黑素再生滴丸的制作方法

专利名称：：黑素再生滴丸的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗白癜风的药物，具体地说是以中草药等为原料制备的中成药。
背景技术：
：白癜风又称白蚀症，是以皮肤出现局限性白色斑片，然后逐渐扩大蔓延为主要临床表现的皮肤病。白癜风在自然人群中的发病率约为0.15%~2%，囯外也有报道约为1~2%;本病可随地区、人种、肤色而异。随着工业化进程的加速，环境污染日益严重，医源性、药源性疾病激增等多种因素，都促使白癜风的发病率逐年增高。一般肤色越深的人发病率越高。白癜风病虽不痛不痒，但侵蚀着患者健康的肌肤和心灵，严重损坏人的容貌、挫伤人的精神，影响其正常生活、婚姻、工作和社交，是世界性难治病之一。国内虽然也有一些治疗白瘕风的中成药，但见效慢、疗程长、治愈率低，疗效不理想，生产成本高，患者经济负担重。从国内外临床治疗情况看，白癜风的治疗尚处于显效慢、疗程长、治愈率低的阶段.
发明内容本发明所要解决的技术问题是，提供一种黑素再生滴丸，它具有宣肺行气、活血通络，改善微循环、调节机体体液免疫和细胞免疫，恢复皮肤黑素再生功能，以提高治疗效果。本发明的解决方案是基于祖囯医学对白癜风发病机理的认识及治疗原则，结合现代医学知识，从肺及经络入手，对白癜风的病因病机进行了系统的分析和研究，创造性地提出"黑白同病、黑白同治"的全新理论，在此基础上,按照整体调理与局部治疗相结合的方案，参考现代药理研究成就，从祖国医学宝库中，筛选出宣肺气、通经络、活气血、扶正培本的植物类中药，按照中医理论组方，提取精华，使其发挥改善微循环、调节机体体液免疫和细胞免疫，恢复黑素再生功能等作用，采用荜茇、补骨脂、刺蒺藜、当归等药物组成基本方剂，研制出了黑素再生滴丸这一治疗白癜风的药物。本发明是这样实现的，黑素再生滴丸，它是以下述配比的作为有效成分的原料制成的，荜茇716重量份补骨脂10-18重量份刺蒺藜920重量份当归615重量份。本发明之药物的临床使用结果表明，具有下列优点1)见效快，l-4天见效；疗程短，一般l-2个疗程治愈；治愈率高，总治愈率84.2%;不易复发。2)具有降低血液粘度、增加血液流动性、改善微循环、提高铜蓝蛋白含量、降低体液免疫及增强细胞免疫功能的作用，促进皮肤黑素再生。3)未见有明显的毒副反应，临床应用安全有效。4)治疗费用低。与同类治疗白癜风的药物相比，具有成本低、易于制备等优点，可减轻病人的经济负担。5)释药速度快、生物利用度高。具体实施方式下面进一步说明本发明。所述的滴丸是以荜茇、补骨脂、刺蒺藜、当归的提取物为有效k分，以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的混合物为基质制成的。黑素再生滴丸的生产方法，所述的生产方法包括下述步骤，a，按配比称取作为有效成分的原料；b,将上述原料洗净、烘干；c,用浓度为75~85%的乙醇分别提取荜茇、补骨脂、刺蒺藜两次，每次23小时，将提取液过滤，回收乙醇，然后将提取液混合均匀成流浸膏；d,将当归用水煎提取3040分钟后，取出药液过滤得第一次水煎滤液，再加水煎提取3040分钟后，取出药液过滤得第二次水煎滤液，合并两次水煎滤液后与前述流浸膏混合均匀，浓缩为稠膏，得有效成分混合物；e,按重量比为聚乙二醇4000:聚乙二醇6000=1:1的配比将两者混合，并加热至7585'C，使两者混合均匀，得聚乙二醇混合物；f,按重量比为有效成分混合物聚乙二醇混合物=1:4的比例，将有效成分混合物加入到上述加热的聚乙立醇混合物中，搅拌均匀后，加入到定量恒控滴丸机中，在8387'C温度下，滴入到二甲基硅油中，冷凝成型，制成滴丸；g,擦去上述滴丸表面的冷却液，干燥，制得黑素再生滴丸。d步骤中，浓缩成的稠膏的含水率为1520%。以下是临床疗效观察资料。为表明本发明药物对白癜风的治疗效果，对462例白癜风患者进行了临床研究。根据中囯中西医结合皮肤性病学会制定的白癜风的临床分型及诊断标准诊断治疗。462例临床症状典型。已排除某些皮渗消退后遗留的色素脱失、贫血痣、白化病、老年性白斑、日光浴性白斑、合并有血管、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者、未按规定用药、资料不全无法判定疗效者等病例.286例白癜风患者为研究组，依据中医理论辨证分型。