一种医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药中间体化合物的合成方法，更具体地涉及一种二芳基甲烷类化合 物的合成方法，属于有机合成领域尤其是医药中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 二芳基甲烷及其衍生物是药物设计与合成中的重要结构单元，在该类化合物的合 成方法和路径中，传统的制备方法主要是Friedel-Crafts苄基化反应，但该方法具有许多 缺陷，例如区域选择性差、需要大量的Lewis酸或碱，这些缺陷显著地妨碍了该方法的实际 应用和推广价值。
[0003] 为了克服该缺陷，人们对此进行了大量的研宄。例如，近年来，金属催化的偶联反 应是广大研宄人员所普遍关注和发展的一种有效的合成方法，科学家们也将其应用于二芳 基甲烷类化合物的构建之中，并相继开发了多种该类化合物的合成方法，例如：
[0004]GaryA.Molander等人（"Suzuki-MiyauraCross-CouplingReactionsofBenzyl HalideswithPotassiumAryltrifluoroborates"，J.Org.Chem.，2006, 71，9198-9202)报 道了一种钮催化的芳基三氟硼酸钾与节基卤化合物的Suzuki-Miyaura反应，并且成功制 备得到了二芳基甲烷类产物。在该研宄中，研宄者证实了芳基三氟硼酸钾相比其它硼类偶 联试剂具有更好的稳定性，同时该方法具对于多种官能团均具有良好的耐受性，因而是一 种十分有效的构建亚甲基连接的二芳基化合物，具有广泛的工业应用价值。
[0005]RyoichiKuwano等人（"Suzuki-MiyauraCross-CouplingofBenzylic CarbonateswithArylboronicAcids"，OrganicLetters, 2005, 7, 945-947)公开了一种 苄基碳酸酯与芳基硼酸的交叉偶联反应，该反应是以[Pd(n3-C3H5)Cl]2为催化剂、DPPPent 为配体而大幅提高了产品收率，可用于合成各种各样的二芳基甲烷功能化合物，同时芳基 硼酸价格便宜可在大规模生产中节省一定成本，具有极大的市场潜力。
[0006]GuanBing-Tao等人（"DirectBenzylicAlkylationviaNi-Catalyzed SelectiveBenzylicsp3C_0Activation"，J.Am.Chem.Soc，2008, 130, 3268-3269)报道了 一种Ni-催化的苄基烷基或芳基化反应，该反应通过催化剂活化苄基醚的sp3C-0键而使其 与格氏试剂相反应，并顺利制备得到亚甲基连接的芳基烷基化合物，该制备工艺新颖有趣， 为芳基烷基甲烷或二芳基甲烷的合成提供了一种新的思路。
[0007] 如上所述，尽管现有技术中已经存在了一系列可用于制备二芳基甲烷类化合物的 工艺或方法，但这些方法仍存在一些缺点，例如收率仍不够理想、反应条件不够温和以及反 应进程需要加快的问题。
[0008] 因此，对于用作医药中间体的二芳基甲烷类化合物的新颖合成方法，仍存在继续 研宄和改进的必要，这也正是本发明得以完成的基础所在和动力所倚。
【发明内容】
[0009] 如上所述，为了克服上述所指出的现有技术中的诸多缺陷，本发明人对此进行了 深入研宄，在付出了大量的创造性劳动后，而开发了一种医药中间体二芳基甲烷类化合物 的合成方法，进而完成了本发明。
[0010] 具体而言，本发明提供了一种式（I)所示医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成 方法，
【主权项】
1. 一种式（I)所示医药中间体二芳基甲烧类化合物的合成方法，
所述方法包括：在钮催化剂、有机麟配体和碱存在下，于有机溶剂中，式（II)化合物和 式（III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到所述式（I)化合物，
其中，Ri为H、C 1-Ce烧基、C 1-Ce烧氧基或哲基； 尺2为H、C i-Ce烧基或面素； Rs为C i-Ce烧基； M为碱金属原子。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于；钮催化剂为钮化合物，例如可为硫酸 钮、己酷丙酬钮（Pd(acac)2)、S氣己酷丙酬钮、己酸钮、PdCl2(CH3CN)2(双己膳氯化钮）或 二（氯基苯）二氯化钮（Pd(化CN)2Cl2);优选为PdCl2(CH3CN)2(双己膳氯化钮）或二（氯 基苯）二氯化钮（Pd (化cN)2cg ;最优选为二（氯基苯）二氯化钮（Pd (化cN)2cg。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有机麟配体为下式11、L2 或L3 ;
其中，所述有机麟配体最优选为L1。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述碱为有机胺化合物， 例如可为二己胺、S己胺、二异丙基胺、二己醇胺、六亚甲基四胺、DABCOa，4-二氮杂二环 [2. 2. 2]辛烧）或N，N-二异丙基己胺值IPEA);优选为DABC0或DIPEA，最优选为DABC0。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为体积比为 N，N-二甲基甲酷胺值MF)与1-駿己基-3-甲基咪挫硫酸氨盐的混合溶剂，其DMF与1-駿 己基-3-甲基咪挫硫酸氨盐的体积比1:0. 1-0. 2。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于；所述式（II)化合物与式 (III)化合物的摩尔比为1:1. 5-2. 5。
7. 根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于；所述式（II)化合物与钮催
化剂的摩尔比为1:0. 02-0. 08。
8. 根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于；所述式（II)化合物与有机 麟配体的摩尔比为1:0. 05-0. 12。
9. 根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于；所述式（II)化合物与碱的 摩尔比为1:0. 4-1。
10. 根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-90°C;反应 时间为7-12小时。
【专利摘要】本发明提供了一种式(I)所示医药中间体二芳基甲烷类化合物的合成方法，所述方法包括：在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，于有机溶剂中，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到所述式(I)化合物，其中，R1为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；R2为H、C1-C6烷基或卤素；R3为C1-C6烷基；M为碱金属原子。所述方法通过合适催化剂、配体、碱和有机溶剂的合适选择和组合，从而以高产率得到了目的产物，具有良好的应用前景和科研价值。
【IPC分类】C07C1-32, C07C25-22, C07B37-00, C07C17-263, C07C41-30, C07C39-14, C07C43-20, C07C37-11, C07C15-24
【公开号】CN104591938
【申请号】CN201510044991
【发明人】张妍, 杨海霞
【申请人】杨海霞
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月29日