-氰基-4'-(三氟甲氧基)联苯基-4-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)_4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-3'-甲氧基联苯基-4-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-3'-甲基联苯基-4-基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-羧酸、l-(2-氰基联苯基-4-基)-lH-吡唑-4-羧酸、1-(2-氰基-4'-甲基联苯基-4-基)^H-吡唑-4-羧酸、l-(2-氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)-lH-吡唑-4-羧酸、2-(2-氰基联苯基-4-基)-l，3-噻唑-5-羧酸、3-(2-氰基联苯基-4-基)异噻唑-5-羧酸、3-(4'-叔丁基-2-氰基联苯基-4-基)异噻唑-5-羧酸及3-(2-氰基联苯基-4-基)-l-甲基-lH-吡唑-5-羧酸。另外，在本发明的化合物中，根据取代基的种类，存在着互变异构体和光学异构体等情况。本发明包括这些异构体的混合物和分离后的异构体。另外，在本发明中，还包括与通式(I)所示化合物相关的"可药用的前药"。所谓"可药用的前药"是指具有在加入溶剂后能分解成为或在生理学条件下转化成为C02H、NH2、OH等的基团，进而能够生成本发明化合物(I)的化合物。作为形成所述前药的基团，可以列举Prog.Med"5,2157-2161(1985)或"药品的开发"(广川书店、1990年)第7巻分子设计163-198页中所记载的基团。本发明化合物(I)的盐为可药用盐，具体来说，为化合物(I)与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸所形成的酸加成盐等。此外，根据取代基的种类，也存在化合物(I)与碱形成盐的情况，例如，可以列举化合物(I)与含有钠、钾、镁、钙、铝、锂等金属的无机碱形成的盐，或与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或者铵盐等。此外，本发明的化合物(I)及其盐包括各种水合物和溶剂合物及多晶形物质。(制备方法)可以利用基于其基本骨架或其取代基种类的特征，采用各种公知的合成方法来制备本发明化合物。此时，根据官能团的种类，可以在原料至中间体的阶段中用适当的保护基保护该官能团，或者将该官能团修饰成能够容易地转化为该官能团的基团，这在制备该化合物时是有技术效果的。这样的官能团例如有氨基、羟基、羧基等，所述保护基例如可以列举在T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版、1999年)"中所记载的保护基，根据反应条件，可以适当地选择使用这些保护基。在这样的方法中，在导入该保护基并进行反应之后，可根据需要除去该保护基，或将其转化为所期望的基团，从而得到所需的化合物。此外，可以采用与上述保护基同样的方法，通过在原料至中间体的阶段中导入特定的基团，或者使用所得到的化合物(I)进行反应来制备化合物(I)的前药或化合物(I)的盐的前药。反应可以通过采用通常的酯化、酰胺化、酰化等本领域技术人员所公知的方法来进行。第1制法ncnc(1)(2)(i)(式中，(^表示-b(oh)2或-b(or4)or5，1^表示离去基团。此处，W及rS可以相同或不同，各自代表低级烷基，或者114与115合起来表示低级亚烷基。该基团的定义在下文中同样适用)。本制备方法是通过将化合物(1)与化合物(2)偶合从而得到本发明化合物(i)的方法。1^所表示的离去基团，例如为卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应是这样进行的通过使用等量的化合物(1)和(2)或者使其中一方过量，在对本反应呈惰性的溶剂中，在碱和钯催化剂的存在下，在室温加热回流的条件下，通常进行反应0.5小时5天。本反应优选在惰性气体气氛下进行。并且，优选采用微波辐射对本反应进行加热。此处，对所述溶剂没有特别的限制，例如可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，二乙基醚、四氢呋喃(thf)、1，4_二氧六环、i,^二甲氧基乙垸、1,2-二乙氧基乙垸等醚类，二氯甲烷、1,2-二氯乙垸、氯仿等卤代烃类，甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯垸酮(nmp)、二甲基亚砜(dmso)、水或它们的混合溶剂等。所述碱优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠等无机碱等。另外，也可以采用氟化钾、氟化铯等碱，但是在这种情况下，优选在非质子性溶剂中进行反应。所述钯催化剂优选为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、氯化钯-l,l'-双(二苯基膦)二茂铁等。第2制法(式中，Q2、！^分别表示与上述Q1、1^相同的基团。该基团的定义在下文中同样适用)。本制备方法是一种通过将化合物(3)和化合物(4)偶合从而制得本发明化合物(I)的方法。本反应可采用上述第l制法中所述的条件。第3制法NCNC(5)(2)(Ia)(式中，八1表示在上述式(I)的A所表示的环基中的单环至三环杂芳基，其含有氮原子作为成环原子，并且该杂芳基通过该氮原子与苯环结合。)本制备方法是一种通过使化合物(5)与化合物(2)发生取代反应从而制得本发明化合物(Ia)的方法。本反应是这样进行的通过使用等量的化合物(5)和化合物(2)或者使用过量的化合物(5)，在对本反应呈惰性的溶剂中，在室温加热回流的条件下通常进行反应O.l小时5天。此处，对所述溶剂没有特别的限制，例如，可采用如上所述的芳香烃类、醚类、卤代烃类、DMF、NMP、DMSO或它们的混合溶剂等。本反应优选在有碱或相转移催化剂存在的情况下进行。此时作为所述碱，可以列举三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-H^—烯(DBU)等有机碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。此外，所述相转移催化剂例如有四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、18-冠醚-6等。