包含透明质烷和治疗抗体的治疗组合物以及治疗方法

专利名称：：包含透明质烷和治疗抗体的治疗组合物以及治疗方法
技术领域：
：本发明总地涉及细胞疾病或病症、例如与异常细胞增殖有关的疾病和病症的治疗和预防方法。更具体地，本发明提供了包含治疗抗体和透明质烷的组合物和它们在治疗或预防细胞疾病和病症中的应用。现有技术在下文中提及的所有科学引文、专利、专利申请和生产商的技术说明书，都通过参考引用整体并入本文。癌症是一种过度增殖细胞疾病，它发生在缺乏对细胞周期的正常遗传或生化控制情况下细胞群体复制时。仅在美国，在1990-1994年有2，604，650人死于癌症，影响的男性(53%)超过女性(47%)。最庞大的癌症死亡是肺癌(约30%)、结肠和直肠癌(约11%)、乳癌(约8%)和前列腺癌(约6.5%)的结果。在女性中，最常见的癌症是乳癌(31%)、肺癌(12%)、结肠和直肠癌(12%)、子宫癌(6%)和卵巢癌(4%)。在历史上，癌症治疗通常需要包含手术、放射和化疗中的一种或多种的治疗方案。最近，已经开发了针对癌症靶物的治疗抗体。这些抗体被用作肠胃外细胞毒素，且表现出剂量依赖性的功效和毒性。全身化疗是可用于局部或播散的恶性疾病的主要治疗。无论是治愈的还是姑息的化疗，都需要多个治疗周期，其中化疗剂表现出剂量-响应效应，且细胞杀死与药物暴露相关联。开发胖瘤选择性治疗的大多数治疗途径聚焦在恶性和健康组织之间的形态和功能差异上。设计成利用形态差异的药物依赖于癌细胞的快速增殖，所述快速增殖同时需要经常由新血管形成过程满足的有效的氧和营养供给。产生的肿瘤脉管系统是有缺陷的，这允许大分子穿透入血管外空间，且由于较差的肺瘤内淋巴引流，在恶性部位内会存在大化合物的优先积累。对肿瘤细胞在代谢上有效且能动的功能要求，会导致许多肿瘤特异性受体的过表达，这些受体可以用作通过针对这些表位的特异性配体主动递送抗癌剂的选择性靶物。克服现有癌症疗法的较差特异性的一种机制是，使用针对肿瘤特异性的受体或分子的抗体，此外治疗抗体在许多疾病的治疗和预防中具有成为有效试剂的潜力。人源化的和去免疫的(deimmunized)抗体具有巨大潜力，尽管通常需要以高剂量递送，且生产成本昂贵。有效的抗体靶向的一个前提是，抗体应该能穿透组织。另外，优选地具有局部控制释放方法，将抗体递送到疾病部位。但是，当将抗体与递送栽体结合时，经常产生配制方面的挑战。抗体穿透是肺瘤-相关治疗抗体的一个具体问题，研究也已经证实，高亲和力片段会停留在肿瘤周围，而中等和低亲和力片段似乎得到更好的穿透。在这样的情况下，抗体的非特异性靶向成为一个问题。随着单克隆抗体的开发已经从小鼠抗体转移至嵌合的、人源化的和去免疫的抗体，已经观察到抗-抗体应答的降低，但是，在临床环境中，存在重复或长期治疗的潜在问题。抗体疗法的另一个可能的副作用是细胞因子释放，这通过免疫效应细胞的募集来介导。因此，需要开发可以提高功效或降低抗体或抗体片段的副作用的抗体制剂。发明概述在本说明书中，除非上下文另有要求，词语"包含"或变体例如"包括"，应当理解为包括所述元件或整数或元件或整数的集合，而不是排除任何其它的元件或整体或者元件或整体的集合。本发明部分地基于透明质烷(HA)和其衍生物和合成和化学修饰形式和盐与治疗抗体或其片段、类似物、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式相组合用于促进抗体向患病部位的有效递送的应用，这会产生对增殖性细胞疾病的最低毒性但是有效的治疗方案。因此，本发明提供了抗体制剂和对细胞疾病和病症的治疗和预防方法。因此，本发明的一个方面提供了一种制剂，其包含HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐，和治疗抗体或其片段、类似物、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式，以及可选地一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。由于HA以高浓度施用，存在HA的持续不断的内化作用，这意味着在HA的体积域内平衡的任意抗体被共同内化，导致药物或药物组合物的浓缩的细胞内释放。另夕卜，HA与非内化受体的结合，可以促进HA/治疗抗体糖萼的形成，后者可以确保抗体延长时间停留在细胞表面，导致增强的对抗体表位的可用性。根据本发明，与在没有HA的情况下使用抗体相比，HA和抗体的组合会产生提高的抗体功效。"提高的功效"包括增强的抑制癌细胞增殖或对癌细胞产生细胞毒性作用导致更低的肿瘤负荷的效力。本发明的抗体制剂被提议用于治疗或预防细胞疾病。本发明部分地基于下述测定，即HA和其衍生物、合成或化学修饰形式和盐，不仅会抑制细胞本身，而且也允许在标准的、更低和更高的剂量安全地施用选定的抗体来治疗受试者，包括人和动物。体内施用透明质烷和抗体的组合，也会增强这些试剂对难治细胞的治疗作用，从而预防多药抗性的随后出现。通过HA的提供细胞内化作用的备选途径(即通过溶酶体加工系统)的能力，HA和治疗抗体的组合会敏化否则通过固有或获得的抗性机理而对治疗抗性的细胞。本发明预见到的抗体包括对与细胞疾病有关、或具有与细胞疾病有关的潜力的靶细胞类型特异性的任意抗体。这样的抗体的实例包括:ABX-EGF;阿仑单抗；Apoliz画b;贝伐单抗；Cantuzumab;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-p-l;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇-ibritu迈omab。本发明的一个具体实施方案涉及一种抗体制剂，其包含HA和西妥昔单抗。另一个具体实施方案提供了一种抗体制剂，其包含HA和贝伐单抗。另一个具体实施方案提供了一种抗体制剂，其包含HA和赫赛汀。另一个方面提供了一种制剂，其包含HA或其衍生物或合成或化学修饰形式和选自表1中的列表的抗体。这些制剂可选地另外包含一种或多种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约360Da-20，000kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约360Da-2000kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约20kDa-1,500kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的模态分子量(modalmolecularweight)范围是约860kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式和抗体不是共价结合的。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中所述组合物的pH范围是pH2.5-10.5。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中所述组合物的pH范围是pH5.0-8.5。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中抗体、其片段、衍生物、部分、嵌合体或完全去免疫形式用于治疗或预防细胞增殖性疾病。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中抗体、其片段、衍生物或部分选自下述抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐单抗；Cantuzumab;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hAM;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-1;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇-ibritumomab。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中细胞增殖性疾病是下述疾病中的任一种癌症，肿瘤性疾病或涉及组织炎症或炎性因子释放的任意疾病。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中细胞增殖性疾病会导致下述的一种或多种肿瘤，赘生物，不受控制的过度增殖或转移。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中细胞增殖性疾病存在于一个或多个器官或组织中，包括乳房、肺、前列腺、肾、皮肤、神经组织、卵巢、子宫、肝、胰腺、上皮细胞、胃组织、肠、外分泌、内分泌、淋巴系统、造血系统、头组织和颈组织。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中细胞增殖性疾病发生在哺乳动物中。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中抗体是西妥昔单抗。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中抗体是贝伐单抗。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中抗体是赫赛汀。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中抗体是人源化的。本发明的一个具体实施方案涉及用于治疗或预防结肠直肠癌的制剂。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中哺乳动物选自灵长类动物，牛科动物，犬科动物，马科动物，猫科动物和猪类动物o本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中灵长类动物是人。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中组合物是口服、局部或肠胃外形式。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中口服形式以下述形式呈现片剂，丸剂，胶嚢，锭剂，含片，粉剂，颗粒，乳剂，液体，水或油性悬浮液，药剂，糖浆，酏剂或喷雾剂。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中局部形式采用下述形式给药霜剂，洗剂，乳剂，凝胶，薄膜，喷雾剂，糊剂或软骨剂。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中肠胃外形式通过下述方式给药皮下注射，气雾剂，静脉内的、肌肉内的、鞘内的、颅内的、胸骨内的注射或输注技术，以液体、软骨剂、栓剂或阴道栓的形式。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其与第二种试剂或组合物一起用于治疗细胞增殖性疾病，其中所述第二种试剂是化疗剂或治疗抗体。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中所述第二种试剂或组合物是依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亚叶酸或奥沙利铂或甲氨蝶呤或吉西他滨。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中抗体、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增强。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中在施用所述试剂之前或之后，施用HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中在施用所述试剂之前，施用HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中在施用所述试剂之后，施用HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中口服施用HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中以约0.01-约40mg/kg体重的量，施用HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中以约0.1-约27mg/kg体重的量，施用HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其与第二种组合物一起用于治疗细胞增殖性疾病，其中所述第二种组合物包含化疗剂或治疗抗体。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其与第二种组合物一起用于治疗细胞增殖性疾病，其中所述第二种组合物包含HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐和化疗剂或治疗抗体。本发明的一个具体实施方案涉及一种制剂，其包含西妥昔单抗和HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐以及第二种组分-依立替康。在一个相关的方面，本发明也提供了治疗或预防受试者的细胞疾病的方法，该方法包括，在改善所述细胞疾病的症状的条件下和持续时间内，给有此需要的受试者施用治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式和HA或其类似物、衍生物或合成或化学修饰形式或盐。在一个实施方案中，本发明预见到治疗或预防患有细胞疾病的受试者的方法，所述方法包括，给所述受试者施用一种抗体制剂，其包含HA和西妥昔单抗。本发明的另一个实施方案涉及治疗或预防受试者的细胞疾病的方法，所述方法包括，给所述受试者施用一种抗体制剂，其包含HA和贝伐单抗。本发明的另一个实施方案涉及治疗或预防受试者的细胞疾病的方法，所述方法包括，给所述受试者施用一种抗体制剂，其包含HA和赫赛汀。本发明的一个具体实施方案涉及治疗或预防受试者的细胞疾病的方法，所述方法包括，在改善所述细胞疾病的症状的条件下和持续时间内，给有此需要的受试者施用治疗抗体或其片段、类似物、衍生物、部分、嵌合体或完全去免疫形式和HA或其类似物、衍生物或合成或化学修饰形式或盐。