专利名称：一种提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制剂及其制备方法，具体的说是一种提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂及制备方法。
背景技术：
银杏叶主要成分为银杏黄酮及二萜内酯，其他还含有酚类、酸类、聚异戊烯醇、甾类、糖类和微量元素等，具有敛肺，平喘，活血化瘀，有效地防治心脑血管疾病，促进血管扩张，增加血流量，拮抗血小板活化因子，抗脂质过氧化，抗紫外线、抗脑损伤，改善老年性学习记忆障碍，增强机体免疫力，能延长小鼠缺氧的平均生存时间，增强机体对缺氧的耐受力，降低血清中甘油三脂、胆固醇等诸多作用。因此银杏叶制剂在制药业和保健品业已有广泛的应用，但目前以银杏叶为原料的单一成份制剂服用后存在胃肠不适、吸收率低、且显效较慢的缺点。现有技术中将两三种组份的制剂用于治疗心脑血管疾病，如申请号02138757.5公开的复方银杏胶囊，虽然考虑到了平衡人体心、肺、肝、胃、脾等器脏，减少了胃肠不适，但其生物利用度仍较低，与单一组份银杏叶制剂相比，在提高细胞的耐缺氧能力方面无明显增效。申请号02134085.4公开了一种治疗心脑系统疾病、中风后遗症的药物，较与单方制剂也减少了胃肠不适，但存在疗程长、起效慢的缺点。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂及制备方法，该制剂为复方制剂，无毒副作用，组分间相互携同，生物利用度高，其疗效明显优于银杏叶的单方制剂，起效快，使心脑细胞具有显著的耐缺氧能力。
本发明技术方案如下一种防治心脑血管疾病的制剂，其特征在于由下述重量份数的原料制成银杏叶600～900、西洋参40～70、牛磺酸5～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亚铁2～6、叶酸0.01～0.05；优选银杏叶700～800、西洋参50～60、牛磺酸8～15、茶多酚8～10、葡萄糖酸亚铁3～5、叶酸0.03～0.04；最为优选银杏叶800、西洋参50、牛磺酸10、茶多酚10、葡萄糖酸亚铁4、叶酸0.03。
本发明制剂由下述方法制得1)称取原料银杏叶、西洋参三次加水、煎煮、过滤，合并三次煎煮液予以静置后过滤、浓缩、干燥制得银杏叶和西洋参提取物颗粒。所述三次加水、煎煮、过滤的具体操作为第一次加水8～10倍，加热煎煮2小时，过滤；滤渣第二次加水4～6倍，加热煎煮2小时，过滤；滤渣第三次加水2～3倍，加热煎煮1.5小时，过滤；所述浓缩压力为0.05mpa、温度为60℃，时间为12小时，浓缩至原滤液量的1/3～1/4，相对密度1.25；所述干燥温度80℃，时间4小时，控制颗粒水分小于或等于5％；2)将步骤1)中制得的银杏叶和西洋参提取物颗粒和叶酸、葡萄糖酸亚铁、牛磺酸和茶多酚分别粉碎过80目筛后混合均匀。采用混合机混合，所述混合机转速为150转/分，时间为6分钟；3)将步骤2)中混合均匀的颗粒进行干燥，干燥温度75～80℃，时间2.5～3小时，然后制成临床上可接受的任何口服剂型，如胶囊、片剂、粉剂、散剂等。
本发明特别选取以上六种原料，组份间相互配合、相互协调、相互促进，起效迅速，较现有技术中含有银杏叶组份的制剂能更加显著增加细胞耐缺氧能力。各组份协调作用如下银杏叶主要成分为银杏黄酮，能促进血管扩张，增加血流量，拮抗血小板活化因子，延长机体缺氧的平均生存时间，增强机体对缺氧的耐受力，降低血清中甘油三脂、胆固醇作用；西洋参含多种皂甙，强心、抗疲劳、抗低压缺氧、抗缺血、抗凝血、抗血栓、扩张血管、降压、保护和刺激造血功能等作用；茶多酚可增强毛细血管韧性有、渗透性，增强血管的抵抗能力，降低血液中胆固醇和甘油三酯的含量，预防动脉粥样硬化，降低血压，预防血栓，能有效增强心肌的缺氧耐受力；铁是合成血红蛋白的重要原料，因此，适当补铁可以提高机体缺氧耐受力，本发明选取的葡萄糖酸亚铁是人体易吸收的二价铁，对胃肠的刺激小；牛磺酸能增强机体对缺氧的耐受力，延长机体缺氧的平均生存时间，降低胆固醇，延缓血管衰老，对心脏、肝脏、内分泌机能等起到一定的调节作用；叶酸是多种酶的辅酶，叶酸还在人体内与维生素B12、维生素C共同参与红血球和血红蛋白的生成，同时可以对抗动脉老化，增强机体抗缺氧的能力。