在上述第l制法、第2制法和第3制法所述的反应中，优选的是，预先用保护基把C02H基保护起来，待目标反应结束后再除去该保护基。关于所述保护基的选择及其保护、脱除的条件，可以参考前述"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版、1999年)"中记载的方法。其它的制法可以通过适当使用本领域技术人员所了解的方法或公知的制备方法或其改变后的方法来制备含有各种不同官能团的本发明化合物。例如，对通过上述制法所得到的本发明化合物进一步进行取代基修饰反应，可以制备得到所希望的本发明化合物。代表性的反应如下所述。(1)酰胺化和酯化本发明化合物(I)中，具有酰胺基的化合物或者具有酯基的化合物可以以具有羟基或氨基的相应化合物为原料，通过将该原料与羧酸或其反应性衍生物进行反应来制备。例如，可以参考日本化学会编著的"实验化学讲座(第4版)"22巻(1992年X丸善)等中记载的方法来进行所述反应。(2)氧化本发明化合物(I)中，具有磺酰基或亚磺酰基的化合物可以通过含有硫原子的相应化合物的氧化反应来制备。例如，可以参考日本化学会编著的"实验化学讲座(第4版)"22巻(1992年)(丸善)等中记载的方法来进行所述反应。(3)垸基化本发明化合物(I)中，具有低级垸氧基或低级垸基氨基的化合物可以通过对具有羟基或氨基的相应化合物进行烷基化反应来制备。该反应可以按照与第3制法相同的条件来进行。原料化合物的制备方法(式中，1^表示甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基等磺酰氧基，Hal表示卤素。该基团的定义在下文中同样适用。)通过上述的反应路线可以制备原料化合物(2a)。在上述反应路线中，硼化反应可以按照文献"Chem.Rev.95，2547-2483(1995)"、"J.Org.Chem.67,5394-5397(2002)"、"J.Org.Chem.65,164-168(2000)"或"J.Org.Chem.60,7508-7510(1995)"中记载的方法来进行。水解反应可以按照文献"Chem.Rev.95,2547-2483(1995)"或"J.Org.Chem.67,5394-5397(2002)"中记载的方法来进行。偶合反应可采用与上述第1制法相同的条件来进行反应。磺酰基酯化反应可以采用通常的方法。在上述反应路线中，化合物(6)中的酚羟基及化合物(4)中的羧基优选用保护基保护起来。关于所述保护基及保护、脱保护的条件，可以参考前述的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(第3版、1999年)"中记载的方法。(12)(式中，"表示F或C1，HaP表示Br或I。该基团的定义在下文中同样适用。)原料化合物(2b)可以通过上述反应路线来制备。此处，硼化反应和水解反应可以采用与原料化合物(7)和(8)的制备方法相同的条件，此外，偶合反应可以采用与上述第l制法中相同的条件。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(式中，LS表示I或三氟甲磺酰氧基，HaP表示Br或Cl。该基团的定义在下文中同样适用。)原料化合物(3a)和(3b)可以通过上述反应路线制备。在上述反应路线中，偶合反应可以采用与上述第1制法中相同的条件，而硼化反应和水解反应可以采用与原料化合物(7)和(8)的制备方法相同的条件。采用以上方法所制备的化合物(I)可以其游离状态直接进行分离纯化，亦可按照常规的成盐方法进行处理，并对其盐进行分离纯化。可以采用提取、浓縮、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作来进行所述分离纯化。可以利用异构体之间的物理化学性质的差异采用常规方法来分离各种异构体。例如，对于光学异构体，可以通过将外消旋化合物转化为与具有光学活性的有机酸(酒石酸等)所形成的非对映异构体的盐，然后再采用分步结晶的方法或采用手性填料的柱色谱法等方法分别进行分离纯化。此外，也可以通过采用合适的光学活性化合物作为原料来制备光学活性化合物。另外，对于非对映异构体的混合物，也可以采用分步结晶或色谱法等进行分离。(测试方法)本发明化合物的效果通过以下药理试验进行确认。1.黄嘌呤氧化酶抑制活性(1)测试化合物的配制将待试化合物溶解在DMSO(t力，^社生产)中，使其浓度为10mM。之后，在使用前配制成目标浓度。(2)测定方法对文献中记载的方法(FreeRadic.Biol.Med.6,607-615,1992)进行部分改变后对本发明化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性进行评价。艮P，用50mM磷酸缓冲液将黄嘌呤氧化酶(得自酪浆，Sigma公司生产)配制成0.03单位/ml，加入到96孔板中，加入量为50jLil/孔。按照2^1/孔的量加入稀释至最终浓度的各测试化合物，在室温下处理20分钟。再按照50W/孔的加入量加入蝶呤(Sigma公司生产)，使最终浓度为5pM，并在室温下反应10分钟。在激发波长为345nm、发光波长为390nm(蝶呤被黄嘌呤氧化酶氧化为异黄蝶呤，并使其在该条件下发光)的条件下，使用酶标仪蓝宝石(Tacan公司生产)进行测定。将有黄嘌呤氧化酶的条件下和无黄嘌呤氧化酶的条件下的异黄蝶呤的发光量分别设定为0%抑制和100%抑制，计算出50%抑制时测试化合物的浓度(ICs。值)。本发明化合物具有良好的黄嘌呤氧化酶抑制活性。例如，实施例94中的化合物的IC;。值为0.5nM、实施例129中的化合物的1(:5。值为0.9nM、而实施例140中的化合物的ICs。值为1.4nM。此夕卜，实施例l5、79、1214、17、19、21、29、3541、43、46、49、58、63、68、82、84、102、105、107、123128、136138、146、152及153中的化合物的K^。值也都为10nM以下。通过以上的试验，可以确认本发明化合物具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制活性。2.降低血清尿酸的作用(正常小鼠)用经口探针将混悬于0.5%甲基纤维素液中的测试化合物强制经口给药于ICR小鼠。分别在给药2小时后、6小时后、或(对于某些化合物)在24小时后，从腹主动脉釆血，并分离血清。使用尿酸测定试剂盒(尿酸C-testWako:和光纯药株式会社生产)，根据脲酶法使用吸光光度计(SPECTRAMAX190,Moleculardevice公司生产)来测定血清尿酸值，通过下式求出尿酸下降率。