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是360Da-20，000kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约360Da-2000kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约20kDa-l，500kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的模态分子量范围是约860kDa。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式和抗体未共价结合。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述组合物的pH范围是pH2.5-10.5。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述抗体、其片段、衍生物或部分选自下述抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐单抗；Cantuz飄b;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumi1iximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbh薩FGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇一ibritumomab。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述细胞增殖性疾病是下述疾病中的任一种癌症，肿瘤性疾病或涉及组织炎症或炎性因子释放的任意疾病。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述细胞增殖性疾病会导致下述的一种或多种肿瘤，赘生物，不受控制的过度增殖或转移。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述细胞增殖性疾病存在于一个或多个器官或组织中，包括乳房、肺、前列腺、肾、皮肤、神经组织、卵巢、子宫、肝、胰腺、上皮细胞、胃组织、肠、外分泌、内分泌、'淋巴系统、造血系统、头组织和颈组织。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述细胞增殖性疾病发生在哺乳动物中。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述抗体是西妥昔单抗。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述抗体是贝伐单抗。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述抗体是赫赛汀。本发明的一个具体实施方案涉及治疗或预防结肠直肠癌的方法。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物，牛科动物，犬科动物，马科动物，猫科动物和猪类动物。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述灵长类动物是人。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中口服、局部或肠胃外施用所述治疗。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述口服施用的形式是片剂，丸剂，胶嚢，锭剂，含片，粉剂，颗粒，乳剂，液体，水或油性悬浮液，药剂，糖浆，酏剂或喷雾剂。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述局部施用的形式是霜剂，洗剂，乳剂，凝胶，薄膜，喷雾剂，糊剂或软骨剂。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述肠胃外施用是通过皮下注射，气雾剂，静脉内的、肌肉内的、鞘内的、颅内的、胸骨内的注射或输注技术，以液体、软骨剂、栓剂或阴道栓的形式。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式在施用抗体、其片段、衍生物或部分的同时、依次、之前、相组合、期间或之后施用。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中第二种组合物包含化疗剂或治疗抗体。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中第二种组合物包含HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐和化疗剂或治疗抗体。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述第二种试剂或组合物包含与依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亚叶酸或奥沙利铂或曱氨蝶呤或吉西他滨一起配制的HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述第二种试剂或组合物包含与表1列出的任何抗体一起配制的HA。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述第二种试剂或组合物包含依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亚叶酸或奥沙利铂或甲氨蝶呤或吉西他滨。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述第二种试剂或组合物包含下组中的任何抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐单抗；Cantuz函b;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-1;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-p-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇一ibritumomab。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述第二种试剂或组合物包含治疗方案FOLFOX(氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂)，FOLFIRI(包含依立替康，亚叶酸和氟尿嘧咬)和IFL(包含依立替康，氟尿嘧啶和亚叶酸)。本发明的一个具体实施方案涉及一种方法，其中所述抗体、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增强。本发明的另一个方面涉及治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或完全去免疫形式与HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐相组合在生产用于治疗或预防细胞疾病的药物中的应用。更具体地，本发明的抗体制剂可以用于治疗或预防结肠癌。另外，本发明的制剂还可以包含一种或多种其它的治疗剂，例如抗癌剂，抗病毒剂，抗细菌剂，抗真菌剂，或进一步促进对细胞疾病或病症的治疗或预防的任何其它试剂。在另一个实施方案，本发明的抗体制剂作为联合治疗的一部分来施用。本发明的另一个具体实施方案提供了一种包含透明质烷和西妥昔单抗的制剂，其与包含透明质烷和第二种抗体或化疗剂或治疗方案的第二种制剂组合施用。本发明的另一个具体实施方案涉及一种包含透明质烷和贝伐单抗的制剂，其与包含透明质烷和第二种抗体或化疗剂或治疗方案的第二种制剂组合施用。本发明的另一个具体实施方案涉及一种包含透明质烷和赫赛汀的制剂，其与包含透明质烷和第二种抗体或化疗剂或治疗方案的第二种制剂组合施用。同样，制剂还可以包含一种或多种药学可接受的栽体、赋形剂和/或稀释剂。本发明还预见到主题制剂的递送系统。在一个实施方案中，所述HA和抗体分开保存，并在即将给药前混合。在该实施方案中，所述HA和抗体可以通过单个身体组织-侵入性进入装置或多个身体组织-侵入性进入装置来施用，所述装置例如但不限于注射器和针头。因此，同时或以任意次序依次施用HA和抗体是本发明的一部分。本发明还提供了治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式与HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐相组合在生产用于治疗或预防细胞疾病的药物中的应用。附图筒述图1A和B是解释治疗携带人结肠癌异种移植物的小鼠的过程中肿瘤体积百分比变化的图解表示，其中用与西妥昔单抗一起配制的透明质烷(HyERB)或作为唯一试剂的西妥昔单抗(ERB)治疗小鼠。图1A显示了HyERB(150/0.25)和ERB(0.25)单一疗法在携带LIM1215人结肠异种移植物的棵鼠中的抗肺瘤活性。图IB证实了治疗期间(32天)ERB(0.5)和HyERB(150/0.5)的肿瘤反应。图中标有'a，的点指示治疗组之间的差异是统计学显著的(p<0.05，t检验)。图2是携带人结肠癌异种移植物的小鼠的净体重％变化的图解表示，其中在治疗期间32天，用与西妥昔单抗一起配制的透明质烷(HyERB)(150/0,5)或ERB(0.5)治疗小鼠。图中标有'a，的点指示治疗组之间的差异是统计学显著的(;7=<0.05，t检验)。图3是携带人结肠癌异种移植物的小鼠的％存活的图解表示，其中用与西妥昔单抗一起配制的透明质烷(HyERB)(150/0.5)或ERB(0.5)治疗小鼠。在治疗开始后第120天达到实验终点，其中将％存活表示为小鼠死亡的天数除以.120x100。存活数据可以视作增加的治疗指数的替代指标。图4A和B是接受与西妥昔单抗一起配制的HA(HyERB)和与依立替康一起配制的HA(HyCAMP)联合治疗的小鼠的图解表示。图4A显示了至治疗开始后第32天(最后一次注射日)的治疗。图4B显示了直至实验终点(治疗开始后第300天)的相同实验。注'a，表示组间差异显著(P=<0.05，t检验)的区域。图5是直至实验终点(治疗开始后第300天)在与西妥昔单抗一起配制的HA(HyERB)和与依立替康一起配制的HA(HyCAMP)联合治疗中净体重％变化的图解表示。图6是直至实验终点(治疗开始后第300天)在与西妥昔单抗一起配制的HA(HyERB)和与依立替康一起配制的HA(HyCAMP)联合治疗中%小鼠存活的图解表示。图7是解释用依立替康/5-氟尿嘧啶/亚叶酸(IFL+盐水)、IFL+贝伐单抗(BEV)和IFL+HyBEV(与贝伐单抗一起配制的HA)治疗开始后直至治疗结束(第32天)，小鼠治疗过程中肿瘤体积百分比变化的图解表示。'a，指示IFL+BEV和IFL+HyBEV反应之间的差异是显著的(p-<0.05，t检验)。图8是用依立替康/5-氟尿嘧啶/亚叶酸(IFL+盐水)、IFL+贝伐单抗(BEV)和IFL+HyBEV(与贝伐单抗一起配制的HA)治疗开始后，I净体重％变化的图解表示。与IFL+BEV和IFL+HyBEV相比，从第25至134天IFL+盐水组之间的差异是显著的。对于相同的阶段，尽管观察到接受IFL+HyBEV的小鼠的体重增加优于接受IFL+BEV的小鼠的趋势，这些差异不显著。发明详述在本说明书和下面的权利要求书中，除非上下文另有要求，词语"包含"或变体例如"包括"，应当理解为包括所述整数或步骤或整数或步骤的集合，而不是排除任何其它的整数或步骤或者整数或步骤的集合。在下文中提及的所有科学引文、专利、专利申请和生产商的技术说明书，都通过参考引用整体并入本文。本说明书中对任意现有技术的描述，现在和将来都不应视作承认或任何形式暗示该现有技术构成任意国家普通的一般知识的一部分。应当理解，除非另有说明，本发明不限于特定的制剂组分，生产方法，生物材料或试剂，用药法等，因为这些可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，无意进行限制。如在本说明书中所使用的，单数形式"一"、"一种"和"该"包括复数方面，除非上下文另有清楚说明。因而，例如，提及的"一种制剂"包括单一制剂以及2种或多种制剂；提及的"一种试剂"包括单一试剂以及2种或多种试剂；提及的"所述癌细胞"包括单个癌细胞或癌细胞群或组织；依此类推。术语"化合物"、"活性剂"、"试剂"、"药理活性剂"、"药剂"、"治疗的"、"有活性的"和"药物"在本文中可互换地用于指抗体或其它相互作用分子，其有待与或与HA或其化学合成衍生物一起配制，用于治疗或预防细胞疾病和病症。该术语也包括本文具体提及的那些活性剂的药学可接受的和药理活性的成分。当使用术语"活性剂"、"试剂"、"化合物"、"药理活性剂"、"药剂"、"治疗的"、"有活性的"和"药物"时，应当理解为这包括所述抗体或HA的活性实体本身以及药学可接受的、药理活性的盐、嵌合体和重组形式。提及的"试剂"、"化学试剂"、"化合物"、"药理活性剂"、"药剂"、"治疗的"、"有活性的"和"药物"包括2种或多种活性剂的组合。"组合"也包括多部分例如2部分组合物，其中所述试剂分开提供，并分开给予或分配，或在分配前混合到一起。例如，多部件药物包可以具有分开保存的2种或多种试剂。因此，本发明的该方面包括联合治疗。联合治疗包括共同施用抗体和HA，或抗体、HA和其它。本文使用的术语试剂的"有效量"和"治疗有效量"是指，足以提供希望的治疗或生理效应或结果的试剂量。这样的效应或结果包括细胞疾病症状的减轻或改善。不希望的作用例如副作用，有时与希望的治疗效果一起出现；因此，从业人员在确定适当的"有效量"时，会平衡潜在益处和潜在风险。需要的确切量随受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和一般状况，给药模式等。因而，不可能规定确切的"有效量"。但是，在任意个案中适当的"有效量"可以由本领域普通技术人员仅使用常规实验来确定。