按照症状的主次特征，口服或舌下含服黑素再生滴丸，一次10丸，每丸含有效成份混合物O.5g,一日3次。选择病史、病情、年龄相当的176例白瘋风患者为对照组，对照组内服白灵片(广东产，批号为961106),—次4片，一日3次。两组均为三个月一疗程，可连续用药2-4疗程。1)组织病理学4企查方法以白斑内与边缘部分取材，用方特那(Fontana)及多巴(Dopa)染色法，光镜特染，观察治疗前后黑素细胞与黑素颗粒。治疗前，早期皮损表皮基底层黑素细胞减少，晚期皮损区黑素细胞完全缺失，多巴染色或银染色不显示黑素，边缘可见大而变形的黑素细胞，树枝突长而充满黑素颗粒。治愈后，可见白斑区及边缘黑素细胞形态正常。2)乡充i十方法收集每例患者所有临床资料，应用t检验和X"检验，对资料进行统计学处理。3)疗效的判断标准参照中华人民共和囯卫生部《中药新药临床研究指导原则》，疾愈白斑完全消失，恢复正常肤色，组织病理学^r查正常。显效.白斑50%以上消失，白斑消失部分的组织病理学4企查正常。有效白斑消失占原面积的20%~50%,或在白斑内有较多的色素岛，有色素复生处做组织病理学检查正常。无效治疗前后无变化或白斑扩大。临床观察结果发现，研咒组286例患者在1-4天内见效265例，占92.7%;5-10天见效的9例，占3.1%;11-30天见效的7例，占2.4%,总见效率98.2%;而对照组176例患者在10天以内见效的0例，11-30天效的为7例，占3.9%;31-90天效的为20例，占11.3%;91-180天见效的为77例，占43.7%，总见效率58.9%。两组比较见效率差异有非常显著性，P<0.01，表明本发明之药物治疗组见效速度优于白灵片治疗的对照组。治疗后两组总疗效对比情况见表1。表1研究组与对照组总疗效比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>X2=245.04P<0.001研究组治愈率69.9%,对照组治愈率3.9%,研究组是对照组的17.9倍。研究组总有效率98.5%,对照组总有效率48.9%,研究组是对照组的2.01倍。研究组明显优于对照组。两组经统计学处理，有极显著性差异P〈0.001。研究组五种类型妁白癜风的疗效结果见表2。表2研究组五种类型白癜风疗效结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>五种类型白癜风的治愈率脾蕴湿热型为86.8%,肝郁气滞型为81.3%,气血虚热型为68.3%,肝肾不足型为56.2%，经络瘀滞型为38.9°/。可见疗效顺序研究组与对照组皮损(白斑)出现治疗效果的时间比较情况见表3表3研究组与对照组出现效果的时间比较<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>研究组大部分1-4天内见效，平均见效时间为3.1天；对照组多数91-180天见效，平均见效时间为109.3天。一疗程(90天)内，两组见效时间经统计学处理(四表格精确检验法)，有极显著性差异(P復005)。二疗程(180天)内，两组见效时间经统计学处理，有极显著性差异(P復001)。皮损恢复正常肤色的疗程比较见表4_表4研究组与对照组恢复正常肤色的疗程比较_二至四疗程(月一例数)组别合计—！—2—3—4_5-6—7-8-9-10-11-12研究组2862819384874000000(%)(0.7)(2.8)(6.6)(13.2)(16.8)(25.9)对照组176000000000024(%)(1.1)(2.3)注上表中的表示l个月之内."-2"表示"l个月及以上，但不到2个月"，余类推.研究组皮损恢复正常肤色多数在3-5个月，平均疗程为3.72个月，对照组多数在11-12个月，平均疗程为11.5个月，研究组比对照組疗程平均缩短7.78个月。两组经统计学处理(四表格精确检验法)，有极显著性差异(P復005)。过敏及不良反应情况的比较见表5。表5过敏及不良反应情况比较组别病例数无不良反应有不良反应研究组2862842(0.7)对照组1761679(5.1)研究组中有0.7%的患者出现轻微瘙痒，有的出现红色丘疹，停药后症状自行消失。