尿酸下降率(％)=(对照组动物的尿酸值-测试化合物给药组动物的尿酸值)X100/对照组动物的尿酸值通过本试验，可以确认本发明化合物具有优异的降低血清尿酸的作用。例如，实施例1和12中的化合物以lmg/kg的剂量经口给药2小时后，尿酸下降率为70%以上。此外，本发明化合物的作用持续性久，例如，实施例12及13中的化合物在给药24小时后尿酸下降率仍保持在50%以上。从以上结果可知，本发明化合物具有很强的而且持续的降低血清尿酸的作用。3.降低血清尿酸的作用(氧嗪酸(l,4，5,6-四氢-4，6-二氧-l,3，5-三嗪-2-羧酸)诱发的高尿酸大鼠模型)(A)为了评价本发明化合物降低血清中尿酸的能力，采用氧嗪酸诱发的高尿酸大鼠模型进行实验。将0.5%甲基纤维素液(正常组、对照组)或混悬于0.5%甲基纤维素液中的各化合物(化合物给药组)经口给药于5-6周龄的雄性Wistar大鼠后，在采血前1小时，将生理盐水(正常组)或混悬于生理盐水中的氧嗪酸钾250mg/kg(对照组、化合物给药组)经皮下给药。在给予化合物或甲基纤维素液2小时后或18小时后，进行采血。从所得到的血液中分离出血清，根据磷鸨酸法(Am.J.Clin.Pathol,28,152-,1957)测定血清中尿酸的浓度。通过本试验，可以确认本发明化合物具有优异的降低血清尿酸的作用。例如，实施例136中的化合物的ED^值(分别将正常组和对照组的血清中的尿酸值设定为100%抑制和0%抑制)在经口给药2小时后为0.2mg/kg。此外，实施例1、68、123、124、127、137、140及146中的各个化合物的EDs。值在经口给药2小时后均低于1mg/kg。并且，本发明化合物在经口给药18小时后仍显示很强的活性。(B)另外，本发明化合物的优异的降低血清尿酸的作用也可以通过对上述试验(A)改变后的下述方法得以确认。按照2.5%的比例将氧嗪酸钾(东京化成株式会社生产)加入到CE-2(日本clea公司生产)中，制成馆料，将此佴料喂食Wistar大鼠，由此造成慢性高尿酸模型(参考Metabolism.1994Jan;43(1):123-8.)。将混悬于0.5%甲基纤维素液中的测试化合物或0.5%甲基纤维素液(对照组)每日一次经口给药。在第3日给药结束后，进行周期性采血。根据磷钨酸法，由所收集的血液计算出血清尿酸值。通过本试验可以确认本发明化合物具有优异的降低血清尿酸值的作用。在上述试验方法(B)中，在每次采血前1小时，按照lmg/kg/10ml的剂量腹腔内给予异丙肾上腺素，由此使采血时的血清尿酸值可以提高到尿酸的饱和浓度(7mg/dl)以上。通过本模型也可以确认本发明化合物具有优异的降低血清尿酸值的作用。如上所述，在病态动物模型中本发明化合物也具有很强的而且持续的降低血清尿酸的作用。此外，可以通过下面的试验方法来评价本发明化合物对于炎症性肠疾病的有效性。4.对于醋酸诱发肠炎的抑制作用向禁食2日的Wistar大鼠的直肠内给予lml的4%醋酸。另外，将用lml生理盐水代替所述醋酸后给予的组作为正常组。此后，将混悬于0.5%甲基纤维素液中的测试化合物(化合物给药组)或0.5%甲基纤维素液(对照组)每日一次经口给药于4%醋酸组，另将0.5%甲基纤维素液每日一次经口给予正常组，均给药4天。之后，将从肛门起2-7cm的大肠部分切下，切开并用镊子除去粪便后，洗涤，测定组织重量。通过以下的方法算出测试化合物的组织重量上升抑制率。组织重量上升抑制率(％)=100-{(化合物给药组的组织重量-正常组的组织重量)/(对照组的组织重量-正常组的组织重量)xlO(n本发明化合物显示出显著的组织重量抑制作用。通过本试验的结果，本发明化合物对于炎症性肠疾病的有效性得以确认。5.糖尿病性视网膜症模型采用文献EuropeanJournalofPharmacology458(2003),283-289(但是本实验中所使用的动物是10周龄的雄性Wistar大鼠)中记载的方法来评价本发明化合物对于糖尿病性视网膜症的有效性。如上所述，可以判定本发明化合物具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制作用，并且在动物实验中也表现出优异的病情改善作用。此外，由于本发明化合物具有高的代谢稳定性和持续的降低血清尿酸的作用，因此，与传统的黄嘌呤氧化酶抑制剂相比它们具有更好的特性。所以，本发明化合物可期望用作治疗或预防(例如)高尿酸血症、痛风、尿酸尿路结石症、伴随有高尿酸血症的肾功能障碍、炎症性肠疾病(渍疡性大肠炎、克罗恩氏病)、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症、器官移植时或缺血再灌注时的器官功能障碍、肿瘤溶解综合征、心力衰竭、脑血管障碍等的药物，特别是可期望用作治疗或预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症的药物。此外，本发明化合物具有非核酸结构，避免了由于嘧啶代谢途径受阻而产生的副作用，所以有希望成为一种安全的药物。含有以本发明化合物(I)或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用在通常制剂时所采用的载体或赋形剂、其他添加剂来制备。给药时可以采用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等经口给药的剂型，或采用静脉注射、肌肉注射等的注射剂，或栓剂、经皮剂、经鼻剂或吸入剂等非经口给药的剂型中的任何形式。给药量应考虑症状、给药对象的年龄、性别等，根据不同的情况来适当确定，通常来说，在经口给药的情况下，成人每日为0.001mg/kg至100mg/kg左右，并将该剂量一次或分为24次给药。另外，在根据症状采用静脉给药的情况中，通常来说，成人按照每次0.0001mg/kg至10mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。另外，在采用吸入剂给药的情况中，通常来说，成人按照每次0.0001mg/kg至1mg/kg的剂量范围，每日一次至多次给药。在本发明中，用于经口给药的固体组合物可以采用片剂、散剂、颗粒剂等剂型。在这种固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝等)混合。按照常规方法，组合物中也可以含有惰性添加剂、诸如硬脂酸镁等的润滑剂和羧甲基淀粉钠等崩解剂、溶解助剂。根据需要，片剂或丸剂也可以被糖衣或者胃溶性或肠溶性包衣剂所包覆。