基于上述特点，使得本制剂具有以下多效功能1、提供造血原料(如铁离子)；2、刺激造血机能，如(叶酸、西洋参)；3、清除血液血栓、胆固醇、甘油三酯等垃圾(如银杏叶、西洋参)；4、软化血管(如银杏叶、西洋参、茶多酚)；5、提高血氧的输运能力(如牛黄酸、银杏叶、西洋参、茶多酚)。因此本制剂较单方制剂具有更强的协同和增效作用。
总之，本发明制剂具有促进造血功能，扩张冠状动脉，软化血管，增加心肌血氧供应等作用，对冠心病、高血压病所致的各种症状有明显疗效，有明显的降脂作用，并可改善脑循环和血液流变性。并且，本发明制剂起效迅速，无不良反应及胃肠刺激，生物利用度高，是提高心脑细胞耐缺氧能力、保护心脑细胞、防治心脑血管疾病的理想用品。
实施例1称取银杏叶800g、西洋参50g，将加工炮制合格的银杏叶、西洋参按处方称重放置煎煮锅内，第一次加水8～10倍，加热煎煮2小时，过滤；滤渣第二次加水4～6倍，加热煎煮2小时，过滤；滤渣第三次加水2～3倍，加热煎煮1.5小时，过滤，合并三次煎煮液，静置24小时后，过滤，排除不溶物，滤液供浓缩处理。将上述滤液浓缩至相对密度1.25(浓缩压力为0.05mpa、温度为60℃，时间为12小时)，滤液量浓缩至1/3～1/4，将制得的清膏放入干燥盘中，厚度不超过1.0cm，置于温度75～80℃烘箱中干燥4小时，每15分钟对干燥物进行一次翻料，并记录干燥温度，以防止焦化，控制颗粒水分小于或等于5％。取出干燥好的银杏叶、西洋参提取物颗粒，同叶酸0.03g、葡萄糖酸亚铁4g、牛磺酸10g、茶多酚10g分别粉碎过80目筛然后送入混合机混合均匀，混合机转速为150转/分，时间为6分钟；将混合均匀的颗粒进行干燥，温度80℃，每15分钟对干燥物进行一次翻料，控制颗粒水分小于或等于5％，时间2.5～3小时，将干燥消毒后的颗粒加入分装机分装制成每粒重0.3克的胶囊。
实施例2称取原料银杏叶600g、西洋参70g、牛磺酸15g、茶多酚5g、葡萄糖酸亚铁2g、叶酸0.01g，制备方法同实施例1。
实施例3称取原料银杏叶900g、西洋参40g、牛磺酸5g、茶多酚15g、葡萄糖酸亚铁6g、叶酸0.05g，制备方法同实施例1。
实施例4称取原料银杏叶700g、西洋参60g、牛磺酸8g、茶多酚8g、葡萄糖酸亚铁3g、叶酸0.04g，制备方法同实施例1。
实验1显示本制剂各组分之间协同相加作用及较单方制剂增效作用的实验实验由甲药组茶多酚、西洋参；乙药组牛黄酸、叶酸、葡萄糖酸亚铁；丙药组银杏叶；3种药组组成，其剂量(D)、标化剂量(d)，以及效应(E)列于表1，药效值越大表示药效越强。
表1联用剂量与药效数据
括号内数字为剂量大小的序号；本例以最大效应组平均药效+1倍标准差作为Emax(即1.1+0.5＝1.6)；各组分用药剂量范围为Dmin～Dmax方差分析显示各组间差异有显著性(P＜0.05)。
药物相互作用性质(协同性、拮抗性和相加性)分析将表2中主要药标化剂量(d3)、交互剂量(d1d3，d2d3，d1 d2d3)和E代入量效方程式，Emax的确定同前。
表2标化剂理及其联用药效数据
通过曲线拟合，获得交互项权重指数(b)，用以分析药物间相互作用(见表3)。
表3组份间相互作用性质分析
F＝28.7，P＝0.0104。
结论实验结果表明本制剂各组分之间起到较好的协同及增效作用，本制剂较单方制剂生物利用率更高，效果更快、更好。