对照组5.1°/出现上述不良反应，两组经统计学处理有显著性差异。痊愈患者随访比较见表6。表6痊愈患者随访比较(％)组别病例数痊愈随访未复发复发(或部分复发)研究组2862001781717(3.9%)对照组1767716(85.7)对两组部分痊愈者，进行了半年至三年的随访调查。研究组复发率3.9%,对照组为85.7%。对两组随访患者情况进行统计学处理(四表格精确检验法)，有极显著性差异(p復005)。通过以上比较可以看出，本发明之黑素再生滴丸治疗白癜风，具有见效快、疗程短、治愈率高、无不良反应、不易复发等特点，调节皮肤黑白反差等特点，治疗效果大大优于对照组。以下是实验研究资料。以上述研究组中的58例患者为观察组，以52例健康者为对照组，分别做了治疗前后的血液流变学、免疫学、血清铜蓝蛋白的检测.1)血液流变学检测参考值全血粘度高切(200/s)5.67±0.54mPa.s,低切(3/s)7.90±1.22mPa.s;全血还原粘度6.06—0.32mPa.s，血浆粘度1.3-1.6mPa.s,血沉方程K值53±40,血沉(ESR):0~0(mm/h),红细胞压积37-47(1/1)。结果见表7。表7观察组治疗前后血液流变学改变(x—土s，n=42)血粘度(mPa.s)血沉ESR红细胞压积--------全血还原粘度血浆粘度血沉方程K值(mm/h)(/)高切(200/)低切(3/)治疗前6.35±1.0511.41±2.3111.25±1.801.82±00567.33±26.6521.35±7.8144.93±3.58治疗后567±090935±2.281036±132181±00574.86±32092405±5914215±3.30t3.249.322.4911.52.773.66p<0.01<0.01<0.01>0.05>0.05>0.05<0.01血沉ESR治疗前后有显著差异，P<0.05;全血粘度高切、全血粘度低切、全血还原粘度高切、全血还原粘度低切以及红细胞压积治疗前后都有非常显著差异，P<0.01。2)血清铜蓝蛋白检测(比浊法)。参考值0.15-0.6mg/ml，结果见表8表8两组治疗前后血清铜蓝蛋白变化比较(x—士s，mg/1)n治疗前治疗后tP对照组580.51±0.270.52±0.25观察组520.24±0.260.37±0.083.780.01t4.853.77p<0.05>0.05观察组铜蓝蛋白治疗前显著低于对照纽(P〈0.05),治疗后与对照组差别无显著性(P>0.05)。观察组治疗前后差异非常显著(P復01)。3)免疫学检测①体液免疫测定采用美囯Beckman司生产的ARRAY^O自动化特种蛋白测定仪进行测定(结果见表9,10),参考值，6-60岁，IgG:6.5-16.0,IgA:0.35-3.5，IgM:0.5-3.0。表9两组治疗前后免疫球蛋白变化比较(x-士s,g/1)n治疗前治疗后IgAIgGIgMIgAIgGIgM对《组581.81±0.150.05±2.41.43±0.091.81±0.1710.2±2.51.47±0.06观察组522.47±1.5412.83±4.911.47±1.021.87±0.7710.21±3."1.42±0.58t2812.730.260.680.450.12p<0.01<0.01〉0.05>0.05>0.05<0.05表IO观察组治疗前后免疫球蛋白变化比较(x—±s，g/1)指标n治疗前治疗后tPIgA582.47±1.541.87±0.772.26<0.01IgG5812.45±5.1110.24±3.182.87<0.01IgM581.48±1.011.45±0.550.29>0.05观察组免疫球蛋白TgA、IgG治疗前显著高于对照组P〈0.01,治疗后与对照组差别无显著性(P〉0.05)，IsM治疗前与治疗后均无明显变化。从表10可见观察组治疗后IgA、IgG较治疗前有非常显著改善(PW.01),IgM变化无显著性。②细胞免疫功能测定a.T淋巴细胞总l欠的4企测E花环实验(ERPT):采用戊二醛交联技术将McAb(单克隆抗体)与单红细胞(SRBC)结合，制成致每文的SRBC,依法操作，用May-Gruenwalcl和Clemsa染液染色，高倍镜检查，淋巴细胞周围粘附有3个以上SRBC者，即为花环阳性细胞。