用于经口给药的液体组合物包括药学上可用的乳液剂、溶液制剂、混悬剂、糖桨剂、酏剂等，并含有一般可使用的惰性溶剂(例如纯化水、乙醇等)。除所述惰性溶剂以外，该组合物中也可以含有诸如增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂以及甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等其它添加剂。用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液制剂、混悬剂、乳剂。水性溶剂例如包括注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶剂例如包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇等醇类、聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解助剂。可以采用(例如)通过可截留细菌的过滤器进行过滤、添加杀菌剂或进行光辐射的方法来对所述组合物进行灭菌。此外，也可以将这些组合物制成无菌的固体组合物，在使用前再用无菌水或无菌的注射用溶剂来使其溶解、混悬而使用。吸入剂和经鼻剂等经粘膜剂，可以以固体、液体、半固体的状态使用，可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。例如，可以适当添加乳糖和淀粉等赋形剂，另外还可以适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物粉末来给药，或者将化合物与药学上可用的载体组合后，作为溶液或混悬液来给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次给药或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以采用加压气溶胶喷雾等形式，通过使用适当的抛射剂(例如，氯氟垸烃、氢氟垸烃或二氧化碳等适当的气体)来给药。在制造栓剂时，将低熔点的蜡(例如，脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化，加入活性成分，搅拌以均匀分散。之后，注入到合适的模具中并冷却固化。液体状制剂包括溶液、混悬液、保留灌肠用液体和乳液(例如水或丙二醇水溶液)。实施例下面，通过实施例更具体地说明本发明化合物。在参考例中记载了原料化合物的制法。但是，本发明化合物的制备方法不仅仅限于以下示出的具体实施例中的制备方法，本发明化合物亦可以通过这些方法的组合或公知的制备方法来制备。另外，参考例、实施例和后面表中使用的縮写含义如下。Ex:实施例编号；REX:参考例编号；Dat:理化数据(F:FAB-MS(M+H)十、FN:FAB-MS(M-H)-、ES:ESI-MS(M+H)+、EI:EI陽MS(M)+、AP:API-ES-MS(M+H)+、APN:API-ES-MS(M隱H)-[在上述质谱分析测定值之后记载有(Na)的化合物表示测定的是其Na盐或其Na加成物，而记载有(G-2W)的化合物表示测定的是其甘油加成物的二脱水物];NMR:在DMSO-d6中的&NMR的特征峰的5(ppm);NMRC:在CDC13中的'HNMR的特征峰的5(ppm));Anal:元素分析；Calc.:计算值；Found:实测值；H:在后述条件下用HPLC测定时的保留时间(分钟)，[HPLC条件色谱柱Wakosil-II5C18AR5,2.0x30mm，检测波长254nm，测定温度35.0°C，溶剂初始为5mM三氟乙酸水溶液/MeOH^9/1，4分钟内比例变到0/10，之后保持0/10的比例洗脱0.5分钟，流速为1.2ml/min]);Str:结构式；Syn:制备方法(数字表示制备方法所参考的实施例编号)；Sal:盐(没有该标记的化合物表示的是游离体。另外，记载为0.3HC1的化合物是指它是一种单盐酸盐与游离体[摩尔比为0.3:0.7]所组成的混合物；Me:甲基；Et:乙基；iPr:异丙基；nBu:正丁基；iBu:异丁基；tBu:叔丁基；cHex:环己基；Bn:节基；Ph:苯基；3Py:3-吡啶基；4Py:4-吡啶基；2Thie:2-噻吩基；3Thie:3-噻吩基；2Fur:2-呋喃基；3Fur:3-呋喃基；1Naph:l-萘基；2Naph:2-萘基；Ac:乙酰基；及Tf:三氟甲磺酰基。另外，具有取代基的苯基在表中以"表示取代位置的数字一取代基的縮写一Ph"这样的形式记载。此外，在取代基的縮写前的"di"表示有2个该取代基。例如，4-MeO-3,5-diMe-Ph-表示4-甲氧基-3,5-二甲基苯基。在后面表中的与制备方法相关的「Syn」一栏中，在成盐过程中，对于虽然所形成的盐的形式不同，但是可以通过相同的反应来制备的2那些化合物给予同一个实施例编号。游离体与其盐之间的相互转换对于本领域技术人员来说是一种技术常识。参考例1将5-溴-2-羟基苯腈、苄基溴和碳酸钾在DMF中于室温下反应，得到2-(苄氧基)-5-溴苯腈。EI:287，289。参考例2将2-(苄氧基)-5-溴苯腈和硼酸三异丙酯溶解于THF和甲苯的混合溶剂中，并在-78'C下向该溶液中滴加正丁基锂-己垸溶液。升温至室温后向该反应混合物中加入1M盐酸，搅拌，得到[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]硼酸。ES:254。参考例3将[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]硼酸和2-氯异烟酸甲酯溶解于甲苯与2M碳酸钠水溶液的混合液中，在四(三苯基膦)钯的存在下，在氩气气氛中，在IO(TC下加热该混合物并搅拌，得到2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]异烟酸甲酯。F:345。参考例4将2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]异烟酸甲酯和五甲基苯在三氟乙酸中加热回流，得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯。F:255。参考例5向4-(节氧基)间苯二腈和硫代乙酰胺的DMF溶液中加入4MHCl/l,4-二氧六环溶液，在6(TC下搅拌，得到4-(苄氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺。AP:291(Na)。参考例6将4-(节氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺和2-氯乙酰乙酸乙酯在乙醇中于75'C下搅拌，得到2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯。AP:401(Na)。参考例7在分子筛4A的存在下，将4-(节氧基)-3-氰基苯硫代甲酰胺和2-氯-3-羟基丙酸甲酯在1-丁醇中加热回流，得到2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]-l,3-噻唑-5-羧酸甲酯。AP:373(Na)。参考例8将2-[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯混悬于THF和乙醇的混合液中，然后向其中加入钯-碳，将混合物在氢气气氛中于室温下搅拌，得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸乙酯。APN:287。参考例9在DIPEA的存在下，将2-(3-氰基-4-羟基苯基)异烟酸甲酯和三氟甲磺酸酐在二氯甲烷中于0。C下反应，得到2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)异烟酸甲酯。F:387。参考例10向(3-氰基-4-氟苯基)硼酸和2-氯异烟酸甲酯的1,2-二甲氧基乙垸溶液中加入氟化铯和四(三苯基膦)钯，然后在氩气气氛中将混合物加热回流，得到2-(3-氰基-4-氟苯基)异烟酸甲酯。F:257。参考例11将5-溴-2-碘苯腈和3-吡啶基硼酸溶解于2M碳酸钠水溶液与甲苯的混合溶液中，然后向其中加入四(三苯基膦)钯，在氩气气氛中将混合物于IO(TC下加热搅拌3天，得到5-溴-2-吡啶-3-基苯腈。EI:258，260。参考例12将2-(3-氰基-4-氟苯基)异烟酸甲酯和叠氮化钠溶解在DMF的溶液中，然后在5(TC下搅拌4小时，得到2-(4-叠氮基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯。NMRC:7.38(1H,d)，7.84(1H,dd),8.46(1H,d)。参考例13将5-甲酰基-2-甲氧基苯腈、乙酸钠和羟胺溶解在乙醇中，然后在8(TC下搅拌6小时，得到5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯腈。APN:175。参考例14将5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯腈、4M盐酸和Oxon(注册商标)溶解在DMF的溶液中，然后在室温下搅拌12小时，得到氯化3-氰基-N-羟基-4-甲氧基苯羰亚胺(3-cyano-N-hydroxy-4-methoxybenzenecarboxyimidoylchloride)。NMRC:7.01(1H,d)，8.03(1H,dd)，8.07(1H，d)。参考例15将氯化3-氰基-N-羟基-4-甲氧基苯羰亚胺、丙炔酸乙酯和三乙胺溶解在THF的溶液中，然后在4(TC下搅拌，得到3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯。AP:295。参考例16将3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯和三溴硼烷溶解在二氯甲烷的溶液中，然后在冰浴下搅拌2小时，再于4(TC下搅拌该混合物30分钟，得到3-(3-氰基-4-羟基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯。APN:257。参考例17向2-(4-叠氮基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯的甲醇溶液中加入钯-碳，然后在氢气存在的条件下将混合物于室温下搅拌5小时，得到2-(4-氨基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯。AP:254。参考例18向5-(氰基甲基)-2-甲氧苯腈的乙醇溶液中加入20%乙醇钠和亚硝酸异戊酯，使其溶解，然后向该溶液中加入异丙醇，之后，过滤出生成的沉淀。将所得到的固体与4-甲基苯磺酰氯溶解在乙醇中，将此溶液回流5小时，得到5-[氰基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯腈。AP:378。参考例19将巯基乙酸乙酯(ethylsulfanylacetate)和三乙胺溶解在5-[氰基({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯腈的乙醇溶液中，然后在冰浴下搅拌5小时，得到4-氨基-3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯。AP:378。参考例20将硝酸3-甲基丁酯溶解在4-氨基-3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯的四氢呋喃溶液中，然后加热回流5小时，得到3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯。AP:311。参考例21向3-(3-氰基-4-甲氧基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯的二氯甲烷溶液中加入三溴化硼，在冰浴下搅拌l小时，然后再于40。C下搅拌3小时，得到3-(3-氰基-4-羟基苯基)异噻唑-5-羧酸乙酯。AP:297。参考例22~35使用各自对应的原料，采用与参考例2同样的方法制备参考例22的化合物；采用与参考例3同样的方法制备参考例23的化合物；采用与参考例4同样的方法制备参考例24的化合物；采用与参考例6同样的方法制备参考例25的化合物；采用与参考例8同样的方法制备参考例26~27的化合物；采用与参考例9同样的方法制备参考例28~35的化合物。另外，作为参考例32和34的原料，分别采用专利文献7和8中记载的酚类化合物。参考例2235中的化合物的结构和理化数据如下文中表1所示。实施例1(1)向966mg的2-(3-氰基-4-U(三氟甲基)磺酰基]氧基》苯基)异烟酸甲酯、610mg的苯基硼酸和518mg的碳酸钾在25ml甲苯的混悬液中，加入87mg四(三苯基膦)钯，然后在氩气气氛中于IO(TC下加热2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤后，干燥，并减压浓縮。