通常，所述一种或多种试剂以足以减轻炎症和/或细胞增殖的量和条件下施用。本发明的组合物和方法可用于增加细胞对抗体的敏感性，例如在表1中例举的用于治疗细胞增殖性疾病的那些抗体。更具体地，本发的敏感性。通过增;功效且没有;随对非癌细胞的毒性^本发明提供了尤其适用于治疗细胞疾病例如癌症和用于预防和减小由细胞毒性引起的复发和死亡的机会的组合物和方法。本文使用的术语"受试者"是指具有需要抗体治疗的疾病或状况的任意人或动物，其中所述抗体具有与预期相比降低的功效。通常，所述受试者患有细胞增殖病症，例如，癌症，赘生细胞生长等。"癌症"包括肿瘤或肉瘤以及血液癌例如白血病。为了本发明的目的，受试者包括、但不限于，哺乳动物(例如灵长类动物包括人，牛科动物，犬科动物，马科动物，猫科动物和猪类动物)，优选人。"细胞增殖病症"是指，一个或多个细胞表现出异常生长，通常是可导致赘生物或癌症的异常生长。细胞增殖病症包括，例如，肺瘤性疾病，癌症(例如，乳房、肺、前列腺、肾、皮肤、神经、卵巢、子宫、肝、胰腺、上皮、胃、肠、外分泌、内分泌、淋巴、造血系统或头和颈组织的癌症)，纤维变性病症等。一般而言，肿瘤性疾病是这样的病症，其中细胞的异常增殖导致称作赘生物或癌症的组织肿块。赘生物在结构和行为方面具有不同程度的异常。有些赘生物是良性的，而其它的则是恶性的或癌性的。肿瘤性疾病的有效治疗代表着对寻找癌症预防或治疗方法的有价值的贡献。本发明的化合物和方法也被提议用于治疗与抗体和化疗治疗有关的其它疾病，例如神经变性病症，激素失衡等。因此，本发明包括改善与细胞增殖、赘生物、癌症等有关的病症的症状的方法，包括在病症部位用HA和抗体治疗具有该病症的受试者，其量足以抑制或改善细胞的增殖或病症。本文使用的"癌症"是指特征在于不受控制的细胞生长(例如，细胞肿块的形成)的疾病和病症组，这些细胞都不分化成特化的和不同的细胞。可以使用本发明的方法治疗的癌症包括、但不限于，ABL1原癌基因，AIDS相关癌症，听神经瘤，急性淋巴细胞性白血病，急性髄细胞性白血病，嚢性腺样癌，肾上腺皮质癌，特发性骨髓外化生，脱发，alveolarsoft-part肉瘤，胆门癌，血管肉瘤，再生障碍贫血，星形细胞瘤，运动失调性毛细血管扩张症，基底细胞癌(皮肤)，膀胱癌，骨癌，肠癌，脑干胶质瘤，脑和中枢神经系统肿瘤，乳房癌，中枢神经系统肺瘤，类癌瘤，子宫颈瘤，儿童期脑肿瘤，儿童期癌症，儿童期白血病，儿童期软组织肉瘤，软骨肉瘤，绒毛膜癌，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病，结肠直肠癌，皮肤T细胞淋巴瘤，隆凸性皮肤纤维肉瘤，结締组织增生性小圆细胞肿瘤，导管癌，内分泌癌，子宫内膜癌，室管膜瘤，食管癌，尤因肉瘤，肝外胆管癌，眼癌，眼睛黑素瘤，视网膜母细胞瘤，输卵管癌，范科尼贫血，纤维肉瘤，胆囊癌，胃癌，胃肠癌，胃肠类癌瘤，泌尿生殖器癌，生殖细胞肺瘤，妊娠性滋养细胞病，神经胶质瘤，妇科癌，血液学恶性肿瘤，毛细胞白血病，头和颈癌，肝细胞癌，遗传性乳癌，组织细胞增多病，霍奇金病，人乳头瘤病毒，葡萄胎，高钙血症，下咽部癌，眼内黑素瘤，胰岛细胞癌，卡波西肉瘤，肾癌，胰岛细胞-组织细胞增多病，喉癌，平滑肌肉瘤，白血病，李弗劳明综合征，唇癌，脂肪肉瘤，肝癌，肺癌，淋巴水肿，淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，男性乳房癌，恶性肾类横紋肿瘤，髓母细胞瘤，黑素瘤，梅克尔细胞癌，间皮瘤，转移癌，口腔癌，多发性内分泌腺瘤综合征，蕈样肉芽肿病，骨髓增生异常综合征，骨髓瘤，骨髄增生障碍，鼻癌，鼻咽癌，肾胚细胞瘤，神经母细胞瘤，神经纤维瘤病，nijmegen染色体断裂综合征，非黑素瘤皮肤癌，非小细胞肺癌-(nsclc)，眼癌，食管癌，口腔癌，口咽癌，骨肉瘤，造口术卵巢癌，胰腺癌，鼻旁癌，甲状旁腺癌症，腮腺癌，阴茎癌，外周神经外胚层肿瘤，垂体癌，红细胞增多症，前列腺癌，罕见癌症和相关病症，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横紋肌肉瘤，先天性血管萎缩性皮肤异色病，唾液腺癌，肉瘤，神经鞘瘤，塞扎里综合征，皮肤癌，小细胞肺癌(sclc)，小肠癌，软组织肉瘤，脊髄肿瘤，鳞状细胞癌-(皮肤)，胃癌，滑膜肉瘤，睾丸癌，胸腺癌，甲状腺癌，移行细胞癌-(膀胱)，移行细胞癌-(肾盂-/-输尿管)，滋养层癌，尿道癌，泌尿系统癌，uroplakin，子宫肉瘤，子宫癌，阴道癌，外阴癌，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症或肾母细胞瘤。如上所述，术语"癌症"覆盖了肿瘤、肉瘤和白血病，所有这些术语可以互换使用。通过将有效量的化合物加入合适的药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体中，将本发明的化合物用于药物组合物中。也可以预防地使用本发明的化合物和方法。本文使用的术语"抗体"是指免疫球蛋白分子或其免疫活性部分即抗原-结合部分，包括其部分、结构域抗体、片段、嵌合体和去免疫形式。免疫球蛋白分子的免疫活性部分的实例包括scFV和dcFV片段，F(ab)和F(ab')2片段，它们分别通过用酶例如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶处理抗体来产生。抗体可以是多克隆的、单克隆的、重组的，例如，嵌合的、人源化的、去免疫的全人、非人(例如鼠)或单链抗体。可以将抗体偶联到毒素或成像试剂上。具体而言，本发明的抗体是对患有细胞增殖病症(例如癌症)的受试者具有治疗作用的抗癌抗体。在具体实施方案中，所述抗体是在表l中列出的那些。在其它实施方案中，所述抗体会结合在表l中列出的靶物。在其它实施方案中，所述抗体是治疗抗体，它们会结合参与癌症发病机理的蛋白，并对受试者具有有益效应。嵌合的、人源化的、去免疫的、但是最优选完全人抗体，是对人患者的治疗性治疗所期望的。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>也可以将抗体(或其片段)缀合到治疗部分上，例如细胞毒素、治疗剂或放射性离子。细胞毒素或细胞毒性试剂包括对细胞有害的任意试剂。实例包括紫杉醇，细胞松弛素B,短杆菌肽D，溴化乙锭，依米丁，丝裂霉素，依托泊苷，tenoposide,长春新碱，长春碱，秋水仙碱，多柔比星，柔红霉素，二鞋基炭疽菌素二酮，米托蒽醌，光辉霉素，放线菌素D，l-去氢睾酮，糖皮质激素，普鲁卡因，丁卡因，利多卡因，普萘洛尔，嘌呤霹素，maytansinoids，例如美登醇(参见美国专利号5,208,020)，CC-1065(参见美国专利号5,475,092，5，585，499，5，846，545)和其类似物或同系物。治疗剂包括、但不限于，抗代谢物(例如甲氨蝶呤，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，阿糖胞苷和5-氟尿嘧啶氨烯咪胺)，烷化剂(例如氮芥，塞替派，苯丁酸氮芥，CC-1065，美法仑，卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)，环磷酰胺，白消安，二溴甘露醇，链唑霉素，丝裂霉素C和顺二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)，蒽环类抗生素(例如柔红霉素(以前称作道诺霉素)和多柔比星)，抗生素(例如更生霉素(以前称作放线菌素)，博来霉素，光辉霉素和氨茴霉素(AMC))，DM-1，和抗-有丝分裂剂(例如长春新碱，长春碱，紫杉醇和maytansinoids)。放射性离子包括、但不限于，碘，钇和镨。本发明的方法在一个实施方案中包括，(1)在施用抗体之前、一起或之后，施用HA;或(2)施用HA和抗体的组合。本文使用的术语"治疗有效量"是指能有效产生希望的治疗反应的本发明化合物的量。例如，预防癌症或治疗宿主中癌症的症状，或有效治疗癌症的量。具体的"治疗有效量"随待治疗的具体病症、患者的身体状况、待治疗的哺乳动物类型、治疗持续时间、并行治疗的性质(如果存在)和使用的具体制剂和抗体等因素而变化。本文使用的"药用栽体"是用于将HA和/或化疗剂递送给动物或人的药学可接受的溶剂、悬浮剂或媒介。载体可以是液体或固体，并根据计划的给药方式进行选择。本文使用的术语"细胞"包括、但不限于动物细胞，尤其哺乳动物细胞(例如人细胞，小鼠细胞或大鼠细胞)。本发明也提供了组合物，其包含一种或多种抗癌抗体和HA的衍生物、片段和/或盐。HA的许多衍生物和片段已经描述在文献中，意在包括在本发明的制剂和方法中。也可以化学修饰或合成HA。HA可以称作"聚合物"，"透明质酸"，"透明质酸盐"或"透明质烷"。作为一种聚合分子，HA分子可以表现出一系列不同的分子量。因此，HA制剂可以包含不同分子量的分子。HA的几乎任意平均模态分子量制剂，可以在本发明的方法中是有效的，本发明不限于HA的任意特定大小或大小范围。具有1-2百万Da的模态分子量的HA，被认为是特别有用的，尽管本发明不限于此。HA的有用分子量实例包括大致下述Da值360，370，380，390，400，410，420，430，440，450,460，470，480,490，500，510，520，530，540，550，560,570，580，590，600，610，620，630，640，650，660，670，680，690，700，710，720，730，740，750，760，770，780，790，800，810，820，830，840，850，860，870，880,890，900，910，920，930，940，950，960，970，980，990，1000，1010，1020，1030，1040，1050，1060，1070,10801090，1100，1110，1120，1130，1140，1150，1160，1170，1180，1190，1200，1210，1220，1230，1240，1250，1260，1270，1280，1290，1300，1310，1320，1330，1340，1350，1360，1370，1380，1390，l權，1410，1420，1430，1440，1450，1460，1470，1480，1490，1500，1510，1520，1530，1540，1550，1560，1570，1580，1590，1600，1610，1620,1630，1640，1650，1660，1670，1680，1690，1700，1710，1720，1730，1740，1750，1760，1770，1780，1790，1800，1810，1820，1830，1840，1850，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>6040，6050，6060，6070，6080，6090，6100，6110，6120，6130，6140，6150，6160，6170，6180，6190，6200，6210，6220，6230，6240，6250，6260，6270，6280，6290，6300，6310，6320，6330，6340，6350，6360，6370，6380，6390，6權，6410，6420，6430，6440，6450，6460，6470，6480，6490,6500，4510，6520，4530，6540，6550，6560，6570，6580，6590，6600，6610，6620，6630，6640，6650，6660，6670，6680，6690，6700，6710，6720，6730，6740,6750，6760,6770，6780，6790，6800，6810，6820，6830，6840，6850，6860，6870，6880，6890，6900，6910，6920，6930，6940，6950，6960，6970，6980，6990，7000，7010，7020，7030，7040，7050，7060，7070,7080，7090，7100，7110，7120，7130，7140，7150，7160，7170，7180，7190，7200，7210，7220，7230，7240，7250，7260，7270，7280，7290，7300，7310，7320，7330，7340，7350，7360，7370，7380，7390，7400，7410，7420，7430，7440，7450，7460，7470，7480，7490，7500，7510，7520，7530，7540，7550，7560，7570，7580，7590，7600，7610，7620，7630，7640，7650，7660，7670，7680，7690，7700，7710，7720，7730,7740，7750，7760,7770，7780，7790，7800，7810，7820，7830，7840，7850，7860，7870，7880，7890，7900，7910，7920，7930，7940，7950，7960，7970，7980，7990，8000，8010，8020，8030，8040，8050，8060，8070，8080，8090，8100，8110，8120，8130，8140，8150，8160，8170，8180，8190，8200，8210，8220，8230,8240，8250，8260，8270，8280，8290，8300，8310，8320，8330，8340，8350，8360，8370,8380，8390，8400，8410，8420，8430，8440，8450，8460，8470，8480，8490，8500，8510，8520,8530，8540，8550，8560，8570，8580,8590，8600，8610，8620，8630，8640，8650，8660，8670，8680，8690，8700，8710，8720，8730，8740，8750，8760，8770，8780，8790，8800，8810，8820，8830，8840，8850，8860，8870，8880，8890，8900，8910，8920，8930，8940，8950，8960，8970，8980，8990，9000，9010，9020，9030，9040，9050，9060，9070，9080，9090，9100，9110，9120，9130，9140，9150，9160，9170，9180，9190，9200，9210，9220，9230，9240，9250，9260，9270，92809340，