试验2 可提高细胞的缺氧耐受性实验本发明制剂可显著提高细胞的缺氧耐受性，华中科技大学同济医学院保健食品功能学检测中心，对本发明制剂做了以下实验取用实施例1所制得的制剂用于各剂量组。
1.1常压耐缺氧试验试验期间各组动物自由进食和饮水，每周称一次体重，并将试验开始时体重、第三周体重(作为中期体重)、试验结束时体重及常压耐缺氧时间记录于表4表4本制剂对BALB/C小鼠体重及常压耐缺氧时间的影响
注*表示与阴性对照组相比，有显著性(P＜0.05)差异。
表4表明对照组和各剂量组小鼠试验期间体重有轻微的增长，但同期体重各组间没有明显差异，说明受试物对BALB/C小鼠体重没有明显影响。常压耐缺氧试验结果表明20、30倍剂量组常压耐缺氧时间与阴性对照组相比，差异有显著性(F＝3.55，P＝0.0239)，说明受试物具有延长小鼠常压耐缺氧时间的作用。
1.2亚硝酸钠中毒存活试验试验期间各组动物自由进食和饮水，每周称一次体重，并将试验开始时体重、第三周体重(作为中期体重)、试验结束时体重及亚硝酸钠中毒存活时间记录于表5表5本制剂对BALB/C小鼠体重及亚硝酸钠中毒存活时间的影响
注*表示与阴性对照组相比，有显著性(P＜0.05)差异。
表5表明对照组和各剂量组小鼠试验期间体重有轻微的增长，但同期体重各组间没有明显差异，此结果与常压耐缺氧试验结果一致。亚硝酸钠中毒存活试验表明小鼠给予受试物后，亚硝酸钠中毒存活时间均有不同程度的延长，其中20倍、30倍剂量组的中毒存活时间与阴性对照组相比，差异有显著性(F＝4.18，P＝0.0123)。
1.3急性脑缺血试验试验期间各组动物自由进食和饮水，每周称一次体重，并将试验开始时体重、第三周体重(作为中期体重)、试验结束时体重及急性脑缺血时间记录于表6表6本制剂对BALB/C小鼠体重及急性脑缺血时间的影响
注*、**分别表示与阴性对照组相比，有显著性(P＜0.05)和极显著性(P＜0.01)差异。
2小结试验结果表明本制剂20倍、30倍剂量组常压耐缺氧时间与亚硝酸钠中毒存活时间显著高于阴性对照组，20倍、30倍剂量组急性脑缺血后的喘气时间与阴性对照组相比，分别有显著性和极显著性差异。
实验3 本制剂治疗老年人脑动脉硬化症的疗效观察1.临床资料和方法1.1病例选择来自湖北中医学院附属医院2002～2004年确诊的脑动脉硬化症患者50例，其中男性32人，女性18人，年龄65～84岁，平均为75岁；均符合1981年第三届全国神经精神科学术会议修订的脑动脉硬化症诊断标准。
1.2治疗方法取用实施例4的本制剂规格300mg/粒，口服，600mg/次，3次/天，连服三个月。
1.3疗效观察指标1.3.1血脂测定分别于治疗前后抽空腹12h静脉血送检验科测总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇。
1.3.2临床疗效判断标准按照病人病情，分为显效与治疗前相比较，治疗后临床症状大部分消失，能维持正常生活，体征大部分消失，实验室检查常规指标基本恢复正常；有效治疗后临床症状部分消失，勉强能维持正常生活，体征部分消失，实验室检查部分常规指标恢复正常；无效治疗后临床症状、体征和实验室检查常规指标没有大的变化。
1.4疗效1.4.1 临床疗效经三个月治疗，本制剂对50例脑动脉硬化症患者的疗效显著，其中显效32例，占0.64；有效17例，占0.34；无效1例，占0.02；总有效率为98％。
1.4.2血脂变化50例患者治疗前后血脂测定结果见表7。
表7治疗前后血脂变化(x±s，mmol/L)指标 治疗前治疗后甘油三酯 2.43±0.851.66±0.62a总胆固醇 6.23±1.255.38±1.42a低密度脂蛋白胆固醇3.81±1.052.53±0.61aa为P＜0.05，与治疗前比较。