所得物用硅胶柱色谱法(己垸乙酸乙酯=95:5-70:30)纯化，得到758mg的2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸甲酯。(2)将758mg该化合物溶解在10ml甲醇与10mlTHF的混合液中，向其中加入7.2ml的1M氢氧化钠水溶液，在6(TC下加热13小时。将反应混合物冷却至室温后，用1M盐酸中和，并减压浓縮。所得物用乙醇和水的混合液进行重结晶，得到472mg的2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸。(3)将414mg该化合物溶解在15ml乙醇中，向其中加入1.5ml的1M氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌30分钟。减压浓縮该反应液，得到430mg的2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸钠。实施例2'(1)将212mg的2-(3-氰基-4-氟苯基)异烟酸甲酯和68mg的吡唑溶解在4mlDMSO中，向其中加入102mg的叔丁醇钾，于室温下搅拌30分钟。反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤后，干燥，并减压浓縮，所得到的残留物用硅胶柱色谱法(己垸乙酸乙酯=67:33)纯化，得到251mg的2-[3-氰基-4-(111-吡唑-1-基)苯基]异烟酸甲酯。(2)将236mg该化合物溶解在10ml甲醇和5mlTHF的混合液中，向其中加入1.16ml的1M氢氧化钠水溶液，在8(TC下加热40分钟。将反应液冷却至室温后，用水稀释，减压蒸去有机溶剂。反应液用二乙基醚洗涤后，得到水层。该水层用1M盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤后，干燥，并减压浓縮，所得到的残留物用乙醇和水的混合液进行重结晶，得到103mg的2-[3-氰基-4-(111-吡唑-l-基)苯基]异烟酸。(3)将92mg该化合物溶解在乙醇中，向其中加入0.317ml的1M氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌15分钟。反应液浓縮后，将所得到的残留物混悬在2-丙醇中，过滤出沉淀，得到93mg的2-[3-氰基-4-(111-吡唑-l-基)苯基]异烟酸钠。实施例3(1)将使用[4-(苄氧基)-3-氰基苯基]硼酸和2-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)异烟酸甲酯，采用与实施例1(1)同样的方法所制备的1.32g的2-[4'-(苄氧基)-2，3'-二氰基联苯基-4-基]异烟酸甲酯溶解在50mlTHF和50ml甲醇的混合液中，向其中加入0.5g的钯-碳，在氢气气氛中，于室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤后，减压浓縮滤液，得到0.5g的2-(2,3'-二氰基-4'-羟基联苯基-4-基)异烟酸甲酯。(2)将230mg该化合物溶解在DMF中，向其中加入50^tL碘甲烷和108mg碳酸钾，于室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤后，干燥，并减压浓縮。向残留物中加入氯仿，将析出的晶体滤出，用氯仿洗净后，得到73mg的2-(2,3'-二氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)异烟酸甲酯。(3)将73mg该化合物溶解在2ml甲醇和2mlTHF的混合液中，向其中加入220pl的1M氢氧化钠水溶液，在60"C下加热2小时。冷却后，减压蒸去溶剂，向残留物中加入水，并用1M盐酸中和。将析出的晶体滤出，并用乙醇和水的混合液洗净后，得到64mg的2-(2，3'-二氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)异烟酸。实施例4(1)向386mg的2-(3-氰基-4-U(三氟甲基)磺酰基]氧基)苯基)异烟酸甲酯和534mg的l-(三异丙基甲硅烷基)批咯-3-硼酸的10ml甲苯溶液中，加入58mg四(三苯基膦)钯和208mg碳酸钾，然后在氮气气氛下进行微波辐射，于13(TC下加热1小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用食盐水洗涤后，干燥，并减压浓縮。残留物用硅胶柱色谱法(己烷乙酸乙酯=95:5至70:30)纯化，得到24mg2-P-氰基-4-[l-(三异丙基甲硅烷基)-lH-吡咯-3-基]苯基〉异烟酸甲酯。(2)将24mg该化合物溶解在1mlTHF中，向其中加入63的lM四丁基氟化铵/THF溶液，于室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓縮，残留物用硅胶柱色谱法(己垸乙酸乙酯=90:10至70:30)纯化，得到6mg2-[3-氰基-4-(lH-吡咯-3-基)苯基]异烟酸甲酯。(3)将6mg该化合物溶解在0.5ml甲醇和0.5mlTHF的混合液中，向其中加入22pl的1M氢氧化钠水溶液，在6(TC下加热2小时。将反应液冷却后，减压除去溶剂，向残留物中加入水，并用1M盐酸中和。将析出的晶体滤出，用乙醇和水的混合液洗净后，得到1.5mg2-[3-氰基-4-(lH-吡咯-3-基)苯基]异烟酸。实施例5(1)将131mg的2-(4-氨基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯和67pl的2,5-二甲氧基四氢呋喃溶解在1.3ml乙酸溶液中，于100。C下加热搅拌4小时。将该溶液倒入水中，并用乙酸乙酯进行萃取。减压蒸去有机层的溶剂后，残留物采用柱色谱法(己垸乙酸乙酯=10:l至l:1)纯化，得到100mg2-[3-氰基-4-(lH-吡咯-l-基)苯基]异烟酸甲酯。(2)将100mg2-[3-氰基-4-(lH-吡咯-l-基)苯基]异烟酸甲酯溶解在2ml甲醇和3mlTHF的混合液中，向其中加入66pl的1M氢氧化钠水溶液，加热回流3小时。将反应混合物冷却后，用66^1的1M盐酸中和，并用2-丙醇和氯仿(1:4)的混合液萃取，有机层用食盐水洗净。