9350，9360，9370，9380，93909450，9460，9470，9480，9490，95009560，9570，9580，9590，9600，96109670,9680，9690，9700，9710，97209780，9790，9800，9810，9820，98309890，9900，9910，9920，9930，994010000，10010，10020，10030，10040，10090，10100，10110，10120，10130，10180，10190，10200，10210，10220，10270，10280，10290，10300，10310，10360，10370，10380，10390，10400，10450，10460，10470，10480，10490,10540，10550，10560，10570，10580，10630，10640，10650，10660，10670，10720，10730，10740，10750，10760，10810，10820，10830，10840，10850，10900，10910,10920，10930，10940，10990，11000，11010，11020，11030,11080，11090，11100，11110，11120，11170，11180，11190，11200,11210，11260，11270，11280，11290，11300，11350，11360，11370，11380，11390，114110，11450，11460，11470，1148011530，11540，11550，11560，11570，11620，11630，11640，11650，11660，11710，11720，11730，11740，11750，11800，11810，11820，11830，11840,11890，11900，11910，11920，11930，9290，9300，9310，9320,9330，9400，9410,9420，9430，9440，9510，9520，9530，9540，9550，9620，9630，9640，9650，9660，9730，9740，9750，9760，9770，9840，9850，9860，9870，9880，9950，9960，9970，9980，9990，10050，10060，10070，10080，10140，10150，10160，10170，10230，10240，10250，10260，10320，10330，10340，10350，10410，10420，10430，104100，10500，10510，10520，10530，10590，10600，10610，10620，10680，10690,10700，10710，10770，10780，10790，10800，10860，10870，10880，10890，10950，10960，10970，10980，11040，11050，11060，11070，11130，11140，11150，11160，11220，11230，11240，11250，11310，11320，11330,11340，11400，11410，11420，11430，11490，11500，11510，11520，11580，11590，11600，11610，11670，11680，11690，11700，11760，11770，11780，11790，11850，11860，11870，11880，11940，11950，11960，11970，11980，11990，12000，12010，12020，12030，12040，12050，12060，12070，12080，12090，12100，12110，12120,12130,12140，12150，12160，12170，12180，12190，12200，12210，12220，12230，12240，12250，12260，12270，12280，12290，12300，12310，12320，12330，12340，12350，12360，12370，12380，12390，12400，12410，12420，12430，124120:，12450，,12460,12470，12480，12490，12500，12510，12520，12530，12540，12550，12560，12570，12580，12590，12600，12610，12620，12630,12640，12650，12660，12670，12680，12690，12700，12710，12720，12730，12740，12750，12760，12770，12780，12790，12800，12810，12820，12830，12840，12850，12860，12870，12880，12890，12900，12910，12920，12930，12940，12950，12960，12970，12980，12990，13000，13010，13020，13030，13040，13050，13060，13070，13080，13090，13100，13110，13120，13130，13140，13150，13160，13170，13180，13190，13200，13210，13220，13230，13240，13250，13260，13270，13280，13290，13300,13310，13320，13330，13340，13350，13360，13370，13380，13390，13400，13410，13420，13430,134130，13450，13460，13470，13480，13490，13500，13510，13520，13530，13540，13550，13560，13570，13580，13590，13600，13610，13620，13630，13640，13650，13660，13670，13680，13690，13700，13710，13720，13730，13740，13750，13760，13770，13780，13790，13800，13810，13820，13830，13840，13850，13860，13870，13880，13890，13900，13910,13920，13930，13940，13950,13960，13970，13980，13990，14000，14010，14020，14030，14040，14050，14060，14070，14080，14090，14140，14110，14120，14130，14140，14150，14160，14170，14180，14190，14200，14210，14220,14230，14240，14250，14260，14270，14280，14290，14300，14310，14320，14330，14340，14350，14360，14370，14380，14390，14400，14410，14420，14430，144140，14450，14460，14470，14480，14490，14500，14510，14520，14530，14540，14550，14560,14570，14580，14590,14600，14610，14620，14630，14640，14650，14660，14670，14680，14690，14700，14710，14720，14730，14740,14750，14760，14770，14780，14790，14800，14810，14820，14830，14840，14850，14860，14870，14880，14890，14900，14910，14920，14930，14940，14950，14960，14970，14980，14990，15000，15010，15020，15030，15040，15050，15060，15070，15080，15090，15100，15110，15120，15130，15140，15150，15160，15170，15180，15190，15200，15210，15220，15230，15240，15250，15260，15270，15280，15290，15300，15310，15320，15330，15340，15350，15360，15370，15380，15390，15400，15410，15420，15430，154150,15450，15460，15470，15480，15490，15500，15510，15520，15530，15540，15550，15560，15570，15580，15590，15600，15610，15620，15630，15640，15650，15660，15670，15680，15690，15700，10715，15720，15730，15740，15750，15760，15770，15780，15790，15800，15810，15820，15830，15840，15850，15860，15870，15880，15890，15900，15910，15920，15930，15940，15950，15960，15970，15980，15990，16000，16010，16020，16030，16040，16050，16060，16070，16080，16090，16100，16110，16120，16130,16140，16150，16160，16170，16180，16190，16200，16210，16220，16230，16240，16250，16260，16270，16280,16290，16300，16310，16320，16330，16340，16350，16360，16370，16380，16390，16400，16410，16420，16430，164160，16450，16460，16470，16480，16490，16500，16510，16520，16530，16540，16550，16560，16570，16580，16590，16600，16610，16620，16630，16640，16650，16660，16670，16680，16690，16700，16710，16720，16730,16740，16750，16760，16770，16780，16790，16800，16810，16820，16830，16840，16850，16860，16870，16880，16890，16900，16910，16920，16930，16940，16950，16960，16970，16980，16990，17000，17010，17020，17030，17040，17050，17060，17070，17080，17090，17100，17110，17120，17130，17140，17150，17160，17170，17180，17190，17200，17210，17220，17230，17240，17250，17260，17270，17280，17290，17300，17310，17320，17330，17340，17350，17360，17370，17380，17390，17400，17410，17420，17430，174170，17450，17460，17470，17480，17490，17500，17510，17520，17530，17540，17550，17560，17570，17580，17590，17600，17610，17620，17630，17640，17650，17660，17670，17680，17690，17700，17710，17720，17730，17740，17750，17760，17770，17780，17790，17800，17810，17820，17830，17840,17850，17860，17870，17880，17890,17900，17910，17920，17930，17940，17950，17960，17970，17980，17990，18000，18000，18010，18020，18030，18040，18050，18060，18070，18080，18090，18100，18110，18120，18130,18140，18150，18160，18170，18180，18190，18200，18210，18220，18230，18240，18250，18260，18270，18280，18290，18300，18310，18320，18330，18340，18350，18360，18370，18380，18390，18400，18410，18420，18430，184190，18450，18460，18470，18480，18490，18500，18510，18520，18530，18540，18550，18560，18570，18580，18590，18600，18610，18620，18630，18640，18650，18660，18670,18680，18690，18700，18710，18720，18730，18740，18750，18760，18770,18780，18790,18800，18810，18820，18830，18840，18850，18860，18870，18880，18890，18900，18910，18920，18930，18940，18950,18960，18970，18980，18990，19000,19010，19020，19030，19040，19050，19060，19070，19080,19090，19100，19110，19120，19130,19140，19150，19160，19170，19180，19190，19200，19210，19220，19230，19240，19250，19260，19270，19280，19290，19300，19310，19320，19330，19340，19350，19360，19370，19380，19390，19400，19410，19420，19430，194190，19450，19460，19470，19480，19490,19500，19510，19520，19530，19540，19550，19560，19570，19580，19590，19600，19610，19620，19630，19640，19650，19660，19670，19680，19690，19700，19710，19720，19730，19740，19750，19760，19770，19780，19790，19800，19810