专利名称：一种治疗口腔溃疡的中药及生产方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗各种原因诱发的口腔溃疡的中药复合贴膜剂，特别涉及一种儿茶、青黛口腔溃疡复合贴膜剂。
背景技术：
口腔溃疡是较常见的口腔粘膜病损，发病率较高。临床上常见的有复发型口疮、病毒引起的口腔溃疡及创伤性口腔溃疡等。至今多数口腔溃疡的病因尚属不明。在治疗上，除全身用药外，一般以抗生素、合成抗菌药、激素、维生素及具有清热养阴，收敛生肌功效的中药局部应用为主。据报道治疗口腔溃疡的中药复方制剂很多，有片剂、散剂、含漱剂、甘油剂、软膏剂等，但这些剂型易被唾液稀释，或局部粘附性差而影响疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗口腔溃疡的复合贴膜剂。贴膜剂能在水浸后成为溶胶，粘附在粘膜表面，膜内药物的释放持久，保持局部药物有效浓度，并使病损部位得到机械性的保护，故较其他给药方式如含片、散剂、含漱剂等更能减轻痛苦，提高疗效。
采用的技术方案是本发明的药物组合特征是一个药对包含儿茶、青黛两味药。
儿茶，苦、涩、微寒，归肺经，具有收湿生肌敛疮的功效，用于溃疡不敛，湿疹，口疮，跌扑伤痛，外伤出血；青黛，咸、寒，归肝经，具有清热解毒、凉血，定惊之功效，用于温毒发斑，血热吐沑，胸痛咳血，口疮，痄腮，喉痹，小儿惊痫。两者合用治疗口腔溃疡已有多年的历史，具有清热解毒，养阴凉血，生肌敛疮之功效，用于口疮，溃疡不敛等症，疗效确切，无明显副作用。采用复合贴膜剂这种现代剂型，提高了药物作用时间和局部用药浓度，使用、携带方便。
我们通过处方筛选和动物实验，优选确定两味药青黛与儿茶配比为1∶(0.5-2)。这种复合贴膜剂有多层，如载药层、过渡层、隔离层等。药物均匀分散在载药层中，并加入一定量的CMC-Na(羧甲基纤维素钠)和甘油，青黛与甘油之比为1∶2-4，儿茶与1％CMC-Na溶液之比为1∶4-8。晾干后载药层厚度为0.2-0.3mm。使其具有一定的粘度，可以牢固的粘附在口腔黏膜上。过渡层从制备工艺的过程考虑是为了中和载药层和隔离层物理性质的差距，使两层更牢固的融合，不出现两层脱离。
过渡层由PVA-175和CMC-Na及适量蒸馏水制备而成，PVA-175与CMC-Na的配料比为8-10∶1，晾干后的过渡层厚度为0.2-0.3mm。过渡层铺于载药层上。隔离层由PVA-175和甘油制备而成，PVA-1750与甘油之比为8-10∶1，隔离层铺于过渡层上，晾干后厚度为0.2-0.3mm。隔离层阻止药物向口腔内扩散，而单向释放到患处。
一种治疗口腔溃疡的中药及生产方法，取青黛、儿茶和辅料，辅料为甘油、CMC-Na和PVA-1750；取一定量的青黛并按1∶2-4的比例取甘油，研匀，另按青黛与儿茶之比为1∶0.5-2的比例取儿茶，加入4-8倍量制备好的1％CMC-Na溶液，混匀，并缓缓加入到青黛与甘油的混合液中，研匀，铺于薄板上，晾干，制成载药层，其厚度为0.2-0.3mm；按8-10∶1的比例取PVA-1750和CMC-Na，加热溶于15-25倍量蒸馏水中，铺于药层上，晾干，制成过渡层，其厚度为0.2-0.3mm；取PVA-1750加热溶解于8-12倍量蒸馏水中，再按PVA-1750与甘油之比为8-10∶1的比例取甘油，混匀，铺于过渡层上，晾干，制成隔离层，隔离层厚0.2-0.3mm，即得。
本发明按照国家新药审批管理办法进行了临床前药效学、毒理学研究，证明对固体氢氧化钠灼烧造成的口腔溃疡有显著的疗效。并且无明显毒副作用。
一、药效学研究1、对氢氧化钠灼烧所致大鼠口腔溃疡的作用造膜方法用乙醚将大鼠麻醉后，用镊子取固体氢氧化钠在大鼠上唇内侧口腔粘膜灼烧，形成直径约0.2cm的圆形创面，生理盐水清洗创面，隔日形成深约0.2cm，直径约0.3cm的溃疡面。
实验方法取造膜成功的大鼠40只，雌雄各半，体重200g左右，称重后随机分4组，每组10只。分为空白组，阳性对照组，低剂量组和高剂量组。每天给药两次，直接贴于患处。模型组直接给以不含药物的膜剂。