共计数200个淋巴细胞计算出花环形成细胞百分比，见表ll(参考值60%—80%)。b.淋巴细胞转化实验(LTT):形态学计数法取肝素抗凝新鲜血标本加入丝裂原植物血凝素(PHA)，依法操作。在血片上滴加Cleffisa-Wright混合染色液，加Pn6.9磷酸盐緩冲液，干燥后用油镜观察200个淋巴细胞，见表11(参考值70%左右)。转化的淋巴细胞淋巴细胞转化率(％)=------------x100%转化和未转化的淋巴细胞表11T淋巴细胞总数的检测与淋巴细胞转化实验治疗前治疗后n--ERFT(WLTT)ERFT(/)LTT(W对照组5258.2±12.3172.84±7.2758.3±12.3172.84±7.27观察组5849.7±12.0265,3±11.1154.1±7.3370.15±6.64t3.033.651.831.72p<0.01<0.01〉0.05>0.05T淋巴细胞总数的检测与淋巴细胞转化实验的结果表明，治疗前，观察组明显低于对照組P〈0.01,治疗后，观察组两项测定结果升高，两组无明显差异P>0.05。4)微循环检测用目镜测微计测量曱皱微循环管袢情况(参考值管袢条数8-15条/mm,管袢长充为100-WOum)。结果见表12。表12两组治疗前后微循环变化的比较(x土s)治疗前^iW^<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>观察组治疗前管拌条数显著低于对照组(P<0.05),输入支直径、输出支直径、袢顶直径、管袢长度都非常显著低于对照组(P<0.01)。治疗后，管袢条数不但恢复而且显著超出对照组(P〈0.01).输入支管径恢复正常，与对照组无差别(P>0.05)。输出支管径和治疗前比较明显改善，但和对照组比仍有差异(P<0.05)。袢顶直径治疗后较治疗前有明显改善，但与对照组比仍有明显差异(P<0.01)。管袢长度治疗后恢复正常，且非常显著地超过了对照组(P<0.01)。通过以上实验结果发现，治疗前发现患者的血流变等绝大多数指标都显示明显异常，呈现一种明显的高血粘度和微循环障碍，铜蓝蛋白也较正常人明显低下，免疫球蛋白IgA、IgG明显高于正常人，体液免疫功能增强，T细胞总数、淋巴细胞转化率降低，细胞免疫功能低下。治疗后各项指标明显得到改善，表明本发明之黑素再生滴丸具有降低血液粘度、增加血液流动性、改善微循环、提高铜蓝蛋白含量、降低体液免疫及增强细胞免疫功能的作用。由此我们认为，人体的肺气受损，肺经气血运行不畅，皮肤不得滋养，而致色素脱失。本发明之黑素再生滴丸通过补气宣肺以增强免疫功能，通过活血通络以改善血流变和微循环，从而达到恢复黑素再生的功能。中医认为，白癜风与风邪袭表，肺气失宣，血瘀气滞，正气虚弱有关，故以荜茇、补骨脂、刺蒺藜、当归等药物组成基本方剂。荜茇味辛性热，温中散寒，能动脾肺之火；补骨脂补肾助阳，益气养血，舒筋活络；刺蒺藜辛散祛风,《千金方》记载单用本品研末冲服，专治白癜风。上述药物共宣发肺气，发表祛风，发表助宣肺，宣肺利于发表，相辅以相成。肺主皮毛，输布津液。肺气宣发正常，津液得输，布散于皮毛，皮毛自养。我们结合血流变学的测定，白癜风患者血流变粘质度增高，不利于血液的流动，所以我们又选用了当归味辛善行，能活血祛瘀。兼顾正气以改善患者体质，增强抵抗力。以上诸药合用共奏宣肺气，祛风邪，行气血，扶正气之功。补骨脂有致光敏作用，内服或外涂，经日光或紫外线照射，可以使局部色素沉着。另外，通过实验研究表明发现白癜风患者存在着一些免疫功能紊乱，如一些细胞免疫低下及体液免疫亢进，通过治疗后，有不同程度的改善。所以我们着重选用了调节免疫功能的药物。通过药效学研究表明，一定剂量的对苯二酚寸使动物皮肤的黑色素含量减少；而同时应用黑素再生滴丸(10g,20g/kg)可明显对抗对苯二酚的作用，使皮肤黑色素含量增加。多巴氧化是黑色素细胞合成黑色素的重要环节。体外实验证实，一定剂量的黑素再生滴丸(50mg/ml)可显著促进多巴氧化生成黑色素(P<0.01)。这充分说明，黑素再生滴丸可对抗某些化学物质对黑色素细胞的损伤作用，并可促进黑色素的化学合成，这是黑素再生滴丸治疗白癜风的基本药效作用之一，但其发挥作用的基本环节及机理尚有待进一步研究与阐明。