减压蒸去有机层的溶剂，所得到的残留物用2-丙醇和氯仿(1:4)的混合液进行重结晶，得到95mg2-[3-氰基-4-(lH-吡咯-l-基)苯基〗异烟酸。实施例6(1)将200mg2-(4-叠氮基-3-氰基苯基)异烟酸甲酯、54^1乙炔基苯、72|il的1ML(+)-抗坏血酸钠水溶液及2mg硫酸铜加入到1.4ml水和1.4ml2-丙醇的混合液中，于室温下剧烈搅拌过夜。将该反应混合物用5ml水稀释，将生成的沉淀滤出，用冰水洗净后，减压干燥，得到12mg2-[3-氰基-4-(4-苯基-lH-l,2，3-三唑-l-基)苯基]异烟酸甲酯。(2)将12mg的2-[3-氰基-4-(4-苯基-lH-l，2，3-三唑-l-基)苯基]异烟酸甲酯溶解在234pl甲醇和351^THF的混合液中，向其中加入61pl的lM氢氧化钠水溶液，加热回流3小时。将反应混合物冷却后，用61)il的lM盐酸中和，再用2-丙醇和氯仿(1:4)的混合液萃取，有机层用食盐水洗涤。减压除去有机层的溶剂，所得到的残留物用2-丙醇和氯仿(1:4)的混合液进行重结晶，得到4mg2-[3-氰基-4-(4-苯基-lH-l,2,3-三唑-l-基)苯基]异烟酸。实施例7(1)向15mg3-氨基苯硼酸一水合物中，加入20mg5-(3-氰基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)噻吩-2-羧酸甲酯和10mg碳酸钾的0.5ml甲苯混悬液，在氩气气氛下，加入8mg四(三苯基膦)钯。将混合物在IO(TC下搅拌过夜，冷却至室温后，用硅藻土过滤，减压除去溶剂，得到5-(3'-氨基-2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯。(2)向5-(3'-氨基-2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸甲酯溶解在0.25ml甲醇和0.25mlTHF的混合液中所得到的溶液中，加入0.2ml的1M氢氧化钠水溶液，于6(TC下搅拌过夜。向反应液中加入1M盐酸酸化后，减压蒸去溶剂。残留物采用HPLC法(色谱柱SunFire(注册商标)C185(xm19mmx100mm，洗脱剂以MeOH/0.1。/。甲酸水溶液=10/90洗脱1分钟，8分钟内比例变到95/5，之后保持95/5的比例洗脱3分钟，流速25mL/min)分离纯化，得到2.5mg5-(3'-氨基-2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸。实施例8采用与实施例7同样的方法进行反应，不同之处在于用25mg{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}硼酸代替3-氨基苯硼酸一水合物，得到5-{4'-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氰基-3'-氟联苯基-4-基}噻吩-2-羧酸。将该化合物溶解于0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸的混合液中，于室温下搅拌2小时。减压除去反应液，并采用与实施例7同样的纯化方法进行分离纯化，得到9.2mg5-(4'-氨基-2-氰基-3'-氟联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸。实施例9(1)向450mg(3-氰基-4-吡啶-3-基苯基)硼酸和412mg2-氯异烟酸甲酯的15ml甲苯溶液中，加入6ml的2M碳酸钠水溶液和70mg四(三苯基膦)钯。在氩气气氛中于100。C下加热2小时。向反应混合物中加入3ml乙醇，再于IO(TC下加热1小时。向反应混合物中加入水，并用氯仿萃取。有机层用食盐水洗涤后，干燥，并减压浓縮。残留物用硅胶柱色谱法(氯仿甲醇=99:1至93:7)纯化后，得到127mg2-(3-氰基-4-吡啶-3-基苯基)异烟酸乙酯。F:330。(2)将100mg该化合物溶解在10ml甲醇和3mlTHF的混合液中，向其中加入3ml的1M氢氧化钠水溶液，于60。C下加热1.5小时。冷却至室温后，用1M盐酸将反应混合物的pH调至34，并减压浓縮。残留物用乙醇和水的混合液洗净，得到54mg的2-(3-氰基-4-吡啶-3-基苯基)异烟酸0.3盐酸盐。实施例10~153使用各自对应的原料，采用与实施例1至8同样的方法来制备下列表2至表11中所示的实施例10~153中的化合物。实施例1~153中的化合物的结构和理化数据如下列表2至表11所示。此外，本发明中其他化合物的结构如表12至表13所示。它们可以通过使用上述的制备方法、实施例中记载的方法以及本领域技术人员所了解的方法或者这些方法变化后的方法来容易地合成。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage40</table<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>ExSynC^3~Rb-SalDat<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表IOExSynDat1371Ph陽APN:288;NMR:7.46-7.69(5H,m)，8.55(1H,d),9.23(1H,s)1384-Me-Ph-APN:302;NMR:2.40(3H，s),8.52(1H,d),9,22(1H,s)13912Thie-APN:294;NMR:7.28(1H,dd),7.90(1H,d),8.16(1H,s)1404-MeO-Ph-APN:318;NMR:3.84(3H,s)，7.75(1H,d)，8.51(1H,d)14113-Me-Ph-APN:302;NMR:2.41(3H，s),7.77(1H,d),8.17(1H,s)14214-tBu-Ph-APN:344;NMR:1.35(9H,s),7.58(4H,s),8.16(1H，s)14313Fur-APN:278;NMR:7.08(1H，dd),7.90(1H,d),9.21(1H,s)144APN:330;NMR:4.62(2H,t),7.72(1H,d),8,19(1H，s)14513Thie-APN:294;画R:7.55(1H,dd),7.88(1H,d),9.22(1H,s)<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>200680037058.7说明书第42/42页表13<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>工业适用性本发明的化合物由于具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制作用，所以特别可用作治疗或预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症的药物。