观察指标每天用游标卡尺测量溃疡面直径。同时采用肉眼观察法评价，按照溃疡的严重程度，分为三级3级溃疡面边缘水肿明显，溃疡深；2级溃疡面边缘无水肿，溃疡较浅；1级溃疡面基本愈合，但仍有溃疡轮廓。每天观察，直至大多数大鼠溃疡痊愈。统计不同组天平均愈合直径及天平均愈合级别，结果见表1。
表1 口腔溃疡复合贴膜剂对大鼠口腔溃疡的作用
实验结果表明，口腔溃疡复合贴膜剂低剂量、高剂量和阳性对照组与空白组比较P＜0.05，证明口腔溃疡复合贴膜剂治疗口腔溃疡作用显著，高、低剂量组之间无显著性差异。
2、口腔溃疡复合贴膜剂镇痛作用研究通过热板法和醋酸扭体法考察了儿茶、青黛药对的镇痛作用。
取昆明种小鼠50只。体重18-22g，雄性，称重后随机分5组，每组10只。分别灌胃给予配制好的口腔溃疡复合贴膜剂溶液高剂量、中剂量、低剂量各0.2ml/只，空白对照组等容量生理盐水，阳性对照组止痛片溶液0.2ml/只。连续灌胃给药一周，末次给药后60分钟，每只鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，记录注射致痛剂后15分内每只鼠出现扭体反应的次数，结果见表2。表2 口腔溃疡复合贴膜剂对醋酸所致小鼠扭体反应的影响
实验结果表明，口腔溃疡复合贴膜剂高、中剂量组有明显对抗醋酸引起疼痛的作用。
雌性小鼠，调节恒温水浴，水温恒定在55±0.5℃，将500ml烧杯放入其中，使烧杯底部接触水面。每次取小鼠1只，放入烧杯内。记录自放入烧杯至出现舔后足所需时间(s)，作为该鼠的痛阈值，凡30秒内不出现舔后足者，弃之不用。依次测量各小鼠的痛阈值。取合格的小鼠50只，随机分为5组，每组10只，编号，再重测痛阈1次，将两次痛阈的平均值作为该鼠给药前的痛阈值，然后分别腹腔灌胃给药高剂量、中剂量、低剂量各0.2ml/只，连续给药7天，末次给药后的30、60、90、120分钟测定各鼠的痛阈值。若小鼠在热板上60分钟仍无痛觉反应，应取出，按60分钟计。结果见表3。
表3 口腔溃疡复合贴膜剂对热刺激小鼠痛阈值的影响
实验结果表明，口腔溃疡复合贴膜剂各时间段与空白组比较，P＞0.05，组间差异均无显著性意义。表明口腔溃疡复合贴膜剂无明显对抗热刺激引起小鼠疼痛的作用。
3、口腔溃疡复合贴膜剂抗炎作用研究取昆明小鼠50只，雄性，体重18-22g，称重后随机分5组，每组10只。分别灌胃给予配制好的口腔溃疡复合贴膜剂溶液高剂量，中剂量，低剂量各0.2ml/只。空白对照等容量生理盐水，每天灌胃一次，连续7天，末次给药30分后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0.1ml/只致肿，左耳不涂为正常耳。1h后脱颈椎处死，用6mm打孔器冲下左耳和右耳同一部位的圆片，于分析天平上称重，比较药物的抗炎作用。结果见表4。
肿胀度＝(右耳重量-左耳重量)÷左耳重量表4 口腔溃疡复合贴膜剂对小鼠耳肿胀的作用
实验结果表明，口腔溃疡复合贴膜剂中、高剂量组和阳性对照组与空白对照组比较，P＜0.05，差异显著。但是低剂量组对小鼠耳肿胀抑制作用不明显。
取SD大鼠50只，雌雄各半，体重200g左右，称重后随机分5组，每组10只。分别灌胃给予口腔溃疡复合贴膜剂高剂量、中剂量、低剂量各1ml/100g。空白对照组等容量生理盐水，阳性对照组消炎片液1ml/100g，每天灌胃一次，连续7天，末次给药30分钟后，于大鼠右后足注射蛋清0.1ml，左足不注为正常脚。于注射后0.5、1、2、4小时用游标卡尺测量右后足厚度后脱颈椎处死，记下右足厚度与左足厚度差，进行统计学处理。结果见表5。
足肿抑制率(％)＝(致炎后足厚度-致炎前足厚度)/致炎前足厚度×100％表5 口腔溃疡复合贴膜剂对大鼠足肿胀抑制率
实验结果表明，口腔溃疡复合贴膜剂高剂量组和阳性对照组与空白对照组比较，P＜0.05，差异显著。但中、低剂量对足肿胀抑制作用不明显。