抗微循环障碍实验表明，黑素再生滴丸(5，10，20g/kg)可拮抗垂体后叶素所致的微循环障碍，显著增加微循环血流量，呈现改善微循环的作用(P<0.01)。给动物连续应用中、大剂量的黑素再生滴丸可使血清溶血素水平明显升高，表明其可增强机体体液免疫水平；其对细胞免疫功能的影响，仅可见中等剂量的黑素再生滴丸有增强作用，可促进淋巴细胞转化，余未见显著性影响。黑素再生滴丸对微循环及免疫功能的作用无疑有助于白癜风的治疗，是其治疗白瘕风重要药效作用方面之一。综上所述，黑素再生滴丸可对抗对苯二酚致皮肤黑色素减少作用，体外可促进黑色素生成，并具有改善微循环及调节机体体液免疫与细胞免疫功能。实施例1称取荜茇7kg、补骨脂10kg、刺蒺藜9kg、当归6kg。将上述原料洗净、烘干；用浓度为80%的乙醇分别提取荜茇、补骨脂、刺蒺藜两次，每次3小时，将提取液过滤，回收乙醇，然后将提取液混合均匀成流浸膏；将当归用水煎提取35分钟后，取出药液过滤得第一次水煎滤液，再加水煎提取35分钟后，取出药液过滤得第二次水煎滤液，合并两次水煎滤液后与前述流浸膏混合均匀，浓缩为稠膏，得有效成分混合物；按重量比为聚乙二醇4000:聚乙二醇6000=1:1的配比将两者混合，并加热至80'C，使两者混合均勻，得聚乙二醇混合物；按重量比为有效成分混合物聚乙二醇混合物=l"的比例，将有效成分混合物加入到上述加热的聚乙二醇混合物中，搅拌均匀后，加入定量恒控滴丸机中，在85'C温度的条件下，滴入到二曱基硅油中，冷凝成型，制成滴丸；擦去上述滴丸表面的冷却液，干燥，制得黑素再生滴丸。实施例2称取荜茇16kg、补骨月旨18kg、刺蒺藜20kg、当归15kg。生产方法同实施例1。实施例3称取荜茇10kg、补骨脂15kg、刺蒺藜18kg、当归8kg。生产方法同实施例1。权利要求1.黑素再生滴丸，其特征在于，它是以下述配比的作为有效成分的原料制成的，荜茇7～16重量份补骨脂10～18重量份刺蒺藜9～20重量份当归6～15重量份。2、如权利要求1所述的黑素再生滴丸，其特征在于，所述的滴丸是以荜茇、补骨脂、刺蒺藜、当归的提取物为有效成分，以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000的混合物为基质制成的。3、如权利要求1或2所述的黑素再生滴丸的生产方法，其特征在于，所述的生产方法包括下述步骤，a，按配比称取作为有效成分的原料；b,将上述原料洗净、烘干；c,用浓度为7585%的乙醇分别提取荜茇、补骨脂、剌蒺藜两次，每次2~3小时，将提取液过滤，回收乙醇，然后将提取液混合均匀成流浸膏；d，将当归用水煎提取3040分钟后，取出药液过滤得第一次水煎滤液，再加水煎提取30-40分钟后，取出药液过滤得第二次水煎滤液，合并两次水煎滤液后与前述流浸膏混合均匀，浓缩为稠膏，得有效成分混合物；e,按重量比为聚乙二醇4000:聚乙二醇6000-1:1的配比将两者混合，并加热至7585。C,使两者混合均匀，得聚乙二醇混合物；f,按重量比为有效成分混合物聚乙二醇混合物=1:4的比例，将有效成分混合物加入到上述加热的聚乙二醇混合物中，搅拌均勻后，加入到定量恒控滴丸机中，在8387'C温度下，滴入到二甲基硅油中，冷凝成型，制成滴丸；g，擦去上述滴丸表面的冷却液，千燥，制得黑素再生滴丸.全文摘要本发明提供了一种黑素再生滴丸，属于一种治疗白癜风的药物，它是以荜茇、补骨脂、刺蒺藜、当归作为有效成分的原料制成的，临床使用结果表明，本发明之药物具有下列优点1)见效快，1-4天见效；疗程短，一般1-2个疗程治愈；治愈率高，总治愈率84.2％；不易复发。2)具有降低血液粘度、增加血液流动性、改善微循环、提高铜蓝蛋白含量、降低体液免疫及增强细胞免疫功能的作用，促进皮肤黑素再生。3)未见有明显的毒副反应，临床应用安全有效。4)治疗费用低。与同类治疗白癜风的药物相比，具有成本低、易于制备等优点，可减轻病人的经济负担。5)释药速度快、生物利用度高。文档编号A61K36/67GK101224241SQ20071001326公开日2008年7月23日申请日期2007年1月20日优先权日2007年1月20日发明者成爱华申请人:成爱华