，19820，19830，19840，19850，19860，19870，19880，19890，19900，19910，19920，19930，19940，19950，19960，19970，19980，19990，20000，20000，20010，20020，20030，20040，20050，20060，20070，20080,20090，20100，20110，20120，20130，20140，20150，20160，20170，20180，20190，20200，20210，20220，20230，20240，20250，20260，20270，20280，20290，20300，20310，20320，20330，20340，20350，20360，20370，20380，20390，20400，20410，20420，20430，204190，20450，20460，20470，20480，20490，20500，20510，20520，20530，20540，20550，20560，20570，20580，20590，20600，20610，20620，20630，20640，20650，20660，20670，20680，20690，20700，20710，20720，20730，20740，20750，20760，20770，20780，20790,20800,20810，20820，20830，20840,20850，20860，20870，20880，20890，20900，20910，20920，20930，20940，20950，20960，20970，20980，20990，21000，21000，21010，21020，21030，21040，21050，21060，21070，21080，21090，21100，21110，21120，21130，21140，21150，21160，21170，21180，21190，21200，21210，21220，21230，21240,21250，21260，21270，21280，21290，21300,21310，21320，21330，21340，21350,21360，21370，21380，21390，21400，21410，21420，21430，214190，21450，21460，21470，21480，21490，21500，21510，21520，21530，21540，21550，21560，21570，21580，21590，21600，21610，21620，21630，21640，21650，21660，21670，21680，21690，21700，21710，21720，21730，21740，21750，21760，21770，21780，21790，21800，21810，21820，21830，21840，21850，21860，21870，21880，21890，21900，21910，21920，21930，21940，21950，21960，21970,21980，21990，22000，22000，22010，22020，22030，22040,22050，22060，22070，22080，22090，22100，22110，22120，22130，22140，22150，22160，22170，22180，22190，22200，22210，22220，22230，22240，22250，22260，22270，22280，22290，22300，22310，22320，22330，22340，22350，22360，22370，22380，22390，22400，22470，22480，22490，22560，22570，22580，22650，22660，22670，22740，22750，22760，22830，22840，22850，22920，22930，22940，23000，23010，23020，23090，23100，23110，23180，23190，23200，23270，23280，23290，23360，23370，23380，23450，23460，23470，23540，23550，23560，23630，23640，23650，23720，23730，23740，23810，23820，23830，23900，23910，23920，23990，24000，24000，24070，24080，24090，24160，24170，24180，24250，24260，24270，24340，24350，24360，24430，244240，2445024520，24530，24540，24610，24620，24630，24700，24710，24720，24790，24800，24810，24880，24890，24900，22410，22420，22430，22500，22510，22520，22590，22600，22610，22680，22690，22700,22770，22780，22790，22860，22870，22880,22950，22960，22970，23030,23040，23050，23120，23130,23140，23210,23220，23230，23300，23310，23320，23390，23400，23410，23480，23490,23500，23570，23580，23590，23660，23670，23680，23750，23760，23770，23840，23850，23860，23930，23940，23950，24010，24020，24030，24100，24110,24120，24190，24200，24210，24280，24290，24300，24370，24380，24390，24460，24470，2448024550，24560，24570，24640，24650，24660，24730，24740，24750，24820，24830，24840，24910，24920，24930，22419022450,22460，22530，22540，22550，22620，22630，22640，22710，22720，22730，22800，22810，22820，22890，22900，22910，22980，22990，23000，23060，23070，23080，23150，23160，23170，23240，23250，23260，23330，23340，23350，23420，23430，234190，23510，23520，23530，23600，23610，23620,23690，23700,23710，23780，23790，23800，23870，23880，23890，23960，23970，23980，24040，24050，24060，24130，24140,24150，24220，24230，24240，24310，24320，24330，24400，24410，24420，24490，24500，24510，24580，24590，24600，24670，24680，24690，24760，24770，24780，24850，24860，24870，24940，24950，24960，24970，24980，24990，25000，30000，35000，40000，45000,50000，55000,60000，65000，70000，75000，80000，85000，90000，95000,100000，200000，300000，400000，500000，600000，700000，800000，900000，1000000，11000000，12000000，13000000，14000000，15000000，16000000，17000000，18000000，19000000，20000000Da。示例性的HA衍生物是在美国专利号6,620,927(巯基修饰的透明质酸衍生物)；美国专利号6，552，184(透明质酸的交联化合物和其衍生物)；美国专利号6,579,978(透明质酸的硫酸化化合物和其衍生物)；美国专利号6,831,172(交联的透明质酸和其半琥珀酰化衍生物)；美国专利号6,027,741(石危酸化的透明质酸和其酯)；欧洲专利号0138572(透明质酸片段HYALECTIN和HYALASTINE);美国专利号4,851,521(不同芳族脂族和/或芳脂族醇的透明质酸酯)；美国专利号5，202，431(透明质酸的部分酯)；美国专利号5，676,964(交联的透明质酸聚合物)和欧洲专利号0265116(交联的透明质酸酯)中描述的那些。除了透明质酸的片段和衍生物以外，合成衍生物即半合成衍生物可以用于本发明的组合物和方法中。HA的示例性的半合成衍生物是HA与脂族、芳脂族、杂环和环脂族系醇的酯，称作"HYAFF"，它们描述在美国专利号4，851，521,4，965，353，和5，202，431，欧洲专利号0341745和欧洲专利号0216453中。上述每篇专利的内容特别通过参考引用并入本文。本发明的HA和抗体组合物和方法可以以剂量单位制剂经口、局部或肠胃外施用，所述剂量单位制剂含有常规无毒的药学可接受的载体、赋形剂、辅剂和介质。本发明预见到的组合物和方法包括口服形式，其呈现为片剂，丸剂，胶嚢，锭剂，含片，粉剂，颗粒，乳剂，液体，水或油性悬浮液，药剂，糖浆，酏剂或喷雾剂。口服使用的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便生成药学上美观的和可口的制剂。片剂含有与适用于生产片剂的无毒的药学可接受的赋形剂混合在一起的活性成分。这些赋形剂可以是，例如，(1)惰性稀释剂，例如碳酸钙，乳糖，磷酸钩或磷酸钠；(2)造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣，或通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以使用美国专利号4，256，108;4，160，452和4，265，874所述的技术，进行包衣，形成用于控制释放的渗透治疗片剂。另外，本发明预见到的方法和组合物包括局部形式，其作为霜剂、洗剂、乳剂、凝胶、薄膜、喷雾剂、糊剂或软骨剂来施用。此外，本发明预见到的组合物和方法包括肠胃外给药，如本文使用的，包括皮下注射剂，气雾剂，静脉内的、肌肉内的、鞘内的、颅内的和胸骨内的注射、给药和输注技术。肠胃外制剂或组合物可以是液体、软骨剂、栓剂或阴道栓的形式。就体内应用而言，用于本发明方法中的HA以及抗体可以通过独立地或一起注射或通过随时间逐渐灌注，肠胃外地给药。给药可以是静脉内地、腹膜内地、肌肉内地、皮下地、腔内地、或透皮地。就体外研究而言，可以将试剂加入或溶于适当的生物可接受的緩冲液中，并加给细胞或组织。肠胃外给药制剂包括无菌的水性或非水性溶液、悬浮液以及乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、以及可注射有机酯例如油酸乙酯。含水载体包括水，醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和緩冲介质。肠胃外介质包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠，乳酸林格氏静脉内介质包括液体和营养素补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏葡萄糖的那些)等。还可能存在防腐剂以及其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。本发明的组合物还可以包含一种或多种化疗剂或试剂，以减轻疼痛。预见到本发明可以用于治疗与细胞增殖病症有关的病理情况，所述细胞增殖病症包括，例如，赘生物，癌症(例如乳房、肺、前列腺、肾、皮肤、神经、卵巢、子宫、肝、胰腺、上皮、胃、肠、外分泌、内分泌、淋巴、造血系统或头和颈组织的癌症)，纤维变性病症等。本发明的化合物和方法也可以用于治疗与癌症治疗有关的其它疾病，例如神经变性病症，激素失调等。因此，本发明包括改善与细胞增殖、赘生物、癌症等有关的病症的方法，包括在病症部位用HA和抗体治疗具有该病症的受试者，其量足以抑制或改善细胞的增殖或病症。一般地，在此使用的术语"治疗"是指作用于受试者、组织或细胞，以获得希望的药理学和/或生理学作用。该作用可以是预防性的，用来完全或部分预防细胞增殖病症或其体征或症状，和/或可以是治疗性的，用来部分或完全治愈可归因于例如异常细胞增殖的病症和/或不良作用。在此所使用的"治疗，，包括对脊推动物、哺乳动物特别是人的细胞增殖病症进行任何治疗或预防，并且包括(a)预防易患该病症但还没有,皮诊断患有该病症的受试者发生该病症；(b)抑制该病症，即阻止它的发展或(c)减轻或改善该病症，即造成该病症的消退。本发明包括各种用于改善细胞增殖病症(包括赘生物，癌症等)的药物组合物。如下制备根据本发明一个实施方案的药物组合物使用载体、赋形剂和添加剂或助剂，将HA、其类似物、衍生物或合成或化学修饰形式或其盐和一种或多种抗体(例如抗癌抗体，例如在表1中指出的那些)或HA和一种或多种抗体的组合，制备成适合向受试者给药的形式。本发明也包括，HA与一种或多种抗体以及一种或多种非抗体-化疗剂(例如，紫杉醇，镇痛药，麻醉剂，激素或抗生素等)的组合。额外地或替代地，所述制剂可以包含疼痛緩解剂。常用的"载体"或"助剂"包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇以及其它糖、滑石粉、乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物油和植物油、聚乙二醇及溶剂例如无菌水、醇、甘油和多元醇。静脉内介质包括液体和营养素补充剂。防腐剂包括抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体。其它药学可接受的载体包括如例如ie迈/z^o/7's戶力flr迈"ei/〃ea/iyc/e/zces，15thed.Easton:MackPublishingCo.:1405-1412，1461-1487，1975和r力eW"/o加/,or節hiyiTT.，14thed.Washington:AmericanPharmaceuticalAssociation,1975中所述的水溶液、无毒赋形剂，包括盐，防腐剂，緩沖剂等，其内容通过参考引用并入本文。