二、急性毒性研究取昆明种小白鼠，给以正常贴服量的1000倍以上灌胃给药，连续观察7天，小白鼠活动、进食正常，无一只死亡，证明本制剂无明显毒性。
三、质量标准研究1、采用薄层色谱法，以儿茶素和表儿茶素对照品为对照，以正丁醇-醋酸-水(3∶2∶1)为展开剂，10％硫酸乙醇溶液为显色剂，鉴别口腔溃疡复合贴膜剂中儿茶。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上，显相同红色斑点。
2、采用薄层色谱法，以靛蓝和靛玉红对照品为对照，以氯仿-石油迷-甲醇(7∶2∶1)为展开剂，鉴别口腔溃疡复合贴膜剂中青黛。供试品色谱中，在与对照品色谱相应位置上显相同蓝色和浅紫红色斑点。
3、采用高效液相色谱法，测定靛蓝、靛玉红含量。口腔溃疡复合贴膜含青黛以靛蓝、靛玉红计，分别不得少于0.1mg/cm2、0.02mg/cm2。
四、临床有效率经临床实践证明，儿茶和青黛按一定比例两药合用治疗口腔溃疡的总有效率为93.7％。与对照组比较有统计学意义，并且使用方便，成本低。
具体实施例方式
实施例一一种治疗口腔溃疡的中药，是由载药层、过滤层和隔离层构成，载药层由青黛10g、儿茶5g、甘油20g和20g已制备好的1％CMC-Na溶液配制成，晾干后厚度为0.2mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纤维素钠)为辅料。过渡层由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸馏水混合配制成，CMC-Na与PVA-1750配比为1∶8，铺于载药层上，晾干后厚度为0.2mm。隔离层由PVA-1750、蒸馏水和甘油配制成，PVA-1750与甘油之比为8∶1，铺于过渡层上，晾干后厚度为0.2mm。
实施例二一种治疗口腔溃疡的中药，是由载药层、过滤层和隔离层构成，载药层由青黛10g、儿茶10g、甘油30g和1％CMC-Na溶液50g混合配制成，厚度为0.2mm。过渡层由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸馏水混合配制成，CMC-Na与PVA-1750配比为1∶9，铺于载药层上，晾干后厚度为0.2mm。隔离层由PVA-1750、蒸馏水和甘油配制成，PVA-1750与甘油之比为9∶1，铺于过渡层上，晾干后厚度为0.2mm。
实施例三一种治疗口腔溃疡的中药，是由载药层、过滤层和隔离层构成，载药层由青黛10g、儿茶20g、甘油20g和1％CMC-Na溶液320g混合配制成，厚度为0.3mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纤维素钠)为辅料。过渡层由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸馏水混合配制成，CMC-Na与PVA-1750配比为1∶9.5，铺于载药层上，晾干后厚度为0.2mm。隔离层由PVA-1750、蒸馏水和甘油配制成，PVA-1750与甘油之比为9.5∶1，铺于过渡层上，晾干后厚度为0.2mm。
实施例四一种治疗口腔溃疡的中药，是由载药层、过滤层和隔离层构成，载药层由青黛10g、儿茶15g、甘油35g和1％CMC-Na溶液90g混合配制成，厚度为0.3mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纤维素钠)为辅料。过渡层由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸馏水混合配制成，CMC-Na与PVA-1750配比为1∶9.5，铺于载药层上，晾干后厚度为0.3mm。隔离层由PVA-1750、蒸馏水和甘油配制成，PVA-1750与甘油之比为9.5∶1，铺于过渡层上，晾干后厚度为0.3mm。