权利要求1.下列通式(I)所表示的三芳基羧酸衍生物或其盐，id="icf0001"file="S2006800370587C00011.gif"wi="73"he="16"top="50"left="71"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中的符号的意义如下A芳基或杂芳基；此处，所述芳基或杂芳基可以被选自下述G组所示基团中的1到3个相同或不同的基团所取代；G组卤素、-CN、-NO2、低级烷基、卤代低级烷基、-O-R1、-O-卤代低级烷基、-O-CO-R1、-O-苄基、-O-苯基、-NR2R3、-NH-CO-R1、-CO2-R1、-CO-R1、-CO-NR2R3、-CO-苯基、-S-R1、-SO2-低级烷基、-SO2-苯基、-NH-SO2-萘-NR2R3、苯基、环烷基、及-低级亚烷基-O-R1；R1H或低级烷基；R2及R3可以相同或不同，各自表示H或低级烷基，其中，R2及R3连同与其结合的氮原子一起可以形成单环的含氮饱和杂环；以及，B单环杂芳基，该单环杂芳基可以被选自低级烷基、-OH及卤素的基团所取代。2.权利要求1所述的衍生物或其盐，其中A为选自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和2,3-二氢苯并呋喃-5-基的环基，并且该环基可以被上述G组所示的基团所取代。3.权利要求1所述的衍生物或其盐，其中A为可以被上述G组所示的基团取代的苯基。4.权利要求3所述的衍生物或其盐，其中结合在环基B上的苯环和羧基结合在环基B的彼此不相邻的两个位置上。5.权利要求4所述的衍生物或其盐，其中B为下式所表示的二价基团，式中的符号的意义如下X:CH或N;Y:O、S或NRd;Ra、Rb和R、H或甲基；以及，Rd:H或甲基。6.权利要求5所述的衍生物或其盐，其中B为选自吡啶环、噻吩环、噻唑环、异噻唑环和吡唑环的环基。7.权利要求6所述的衍生物或其盐，其中G组所示的基团为卤素、-CN、低级垸基、卤代低级烷基、-O-R1、-O-卤代低级垸基、-S-R1、-NR2R3、-(302-111及-低级亚垸基-0-111。8.权利要求1所述的衍生物或其可药用盐，其中该衍生物选自2-(2-氰基联苯基-4-基)异烟酸、2-(2-氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)异烟酸、2-(4'-氯-2-氰基联苯基-4-基)异烟酸、5-(2-氰基联苯基-4-基)噻吩-2-羧酸、2-(2-氰基-4'-甲基联苯基-4-基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸、2-(2陽氰基联苯基-4-基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸、2-[2-氰基-4'-(三氟甲氧基)联苯基_4_基]_4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)陽4隱甲基-l，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-3'-甲氧基联苯基-4-基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-羧酸、2-(2-氰基-3'-甲基联苯基-4-基)-4-甲基-l,3-噻唑-5-羧酸、1-(2-氰基联苯基-4-基)-lH-吡唑-4-羧酸、1-(2-氰基-4'-甲基联苯基-4-基)-lH-吡唑-4-羧酸、l-(2-氰基-4'-甲氧基联苯基-4-基)-lH-吡唑-4-羧酸、2-(2-氰基联苯基-4-基)-l,3-噻唑-5-羧酸、3-(2-氰基联苯基-4-基)异噻唑-5-羧酸、3-(4'-叔丁基-2-氰基联苯基-4-基)异噻唑-5-羧酸及3-(2-氰基联苯基-4-基)-l-甲基-lH-妣唑-5-羧酸。9.一种药物组合物，其包含权利要求l所限定的衍生物或其可药用盐；以及可药用的载体。10.权利要求9所述的药物组合物，该药物组合物为黄嘌呤氧化酶的抑制剂。11.权利要求9所述的药物组合物，该药物组合物为预防或治疗高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病或糖尿病性视网膜症的药物。12.权利要求1所限定的衍生物或其可药用盐用于制造预防或治疗高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病或糖尿病性视网膜症的药物的用途。13.—种预防或治疗高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病或糖尿病性视网膜症的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1所限定的衍生物或其可药用盐给药于患者。全文摘要本发明的目的是提供一种具有非核酸结构、并基于其优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用和降低尿酸值作用的、预防或治疗高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病或糖尿病性视网膜症等的药物。本发明发现新型的三芳基羧酸衍生物具有很强的黄嘌呤氧化酶抑制作用及降低尿酸值的作用，并发现该衍生物可以用作良好的治疗或预防高尿酸血症、痛风、炎症性肠疾病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜症等的药物，基于以上发现完成本发明，其中所述三芳基羧酸衍生物的特征在于其具有被羧基取代的杂芳基以及诸如苯基等的芳环基团，其中所述苯基为苯环的对位被取代、并且在该苯环上具有氰基的苯基。文档编号A61K31/381GK101282934SQ200680037058公开日2008年10月8日申请日期2006年10月6日优先权日2005年10月7日发明者佐藤淳司,前田顺子,宗像亮介,川上政胜,服部和之,洼田浩一,浅野亨,神川晃雄申请人:安斯泰来制药株式会社