药物组合物的pH值和各组分的准确浓度根据本领域常规知识进行调节。参见Goodman和Gilman's7Xe户力"鹏C(/o^7cfl/勘s/s尸or7力erspei/〃"(第7版)。优选以剂量单位的形式制备和施用所述的药物组合物。固体剂量单位可以是片剂、胶嚢和栓剂。对于患者的治疗，根据化合物的活性、给药方式、疾病的性质和严重程度以及患者的年龄和体重，可以使用不同的日剂量。但是，在某些情况下，更高或更低的日剂量也许是合适的。日剂量的给药可以通过两种方式进行以单个剂量单位的形式单次给药，或者以特定时间间隔施用若千较小剂量单位和多次施用分剂量。可以以治疗有效剂量局部或全身施用本发明的药物组合物。该应用的有效量将取决于疾病的严重程度和患者的体重和一般情况。通常，体外使用的剂量可以为药物组合物的原位给药用量提供有用的指导，并且可以使用动物模型来确定治疗具体病症的有效剂量。各种考虑事项描述在例如Langer，Sc/加ce^/义'1527，1990中。口服用制剂可以是硬明胶胶嚢形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高呤土混合在一起。它们还可以是软明胶胶嚢形式，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄揽油混合在一起。水性混悬液通常含有与适于制备水性混悬液的赋形剂混合在一起的活性物质。这些赋形剂可以是(l)悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；(2)分散剂或润湿剂，其可以是(a)天然存在的磷脂例如卵磷脂；(b)环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如heptadecaethylenoxycetanol;(d)环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯形成的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或(e)环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯形成的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。所述的药物组合物可以是无菌注射含水悬浮液或含油悬浮液的形式。可以根据已知的方法，使用合适的分散剂或润湿剂以及上述悬浮剂配制这种悬浮液。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的介质和溶剂中，可以使用的是水、林格溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油一酯和甘油二酯。此外，可以在注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。HA以及本发明的抗体还可以以脂质体递药系统的形式施用，例如小型单层囊泡、大型单层嚢泡和多层嚢泡。脂质体可以由多种磷脂制备，例如胆固醇、硬脂酰胺或磷酯酰胆碱。本发明化合物的剂量水平大约是但不限于每公斤体重约0.5mg到约1Omg的数量级，优选的剂量范围在每公斤体重每天约5mg到约20mg之间(每位患者每天约0.3g-约1.2g)。可以与载体材料混合制备单一剂量的活性成分的量，将随所治疗的主体和具体的给药方式而改变。例如，人口服制剂可以含有约5mg-lg的活性化合物以及合适和方便量的载体物质，其中栽体物质可以占总组合物的约5—95%。剂量单位形式通常含有约5mg-500mg的组合活性成分或单一活性成分。然而，可以理解，任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所使用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物联用以及所治疗具体疾病的严重程度。另外，有些本发明的化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂化物。在本发明范围内包括这样的溶剂化物。本发明的制剂可以作为单一疗法(参见表2中的实例)或联合疗法来施用，以提供有效的治疗。意在包括任意化学相容的化疗剂(包括抗体和非抗体治疗剂)的组合。下面表3提供了本发明预见到的联合治疗类型的实例的非限制性列表。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表3<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*参见上面表2，例如这包括HA和西妥昔单抗(HyERB)，HA和贝伐单抗(HyBEV)等本发明的抗体制剂可以与多种标准的化疗治疗相组合。这样的标准的治疗包括，例如，F0LF0X(氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂)，F0LFIRI(包含依立替康，亚叶酸和氟尿嘧啶)和IFL(包含依立替康，氟尿嘧啶和亚叶酸)。这些标准的治疗是本领域普通技术人员众所周知的。现在参考下面的非限制性实施例，进一步描述本发明。但是，应当理解，下面的实施例仅仅是解释性的，不应当以任何方式视作对上述本发明普遍性的限制。更具体地，尽管关于癌症详细描述了本发明，应当清楚地理解，本文的发现不限于癌症的治疗。例如，HA/抗体组合物可以用于治疗其它病症，例如致病因子的感染。可以进行下面的实施例来测试在HA之后或与HA相组合施用的抗体的治疗细胞增殖病症的功效。在这些实验中使用的细胞系可从例如位于美国马纳萨斯(Manassas,VA)的美国典型培养物中心(ATCC)得到。下述实施例仅仅是可以进行的一组实验。本领域技术人员会理解，可以在许多不同类型的癌症上测试任意给定的抗体，在实施例中使用的癌细胞的具体类型仅仅是可以使用的多种细胞类型之一。下面的非限制性实例解释了本发明。本文提及的所有文件通过参考引用整体并入本文。实施例1HA和抗癌抗体对癌细胞的体外作用下面的实施例阐明了本领域技术人员如何对比用HA配制的表1所列的任一种抗体治疗过度增殖性疾病例如癌症的作用。在100%v/v空气的湿度控制培养箱中，在37。C，在装有添加了10%v/v胎牛血清(FCS)和抗生素/抗霉菌试剂的LeibovitzL-15培养基的175cm2培养瓶中，作为单细胞层培养癌细胞系并传代培养。为了实验，在添加了10%v/vFCS的90%LeibovitzL-15培养基中培养细胞系。当汇合时，在HBSS中洗涤培养物1次，在0.25%w/v胰蛋白酶/O.05%w/vEDTA中胰蛋白酶处理。通过加入15mL盐水+0.2ml细胞悬浮液，用自动化细胞计数器(ZM-2Coulter计数器)计数细胞悬浮液。重新悬浮细胞，达到5,000-50，000细胞/ml培养基的数目。通过向每个孔中加入lml细胞悬浮液，将细胞接种进48-孔平板(lcm2表面积)o让细胞贴壁24小时，然后去除培养基，洗涤单细胞层。实验培养基包含生长培养基，后者含有与透明质烷一起配制的抗癌抗体，其用作单一治疗或与标准化疗剂相组合。将细胞暴露于用作单一治疗或与标准化疗剂相组合的几种HA/抗体制剂不同的时间，且以不同的浓度。温育和生长阶段后，用HBSS洗涤细胞单层，并进行胰蛋白酶处理。通过加入盐水+细胞悬浮液，用自动化细胞计数器计数细胞悬浮液。将结果表达为无药物对照的％，它计算为细胞计数X100无药物对照中的细胞或根据实验，表达为药物对照的％，它计算为细胞计数X100药物对照中的细胞通过比较对50%细胞群体产生细胞毒性作用所需的HA抗体和/或化疗剂组合的浓度(IC5。)，确定治疗功效的增加。实施例2^邊效J"處一趟^浙^戎痛^琳#糸力^欢基于来自实施例1中体外药物敏感性实验的结果，评价与抗癌抗体一起配制的透明质烷用于治疗癌症的体内治疗功效。如前面实施例l所述，培养细胞系，并传代培养。为了注射进小鼠，使细胞生长至80%汇合，胰蛋白酶处理，通过离心洗涤2次，计数，并重新悬浮于无血清的LeibovitzL-15培养基中。将6-8周龄的无胸腺CBA/WEHI棵鼠维持在特定的无病原体条件下，随意获取灭菌的食物和水。每只小鼠接受一次50nl含有约5xl06细胞的注射。通过测量3个垂直直径(did2(y，每周测量肿瘤。使用下式估计肿瘤体积(1/6)71((11(12(13)当肿瘤体积达到50-100mmS时，开始抗癌抗体和HA的治疗。根据各个小鼠质量，制备与HA—起配制的抗癌抗体的各个注射液，其目的是递送治疗有效剂量给每只小鼠。在应用治疗的当天，将动物称重，并测量肿瘤体积。通过尾静脉，注射动物。实验终点发生在1.肿瘤块大得使动物不能移动；2.动物不再吃食或饮水，且已经经历急剧的体重减轻；或3.胂瘤大小大于10%体重。在实验终点，通过腹膜内注射戊巴比妥，麻醉动物，收集血液，然后使用颈脱位法杀死动物。杀死小鼠后，立即切离胂瘤、肝脏、心脏、脾、膀胱、左右肾、子宫、肺、胃、肠、脑和淋巴结，置于福尔马林和氯化十六烷基吡啶中。将组织固定16-24h，然后进行组织学处理。将固定化的组织逐步脱水至100%乙醇，埋入石蜡块中，切片后，置于玻璃显微镜载玻片上。使用苏木精核染剂和伊红胞质染剂对组织切片染色，会突出指示治疗毒性的任何病理特征。从每只动物收集引流肿瘤区域的淋巴结。检查苏木精和伊红染色的淋巴结，其中显微镜检查每个淋巴结中肿瘤细胞的存在。显微镜检查CEA免疫染色的淋巴结，其中计数任何阳性染色的淋巴结，并视作淋巴结转移阳性。通过测径器测量，每天或每周监视肿瘤体积，并如前所述计算肿瘤体积。为了证实任何重量变化，将动物体重相对于在治疗开始时的体重标准化体重(不包括肿瘤)-在治疗开始时的体重(不包括肿瘤)在治疗开始时的体重(不包括肿瘤)X100浴##器^^#辨參#为了确定治疗不会诱发器官萎缩或膨大，在死后取出器官并称重。将每个器官的质量计算为总净体重的％，并与对照组的器官质量进行比较。将总动物存活时间计算为开始治疗后动物存活的时间(天或周)。实施例3^斧邊银x^處考西妄爭卓戎但i^7i^治;^乂潜靡膚^戎妒膚^为了评价透明质烷对治疗剂量的西妥昔单抗治疗棵鼠结肠癌(无论是作为单一疗法还是与依立替康或它的透明质烷制剂相组合(HyCAMP))的功效的影响，具体考虑下述功效参数原发胂瘤体积癌症转移与下述项目有关的治疗毒性o体重o器官质量o存活时间^發品和^/"厲品在研究中使用的实验品和剂量如下:*透明质酸(800-900kD模态分子量)；剂量150mg/kg或26.6mg/kg西妥昔单抗(Erbitux;或ERB);剂量0.5mg/kg盐酸依立替康(Camptosar或CPT-11);剂量50mg/kgHyERB(150/0.25)，含有150mg/kgHA&0,25mg/kg西妥昔单抗HyERB(150/0.5)，含有150mg/kgHA&0.5fflg/kg西妥昔单抗HyCAMP(26,6/50)，含有26,6mg/kgHA&50mg/kg依立替康乂潜j^f勿^;系在75cm2培养瓶内的添加了5%v/v胎牛血清、lOpg/ml牛胰岛素、ImM氢化可的松和抗细菌/抗霉菌原液的RPMI1640培养基中，以单层常规培养人结肠癌细胞系LIM1215结肠癌细胞系。为了产生原发肺瘤并注射进小鼠，使细胞生长至80%汇合，在0.05%胰蛋白酶/O.01%w/vEDTA溶液中胰蛋白酶处理，通过在BeckmanTJ-6台式离心机中以4t)0^r离心10min洗涤2次，使用Coulter计数器计数，然后以2x108细胞/ml重新悬浮于RPMI1640培养基中。选择该细胞系是由于它的CD44受体，它只对依立替康的反应性，或当与HA—起配制时(HyCAMP)，与异种移植物模型中的依立替康化疗相比，通过TGF-a/EGF-R自分泌环控制细胞增殖。将无胸腺CBA/WEHI雌性棵鼠维持在特定的无病原体条件下，随意获取灭菌的食物和水。每只小鼠接受一次50-10(^1含有1x107细胞的注射。使用26-号针，将细胞注射进就在第一个乳头下的乳房脂肪垫中。在肿瘤体积达到50-100nW的范围后约4-8周，开始治疗(i)盐水，(ii)HA，(Ui)西妥昔单抗(ERB)，(iv)包含HA&西妥昔单抗的制剂(HyERB)，(v)西妥昔单抗/依立替康，和(vi)HA&西妥昔单抗/HA&依立替康(HyERB/HyCAMP)。在第1和4天，通过静脉内推注递送治疗，共5周。在7天周期的第1天，施用依立替康或HyCAMP，共5周。观察小鼠的肿瘤再生长120天。下面的表4提供了在开始治疗时每个治疗组的剂量组分和平均肿瘤体积。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>*每个治疗组8只动物。^浙舉^^斧^住务斧将6-8周龄的无胸腺CBA/WEHI雌性棵鼠维持在特定的无病原体条件下，随意荻取灭菌的食物和水。已经实验证实，应激可以是患者对化疗的应答的主要因素，因此要确保向每个笼子中分配相同数目的小鼠。秀參希考厲介^^滋,将小鼠随机分配进6个治疗组中的每一个中(n-8/组)。将各个小鼠置于注射盒中，使用26-号针头，通过尾静脉进行治疗给药。为了确保每次施用的剂量的准确度，使用4个小数位的分析天平称量注射前后的注射器。在下面表5中列出了每组的给药方案。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>无菌的西妥昔单抗原液(Erbitux)作为含有100mg、终体积50mL(2mg/mL)的单个小瓶来购买。GEO异种移植物模型中的临床前数据表明，下述给药方案被认为会最佳地延迟肿瘤生长每3天注射0.25-1mg，共5剂。在相同异种移植物模型中的每次注射0.25mg、每周2次(第1和4天)、持续5周、以及每次注射0.25-、0.5-和lmg、每周2次(第l和4天)、持续3周的替代方案，表现出相当的抗肿瘤活性。这些剂量因此也被选为本研究中治疗的参照点，其中小鼠接受0.35mg/注射的剂量。将20mg/ml依立替康的无菌原液在0.9%(w/v)无热原注射级NaCl中稀释至4mg/mL,用于制备与HA—起配制的依立替康注射液。根据各小鼠质量，制备各注射液，其目的是递送50mg/kg依立替康(相当于人治疗剂量208mg/m2;MIMS1999)。制备单批10mg/mL溶液，并包装进一次性lOOmL无菌玻璃瓶中，进行标准的化学和微生物学检验。通过混合一部分4mg/ml依立替康原液和透明质烷溶液至相当于150mg/kg小鼠质量的HA终浓度和50mg/kg依立替康，制备与依立替康一起配制的透明质烷[HyCAMP(150/50)]。