2讨论根据入选病人的检验报告，脑动脉硬化症患者的血脂大多不同程度异常，总异常率达91％。经本制剂治疗后，患者临床症状和体征大有好转，总有效率达98％。从治疗结果看，本制剂还有调整血脂的作用，能降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇且无胃肠不适者。本组资料表明，本制剂对脑动脉硬化症患者的治疗效果明显，值得推广应用。
权利要求
1.一种提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂，其特征在于由下述重量份数的原料制成银杏叶600～900、西洋参40～70、牛磺酸5～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亚铁2～6、叶酸0.01～0.05。
2.如权利要求1所述的提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂，其特征在于由下述重量份数的原料制成银杏叶800、西洋参50、牛磺酸10、茶多酚10、葡萄糖酸亚铁4、叶酸0.03。
3.一种权利要求1所述的提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂的制备方法，其特征在于由下述方法制得1)将原料银杏叶、西洋参三次加水、煎煮、过滤，合并三次煎煮液予以静置后过滤、浓缩、干燥制得银杏叶和西洋参提取物颗粒；2)将制得的银杏叶和西洋参提取物颗粒和叶酸、葡萄糖酸亚铁、牛磺酸、茶多酚分别粉碎过80目筛后混合均匀；3)将步骤2)中混合均匀的颗粒干燥后制成临床上可接受的任何口服剂型。
4.如权利要求3所述的提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1)中三次加水、煎煮、过滤的具体操作为第一次加水8～10倍，加热煎煮2小时，过滤；滤渣第二次加水4～6倍，加热煎煮2小时，过滤；滤渣第三次加水2～3倍，加热煎煮1.5小时，过滤。
5.如权利要求3或4所述的提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂的制备方法，其特征在于所述步骤1)中所述浓缩压力为0.05mpa、温度为60℃，时间为12小时，浓缩至原滤液量的1/3～1/4，相对密度1.25，所述干燥温度75～80℃，时间4小时，控制银杏叶和西洋参提取物颗粒水分小于或等于5％。
6.如权利要求3所述的提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂的制备方法，其特征在于所述步骤2)中采用混合机混合，所述混合机转速为150转/分，时间为6分钟。
7.如权利要求3所述的提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂的制备方法，其特征在于所述步骤3)中，干燥消毒温度75～80℃，时间2.5～3小时。
全文摘要
本发明公开了一种提高耐缺氧力防治心脑血管疾病的制剂及制备方法，它是由下述重量份数的原料银杏叶600～900、西洋参40、牛磺酸5～15、茶多酚5～15、葡萄糖酸亚铁2～6、叶酸0.01～0.05经下述方法制得将银杏叶、西洋参煎煮、过滤、浓缩、干燥后，再与牛磺酸、茶多酚、葡萄糖酸亚铁和叶酸分别粉碎后混合、干燥后制得。同现有的单方或复方制剂相比，本发明制剂在提高细胞的耐缺氧能力防治心脑血管疾病、降压降脂等方面具有显著效果，起效更快、生物利用度高、无胃肠副反应、可长期服用。
文档编号A61P9/00GK101015576SQ20071005156
公开日2007年8月15日 申请日期2007年2月15日 优先权日2007年2月15日
发明者张 杰, 张俊, 多朗 申请人:武汉海桑营养保健品有限责任公司