实施例五一种治疗口腔溃疡的中药，是由载药层、过滤层和隔离层构成，载药层由青黛10g、儿茶20g、甘油36g和1％CMC-Na溶液12g混合配制成，厚度为0.3mm。甘油和CMC-Na(羧基甲基纤维素钠)为辅料。过渡层由CMC-Na溶液、PVA-1750和蒸馏水混合配制成，CMC-Na与PVA-1750配比为1∶10，铺于载药层上，晾干后厚度为0.3mm。隔离层由PVA-1750、蒸馏水和甘油配制成，PVA-1750与甘油之比为10∶1，铺于过渡层上，晾干后厚度为0.3mm。
实施例六一种治疗口腔溃疡中药的生产方法，是取青黛10g、甘油30g研匀，备用；另取儿茶15g加入到90g 1％CMC-Na溶液中混匀，慢慢加入到上述青黛与甘油的混合液中，研均，铺于薄板上，晾干，制成载药层，其厚度为0.3mm。称取配料比为1∶9.5的PVA-1750和1％CMC-Na，加热溶解于20倍蒸馏水中，铺于载药层上，晾干，制成过渡层，其厚度为0.2mm。取PVA-1750加热溶于8倍量蒸馏水中，按PVA-1750与甘油之比为9.5∶1的比例再加入甘油，铺于晾干的过渡层上，晾干，制成隔离层，其厚度为0.2mm，即得。
权利要求
1.一种治疗口腔溃疡的中药，是由复方中药材和辅料制备成，其特征在于所述的复方中药材为青黛和儿茶，青黛与儿茶配比为1∶0.5-2。
2.根据权利要求1所述的一种治疗口腔溃疡的中药，其特征在于所述的辅料为甘油、CMC-Na和PVA-1750，制成载药层、过渡层和隔离层；青黛和儿茶均匀分散在载药层中，载药层由甘油、1％CMC-Na溶液制备成，载药层中青黛与甘油之比为1∶2-4，儿茶与1％CMC-Na溶液之比为1∶4-8，晾干后载药层厚度为0.2-0.3mm；过渡层由PVA-1750和CMC-Na及15-25倍量蒸馏水制备成，PVA-1750与CMC-Na的配料比为8-10∶1，过渡层晾干后厚为0.2-0.3mm，铺于载药层上；隔离层由PVA-1750和甘油制备成，PVA-1750与甘油之比为8-10∶1，隔离层晾干后厚为0.2-0.3mm，辅于过渡层上。
3.根据权利要求1所述的一种治疗口腔溃疡的中药的生产方法，其特征在于取青黛、儿茶和辅料，青黛与儿茶配比为1∶0.5-2，辅料为甘油、CMC-Na和PVA-1750，取青黛与甘油，配料比为1∶2-4研均备用；另按青黛与儿茶的配比为1∶0.5-2的比例取儿茶，加入4-8倍量1％CMC-Na溶液中，混均，并缓缓加入到青黛与甘油的混合液中，研均，铺于薄板上，晾干，制成载药层，其厚度为0.2-0.3mm；按8-10∶1取PVA-1750和CMC-Na，加热溶于15-25倍量蒸馏水中，铺于载药层上，晾干，制成过渡层，其厚度为0.2-0.3mm；将PVA-1750加热溶于8-12倍量蒸馏水中，按8-10∶1的比例取PVA-1750和甘油，铺于晾干的过渡层上，晾干，制成隔离层，其厚度为0.2-0.3mm，即得。
全文摘要
一种治疗口腔溃疡的中药，辅料为甘油、CMC－Na和PVA－1750，制成载药层、过渡层和隔离层；青黛和儿茶均匀分散在载药层中，载药层由甘油、1％CMC－Na溶液制备成，载药层中青黛与甘油之比为1∶2－4，儿茶与1％CMC－Na溶液之比为1∶4－8，晾干后载药层厚度为0.2－0.3mm；过渡层由PVA－1750和CMC－Na及15－25倍量蒸馏水制备成，PVA－1750与CMC－Na的配料比为8－10∶1，过渡层晾干后厚为0.2－0.3mm，铺于载药层上；隔离层由PVA－1750和甘油制备成，PVA－1750与甘油之比为8－10∶1，隔离层晾干后厚为0.2－0.3mm，辅于过渡层上。本发明能在水浸后成为溶胶，粘附在粘膜表面，膜内药物的释放持久，保持局部药物有效浓度，并使病损部位得到机械性的保护，故较其他给药方式如含片、散剂、含漱剂等更能减轻痛苦，提高疗效。
文档编号A61K9/70GK101032553SQ20071001091
公开日2007年9月12日 申请日期2007年4月9日 优先权日2007年4月9日
发明者张振秋, 张帅, 李峰, 李可强 申请人:辽宁中医药大学