通过混合一部分2mg/mL西妥昔单抗原液和透明质烷溶液至相当于150mg/kg小鼠质量的HA终浓度和0.5mg/kg西妥昔单抗，制备与西妥昔单抗一起配制的透明质烷[HyERB(150/0.5)]通过尾静脉，定量施用治疗。在注射前后称量注射器，并记录重量。使用下式计算施用的剂量注射体积(ml)-注射前注射器的质量(g)-注射后注射器的质量(g)注射溶液浓度(mg/ml)=原液浓度X稀释因子注射质量(fflg)=注射溶液浓度(mg/ml)X注射体积(ml)给药剂量(mg/kg)=注射质量(mg)X1000小鼠质量(g)琳重、/^膚沐浙希^沩趁肩时J^疯开始治疗后，每天观察动物，包括实验终点当天，并记录。将动物称重，测量肿瘤体积，通过记录能量水平和胃肠道毒性的证据例如腹泻，监视动物健康。通过计算净体重，监视体重减轻，所述净体重通过减去肿瘤重量来估计，所述肿瘤重量计算为1gx肿瘤体积(cm3)。为了证实任意体重变化，将动物体重相对于在治疗开始时的体重标准化体重(不包括肿瘤)-在治疗开始时的体重(不包括胖瘤)x100在治疗开始时的体重(不包括肿瘤)在其發终^杀yg动參在实验终点，通过腹膜内注射0.lml戊巴比妥(60mg/ml)，麻醉动物，收集血液，然后使用颈脱位法杀死动物。^Vf^^傳器gV^仅桌和义理杀死小鼠后，立即切离肿瘤、肝脏、心脏、脾、膀胱、左右肾、子宫、肺、胃、肠、脑和淋巴结，称重，置于10%福尔马林緩冲液中。将组织固定16-24h,然后进行组织学处理。将固定化的组织逐步脱水至100%乙醇，埋入石蜡块中，2-4nm切片后，置于玻璃显微镜载玻片上。使用苏木精核染剂和伊红胞质染剂对组织切片染色。检查器官切片中指示治疗毒性的特征和肿瘤细胞的存在。使用参数t检验分析，通过统计分析，对比治疗和对照组数据。正态分布失败后，使用下述方式，实施非参数分析*Mann-Whitney秩和*单向人nova将数据分析分成6个部分*肿瘤体积(源数据是记录在观察单上的测量值。水合值(HydrationValue)所需的肺瘤质量数据源自动物尸检单)參起始肺瘤体积(定义为在开始治疗当天(即第1天)的肿瘤体积(mm3))作为净体重百分比的起始肿瘤体积(使用下式计算起始肿瘤体积(cm3)X100第1天的体重(g)争在实验终点的肿瘤体积，定义为在死亡当天的肿瘤体积(mm3)。对于发现死亡的动物，使用在最后一次观察时测得的肿瘤体积。在实验终点时肿瘤体积的百分比变化-使用下式计算终点肿瘤体积(腿3)-起始肿瘤体积(mm3)X100起始肿瘤体积(mm3)%T/C-使用下式计算治疗组在实验终点时肿瘤体积的％变化X100对照组在实验终点时肿瘤体积的％变化赠迷颠为、类研究结束后，基于它们的肿瘤进展的程度，将每个治疗组的小鼠分入4类中的一类。各自的分类和标准如下(Maucher&vonAngerer，/ca"cer502—4，1994):<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>乎游>^潜琳初使用下式计算平均肿瘤体积每只小鼠肿瘤体积(mm3)的总和小鼠数对于治疗阶段的每周，绘制随时间而变化的土SEM。器餅#为了研究可能的治疗诱导的器官萎缩或膨大，在死后取出器官并称重。记录包括小鼠和肿瘤质量的源数据，其中在数据分析中没有包括发现死亡的任何动物。将每个器官的质量计算为在尸检时净体重的％，并与仅盐水对照组的器官质量相对比。源数据是记录的测量值。在数据分析中没有包括发现死亡的任何动物。^發终,法#净雄J"^^f必使用下式计算x100在治疗开始时的体重(不包括肿瘤)使用下式计算每只小鼠在实验终点时净体重的％变化的总和小鼠数绘制随时间而变化的土SEM。存活将总动物存活时间计算为在开始治疗(指定为第1天)后，动物生存的时间，按天计。单一疗法西妥昔单抗作为单一疗法或与透明质烷一起配制#一#法,对玷西姿者卓戎和^^750.25和0.5mg/kg西妥昔单抗的实验终点，与或不与150mg/kgHA一起配制。单一疗法方案发生在开始治疗后120天。图1A和B显示了在不同剂量的西妥昔单抗(分别是0.25和0.5mg/kg)随时间的肿瘤体积的百分比变化。当对比西妥昔单抗(0.25)和西妥昔单抗(0.5)数据时，肺瘤反应是剂量依赖性的。含有HA的西妥昔单抗(O.25)制剂[HyERB(150/0.25)]没有表现出肿瘤反应的显著差异，但是当检查肿瘤生长曲线时，发现HyERB(150/0.25)会导致更慢的肿瘤生长。用ERB(0.25)治疗的肿瘤在第58天时达到肿瘤体积的400%增加，而用HyERB(150/0.25)治疗的动物在第90天时达到等同的肿瘤大小，从而导致肿瘤生长延迟32天(35%)。接受含有HA的西妥昔单抗(O.5)[HyERB(150/0.5)]的小鼠表现出甚至更大的反应，其中肿瘤显著小于西妥昔单抗(0.5)治疗组。HyERB(150/0.5)治疗造成胜过ERB(O.5)治疗的细胞毒性反应(即肿瘤体积的减小)(图1B),这是以前在治疗抗体研究中没有观察到的反应。直至第15天，HyERB(150/0.5)和ERB(0.5)治疗组之间肿瘤反应的差异是统计学上显著的。因此，这些数据证实，将HA与西妥昔单抗一起配制可以增加治疗抗体的功效。在临床前实验中，体重减轻经常是动物健康和疾病进展的指标。在图2中显示了用ERB(0.5)和HyERB(150/0.5)治疗的组。这些数据表明，HyERB(l50/0.5)治疗在第15和22天统计上高于ERB(O.5)，表明当与HA—起配制抗体时，朝向降低的疾病进展的趋势。卓一^法.'西姿者卓戎^^^话W多询在图3中显示了小鼠存活数据。对于HyERB(150/0.5)组，l只小鼠在第99天被人道地杀死，因为肿瘤体积超过了1000鹏、对于ERB(0.5)治疗组，1只小鼠在第53天在实验终点前被人道地杀死，1只在第85天杀死，因为肿瘤体积超过了1000mm3。由于治疗方案结束，杀死剩余的小鼠。对于HyERB组，观察到由于疾病进展的降低而增加的存活。联合治疗HyERB(150/0.5)/HyCAMP(26.6/50)和ERB(0.5)/CAMP(50)联合浴疔.'对化^合浴^;^^vt琳初^欢力图4A和B显示了接受下述联合治疗的小鼠的肿瘤体积的百分比变化与西妥昔单抗一起配制的HA联同与依立替康一起配制的HA(HyERB/HyCAMP)，和与依立替康一起配制的西妥昔单抗(ERB/CPT-11)。图4A显示了治疗至第32天(最后一次注射日)肿瘤体积的百分比变化。图4B显示了到实验终点第300天的数据。与ERB/CAMP数据相比，接受联合治疗HyERB/HyCAMP的小鼠表现出明显更早的肺瘤反应(图4A)。在图4B中可以看到HyERB/HyCAMP组合随着时间段到实验终点第300天的广泛优越的功效，这在肿瘤生长曲线中清楚地指明。用西妥昔单抗/依立替康(ERB/CAMP)治疗的动物到第135天表现出600%的肺瘤体积平均增加，而用HyERB/HyCAMP治疗的动物没有达到该程度的肿瘤生长，甚至在实验终点第300天时。，潜迷颠》、类研究结束后，基于从肿瘤体积数据估计出的它们的肺瘤进展的程度，将每个治疗组的小鼠分入4类中的一类(表6)。在第92天，来自盐水和HA组的所有肿瘤分类成静止的(12.5%)或进展的(87.5%)。在单一疗法组HyERB和ERB治疗之间对比，表明向抗体西妥昔单抗中加入HA导致从第92天胂瘤进展向部分和完全緩解的显著迁移。在联合治疗组HyERB/HyCAMP和ERB/CAMP之间对比，表明当存在HA时，没有静止的或进展的肿瘤；所有都为完全或部分緩解。相反，对于ERB/CAMP治疗，在第120天，37.5%的肿瘤是进展的。这些数据表明，当制剂中存在HA时，肿瘤进展转向緩解。结论是，向联合治疗制剂中加入HA会显著增加治疗的功效。联合治妙琳4病迷^1付崖疯减小的体重减轻可转化成增加的动物益处。图5中的净体重百分比变化，表明与ERB/CAMP相比，HyERB/HyCAMP组合的减小的肿瘤负荷。这些数据表明，向联合治疗制剂中加入HA会降低疾病进展。^合浴^f.'^"存活辨教询最显著的是，与ERB/CAMP组相比，当施用HyERB/HyCAMP制剂时动物存活的百分比(图6)。对于HyERB/HyCAMP组，6只小鼠存活至第300天，在第211和218天人道地杀死各1只小鼠，因为肿瘤体积超过了1000mm3。对于ERB/CAMP組，仅l只小鼠存活至第300天。在第134天杀死2只小鼠，在第141、169和281天各杀死1只小鼠，因为肿瘤体积超过了1000mm3。在第211和29A天，由于代谢应激(即体重减轻)，杀死小鼠。表6单一疗法和联合疗法治疗组中的肿瘤进展分类<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实施例5^斧邊坊廣處对^嫂卓《64^"//^治^入錄應;#^戎^，;#'胜^^参询研究目的评价透明质烷对治疗剂量的贝伐单抗治疗棵鼠结肠癌(作为单一疗法或与依立替康和/或亚叶酸和/或5-FU相组合)的功效的影响。具体考虑下述功效参数原发肿瘤体积癌症转移与下述项目有关的治疗毒性o体重o器官质量〇存活材料和方法其發品^M^厲P^在研究中使用的实验品和剂量如下*透明质酸(800-900kD模态分子量)；剂量150mg/kg贝伐单抗(Avastin;BEV);剂量5.0mg/kg盐酸依立替康(Camptosar或CAMP);剂量50mg/kg*亚叶酸；剂量5mg/kg*5-氟尿嘧啶(5-FU);剂量100mg/kgHyBEV(150/0.5);这些制剂包含150mg/kgHA&0.5mg/kg贝伐单抗的组分在肿瘤体积达到50-100mm2的范围后约4-8周，开始治疗(i)盐水，(ii)HA，(iii)包含HA与贝伐单抗的制剂(HyBEV)，(iv)贝伐单抗(BEV)，(v)HyBEV和依立替康/亚叶酸/5-FU(IFL)或(vi)BEV&依立替康/亚叶酸/5-FU(IFL)。在第1和4天，通过静脉内推注递送治疗，共5周。在7天周期的第l天，施用依立替康/亚叶酸/5-FU(IFL)，共5周，观察小鼠的肿瘤再生长120-天。表7提供了在开始治疗时每个治疗组的剂量组分和平均肿瘤体积。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>*每个治疗组8只动物。#注IFL化疗一个周期后，由于2个治疗组中的过度体重减轻，5-FU剂量从100mg/kg减至50mg/kg。剩余的4个周期是50mg/kg5-FU。秀敎和;^"厲介l时滋眉将小鼠随机分配进6个治疗组中的每一个中(11=8/組)。将各个小鼠置于注射盒中，使用26-号针头，通过尾静脉进行治疗给药。为了确保每次施用的剂量的准确度，使用4个小数位的分析天平称量注射前后的注射器。在表8中列出了每组的给药方案。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>*n=8/组无菌的贝伐单抗(Avastin)原液作为含有100mg、终体积4mL(25mg/mL)的单个小瓶来购买。根据各小鼠质量，制备各注射液，其目的是递送50mg/kg依立替康(相当于人治疗剂量208mg/m2;MIMS1999)。从干燥的透明质烷(HA)批次，制备10mg/mL溶液，并包装进一次性100mL无菌玻璃瓶中。通过混合一部分25mg/mL原液贝伐单抗和HA溶液至150mg/kg小鼠质量的HA终浓度和0.5mg/kg贝伐单抗，制备与贝伐单抗组合的透明质烷(HyBEV)。以本领域已知的标准方法，施用溶液、制剂和IFL治疗(即依立替康和亚叶酸和5FU)。通过尾静脉，定量施用治疗。关于该研究使用的所有其它材料、方法和计算，参见实施例4。这包括,人结肠癌细胞系"J、鼠肿瘤模型，动物维持和居住条件*体重、肿瘤体积和动物健康的监视*在实验终点杀死动物肿瘤和身体器官的收集和处理数据分析，肿瘤进展的分类，平均肿瘤体积，器官质量，体重在实验终点时净体重的％变化在实验终点时净体重的平均％变化*存活结果和结论/凡与^嫂卓戎^丄M/"J^;^移控浙模费图7显示了接受联合治疗IFL+BEV和IFL+HyBEV的小鼠的肿瘤体积的百分比变化。在IFL方案中包含HyBEV，会导致比IFL+BEV治疗组明显更早的肿瘤反应(a:p<0.05)。这些数据证实，向抗体中加入HA会增强功效。，膚迷產时为、类在实验终点(134天)，基于根据Maucher&vonAngerer，1994上文从肺瘤体积数据估计出的它们的肺瘤进展的程度，将肺瘤分入4类中的一类。数据显示在表9中。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>*IFL+盐水(n=6);IFL+BEV(n=8);IFL+HyBEV(n=8)#治疗的最后一天数据表明，IFL+盐水保持肿瘤静止直至第71天，但是，到第134天，所有肿瘤都进展。在第92天对比IFL+BEV和IFL+HyBEV组，表明向治疗中加入HA导致肿瘤进展向部分和完全緩解的迁移，这表明HA会增加功效。眾廯辜.*沐,邦崖疯图8中的净体重百分比变化，显示了从第25-134天，IFL+盐水组明显不同于IFL+BEV和IFL+HyBEV组。在相同的时期，尽管观察到接受IFL+HyBEV的小鼠的体重增加优于接受IFL+BEV的小鼠的趋势，这些差异不是显著的。该趋势表明，HyBEV会增强动物健康。这些数据表明，HA通过降低毒性(已知的贝伐单抗毒性)，对胃肠道产生作用。本领域技术人员会明白，本文所述的发明易于进行特别描述的那些以外的变化和修改。应当理解，本发明包括所有这样的变化和修改。本发明也包括在本说明书中单独或一起提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，和任意2个或多个所述步骤或特征的任意和所有组合。文献目录欧洲专利号0265116欧洲专利号0138572Goodman和Gilman'sT^e户力fli7Z7flco/og/ca/勘s/s尸or7力erfl/7ew〃"(7thed.)Langer,Sc/e"ce雄'1527，1990Maucher&vonAngerer，/ca/cer0/co/.502-4，1994MIMSan譜l，1999Remington'sPharmaceuticalSciences,15thed.Easton:MackPublishingCo.:1405-1412，1461-1487，1975TheNationalFormularyXIV.，14thed.Washington:AmericanPharmaceuticalAssociat美国专利号4，160，452美国专利号4，256，108美国专利号4，265,874美国专利号4，851，521美国专利号4，965，353美国专利号4，965，353美国专利号5，208，020美国专利号5，202，431美国专利号5，475，092美国专利号5，585，499美国专利号5,676，964美国专利号5，846，545美国专利号6，620，927美国专利号6，579,978美国专利号6，831，17权利要求1.一种制剂，其包含透明质烷(HA)或其类似物或衍生物或合成或化学修饰形式或盐，和治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式，以及可选地一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。2.权利要求1的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或《务饰形式的分子量范围是约360Da-20,000kDa。3.权利要求1的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约360Da-2000kDa。4.权利要求1的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或^"饰形式的分子量范围是约20kDa-l，500kDa。5.权利要求l的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的模态分子量范围是约860kDa。6.权利要求1-5中任一项的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式和抗体未共价结合。7.权利要求1的制剂，其中所述组合物的pH范围是pH2.5-10.5。8.权利要求1的制剂，其中所述组合物的pH范围是pH5.0-8.5。9.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述抗体、其片段、衍生物、部分、嵌合体或完全去免疫形式用于治疗或预防细胞增殖性疾病。10.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述抗体、其片段、衍生物或部分选自下述抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐单抗；Cantuz画b;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuG1-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇-ibritumomab。11.权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病是下述疾病中的任一种癌症，肿瘤性疾病或涉及组织炎症或炎性因子释放的任意疾病。12.权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病会导致下述的一种或多种肿瘤，赘生物，不受控制的过度增殖或转移。13.权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病存在于一个或多个器官或组织中，包括乳房、肺、前列腺、肾、皮肤、神经组织、卵巢、子宫、肝、胰腺、上皮细胞、胃组织、肠、外分泌、内分泌、'淋巴系统、造血系统、头组织和颈组织。14.权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病发生在哺乳动物中。15.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述抗体是西妥昔单抗。16.权利要求l-6中任一项的制剂，其中所述抗体是贝伐单抗。17.权利要求l-6中任一项的制剂，其中所述抗体是人源化的。18.权利要求15，16或17的制剂，用于治疗或预防结肠直肠癌。19.权利要求14的制剂，其中所述哺乳动物选自灵长类动物，牛科动物，犬科动物，马科动物，猫科动物和猪类动物。20.权利要求19的制剂，其中所述灵长类动物是人。21.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述组合物是口服、局部或肠胃外形式。22.权利要求21的制剂，其中所述口服形式以下述形式呈现片剂，丸剂，胶嚢，锭剂，含片，粉剂，颗粒，乳剂，液体，水或油性悬浮液，药剂，糖浆，酏剂或喷雾剂。23.权利要求21的制剂，其中所述局部形式采用下述形式给药霜剂，洗剂，乳剂，凝胶，薄膜，喷雾剂，糊剂或软骨剂。24.权利要求21的制剂，其中所述肠胃外形式通过下述方式给药皮下注射，气雾剂，静脉内的、肌肉内的、鞘内的、颅内的、胸骨内的注射或输注技术，以液体、软骨剂、栓剂或阴道栓的形式。25.权利要求1-24中任一项的制剂，其与第二种试剂或组合物一起用于治疗细胞增殖性疾病，其中所述第二种试剂是化疗剂或治疗抗体。26.权利要求l-25中任一项的制剂，其中所述抗体、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增强。27.权利要求24的制剂，其中在施用所述试剂之前或之后，施用HA。28.权利要求24的制剂，其中在施用所述试剂之前，施用HA。29.权利要求24的制剂，其中在施用所述试剂之后，施用HA。30.权利要求24的制剂，其中口服施用HA。31.权利要求1-30中任一项的制剂，其中以约0.01-约40mg/kg体重的量，施用HA。32.权利要求1-30中任一项的制剂，其中以约O.1-约27mg/kg体重的量，施用HA。33.治疗或预防受试者的细胞疾病的方法，所述方法包括，在改善所述细胞疾病的症状的条件下和持续时间内，给有此需要的受试者施用治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式和HA或其类似物、衍生物或合成或化学修饰形式或盐。34.权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是360Da-20，000kDa。35.权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约360Da-2000kDa。36.权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约20kDa-l，500kDa。37.权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式的模态分子量范围是约860kDa。38.权利要求33-37中任一项的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式和抗体未共价结合。39.权利要求33的方法，其中所述组合物的pH范围是pH40.权利要求33-39中任一项的方法，其中所述抗体、其片段、衍生物或部分选自下述抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐单抗；Cantuzumab;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumiliximab;mAb3F8;mAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbh函FGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-p-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuz廳b;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇-ibritumomab。41.权利要求33-40中任一项的方法，其中所述细胞增殖性疾病是下述疾病中的任一种癌症，肿瘤性疾病或涉及组织炎症或炎性因子释放的任意疾病。42.权利要求33-41中任一项的方法，其中所述细胞增殖性疾病会导致下述的一种或多种肿瘤，赘生物，不受控制的过度增殖或转移。43.权利要求33-42中任一项的方法，其中所述细胞增殖性疾病存在于一个或多个器官或组织中，包括乳房、肺、前列腺、肾、皮肤、神经组织、卵巢、子宫、肝、胰腺、上皮细胞、胃组织、肠、外分泌、内分泌、淋巴系统、造血系统、头组织和颈组织。44.权利要求33-43中任一项的方法，其中所述细胞增殖性疾病发生在哺乳动物中。45.权利要求33-37中任一项的方法，其中所述抗体是西妥昔单抗046.权利要求33-37中任一项的方法，其中所述抗体是贝伐单抗。47.权利要求33-46中任一项的方法，用于治疗或预防结肠直肠48.权利要求44的方法，其中所述哺乳动物选自灵长类动物，牛科动物，犬科动物，马科动物，猫科动物和猪类动物。49.权利要求48的方法，其中所述灵长类动物是人。50.权利要求32-49中任一项的方法，其中所述施用是口服施用、局部施用或肠胃外施用。51.权利要求50的方法，其中所述口服施用的形式是片剂，丸剂，胶囊，锭剂，含片，粉剂，颗粒，乳剂，液体，水或油性悬浮液，药剂，糖浆，酏剂或喷雾剂。52.权利要求50的方法，其中所述局部施用的形式是霜剂，洗剂，乳剂，凝胶，薄膜，喷雾剂，糊剂或软骨剂。53.权利要求50的方法，其中所迷肠胃外施用是通过皮下注射，气雾剂，静脉内的、肌肉内的、鞘内的、颅内的、胸骨内的注射或输注技术，以液体、软骨剂、栓剂或阴道栓的形式。54.权利要求33-53中任一项的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或合成或修饰形式在施用所述抗体、其片段、衍生物或部分的同时、依次、之前、相组合、期间或之后施用。55.权利要求33-54中任一项的方法，其中当用于治疗细胞增殖性疾病时，施用第二种试剂或组合物，其中所述第二种试剂是化疗剂或治疗抗体。56.权利要求55的方法，其中所述第二种试剂或组合物包含与依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亚叶酸或奥沙利铂或甲氨蝶呤或吉西他滨一起配制的HA。57.权利要求56的方法，其中所述第二种试剂或组合物包含与选自下述的任何抗体一起配制的HA:ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐单抗；Cantuz画b;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumi1iximab;mAb3F8;niAbb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675，206;mAbHeFi-1;mAbHu3S193;mAbHuGl-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-0-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇一ibritumomab。58.权利要求55的方法，其中所述第二种试剂或组合物包含依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亚叶酸或奥沙利铂或甲氨蝶呤或吉西他滨。59.权利要求55的方法，其中所述第二种试剂或组合物包含选自下述的任何抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐单抗；Cantuzumab;西妥昔单抗；cG250;cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20;HCBE-11;Hun901;替伊莫单抗；IDEC159;英夫利昔单抗；Lumiliximab;mAb3F8;迈Abb43.13;mAbBC8;mAbCC49-5CH2;mAbChl4.18;mAbCP-675,206;mAbHeFi-l;mAbHu3S193;mAbHuG1-M195;mAbhuHMFGl;mAbJ591;mAbMDX-CTLA4;mAbMiK-P-1;MDX-010;MEDI-507;MLN2704;Pertuzumab;RAV12;利妥昔单抗；SGN-30;SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1(TRAILRlMab);和钇-ibritumomab。60.权利要求55-59中任一项的方法，其中所述第二种试剂或组合物包含治疗方案FOLFOX(氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂)，FOLFIRI(包含依立替康，亚叶酸和氟尿嘧咬)和IFL(包含依立替康，氟尿嘧啶和亚叶酸)。61.权利要求33-60中任一项的方法，其中所述抗体、其片段、衍生物或部分的生物利用度得以增强。62.权利要求1-32中任一项的制剂或权利要求33-61中任一项的方法，其基本上如上文并参照实施例所定义。63.治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或完全去免疫形式与HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐相组合在生产用于治疗或预防细胞疾病的药物中的应用。64.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述抗体是赫赛汀。65.权利要求25的制剂，其中所述第二种试剂或组合物是依立替康或多柔比星或氟尿嘧啶或亚叶酸或奥沙利铂或甲氨蝶呤或吉西他滨。66.权利要求1-24中任一项的制剂，其与第二种组合物一起用于治疗细胞增殖性疾病，其中所述第二种组合物包含HA或其衍生物或合成或化学修饰形式或盐和化疗剂或治疗抗体。67.权利要求66的制剂，其中所述制剂包含西妥昔单抗，且第二种组合物包含依立替康。全文摘要本发明总地涉及细胞疾病或病症、例如与异常细胞增殖有关的疾病和病症的治疗和预防方法。更具体地，本发明提供了包含治疗抗体和透明质烷的组合物和它们在治疗或预防细胞疾病和病症中的应用。文档编号A61P35/00GK101287475SQ200680038090公开日2008年10月15日申请日期2006年9月4日优先权日2005年9月7日发明者G·布朗里,T·布朗申请人:阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司