一种化学药复合物制剂及其应用的制作方法

专利名称：一种化学药复合物制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及由毒蕈碱乙酰胆碱受体(简称M受体)拮抗剂与Y-氨基丁酸B受体(简 称GABAb受体)激动剂及辅料制备的化学药复合物制剂及其应用，属成瘾医学应用技 术领域。
背景技术：
在阿片受体作用系统医学生物学干预手段备受非议和举步维艰的时候，非阿片受体 作用系统代偿性适应与抗阿片精神依赖和复发药物的研究备受关注。近十多年来，人们 发现某些化学物质本身对阿片受体无直接作用，但却能抑制阿片耐受和依赖的发生。这 促使人们开始对阿片受体作用系统以外的其它受体作用系统在阿片依赖中的作用进行 探索。
一、多巴胺(DA)受体激动剂用于阿片类毒品戒断和成瘾的治疗研究
大量的研究表明，成瘾期阿片类毒品引起DA的大量释放，人体发生适应性调节， 而停药后，人体自身原有的DA释放功能暂时无法回复，从而出现体内DA水平明显低 于正常水平，产生一系列行为反应致敏现象(急性戒断症状)。
滥用药物通过直接或间接激活从中脑腹侧(ventral tegmental area, VTA)到前脑的 DA投射通路己被大量的研究所证实和公认(见图1)。大多数滥用药物促进VTA神经 元DA释放(见图2)。
如图2所示，VTA投射到NAc的DA神经元与GABA能神经元形成突触联系，而 且如图1所示VTA、 NAc、 VP三者之间GABA能中间神经元形成拓扑联系。既然调节 该回路的DA能神经元活动与成瘾行为的神经适应关系如此密切，同样可以断定，直接 改变该回路GABA能神经元的活动也会导致成瘾行为的变化。由此可见，除DA系统外， GABA是不可忽略的重要系统。
DA能和GABA能系统的交互作用已被证实[l， 2， 3， 4]。 GABA能神经元与多巴 能神经元之间存在一个彼此相互抑制的交互作用[5， 6， 7]。在GABA能神经元与DA 能神经元之间相互抑制的交互作用中，DAD1和GABAa受体起的作用相対弱小，主要
3影响的是DA D2和GABAB受体[8; 9]。多巴胺D2受体激动剂减少突触后对GABA的 反应，多巴胺D和D2受体对GABA能活性发挥着反方向的调节作用[10]。多巴胺D2 受体激动剂显著减少GABA的合成速度，而多巴胺D2受体拮抗剂则增强了 GABA的 合成速度；多巴胺Dl受体激动剂对GABA的合成速度则没有显著影响[ll]。
以上研究结果提示，新型戒毒药的研制不能回避两个神经递质系统即DA能和 GABA能系统，通过对DA能和GABA能系统的综合调节最终达到戒毒的疗效。然而 前期研究结果表明，直接激动脑内DA受体或提高DA水平的药物虽然都可以在一定程 度上缓解急性戒断症状，如选用替代多巴胺的药物、模拟多巴胺作用的药物、防止多巴 胺分解的药物等，但单独使用这类药物对急性戒断症状治疗效果十分有限，对稽延症状 治疗和抗复吸无明显作用，而且直接激动脑内DA受体或提高DA水平的药物潜在风险 在于长期服用可能会产生新的药物依赖后果。
二、 M受体拮抗剂用于阿片类毒品戒断和成瘾的治疗研究
M受体拮抗剂的药用在西方可以追溯到远古时代，当时只有草药如莨菪、颠茄、曼 陀罗。这些草药的主要有效生物碱是东莨菪碱、阿托品、天仙子胺，它们都是M受体拮 抗剂。当时的医师己知道用茛菪治疗阿片相关疾病，如曼陀罗的适应证包括阿片癖、颠 茄是阿片的解毒剂等。其实这类药物都具有阻断纹状体的胆碱能神经通路、抑制乙酰胆 碱的亢进、相应提高脑内多巴胺的效应、有利于维持或恢复纹状体多巴胺(DA)和乙 酰胆碱(Ach)两大递质系统平衡的作用特点。由此可见M受体拮抗剂具有间接提高脑 内多巴胺水平的效果。
进一步研究表明M受体在吗啡成瘾行为中扮演着重要角色，但其中M1-M5受体亚型 的功能各异。最近的研究成果为M受体参与阿片奖赏机制的调控提供了最直接的证明。 研究者使用基因敲除技术造成M5受体缺陷小鼠，发现M5受体基因缺失的小鼠吗啡奖赏 效应位置偏爱行为大大地减弱，吗啡的镇痛效应以及对吗啡镇痛耐受的发生没有丝毫影 响，推测M5受体可能作为阿片成瘾新的治疗靶点[12， 13]。 Ml受体亚型拮抗不仅对吗 啡急性戒断症状起治疗作用[14]，而且在吗啡成瘾中的抗疼痛和条件位置偏好改善等方 面起重要的调节治疗作用[15]。
实验研究表明，单独使用M受体拮抗剂进行药物治疗，虽然对急性戒断引起的椎体 外系综合症治疗效果明显，但对睡眠改善、焦虑、体重增加、稽延症状和抗复吸治疗效 果有限，而且用药剂量较大、毒副作用较明显。三、 GABAB受体激动剂用于阿片类毒品戒断和成瘾的治疗研究
GABAb包括GABABla/lb和GABAB2两种受体亚型，其功能与药物成瘾、疼痛、癫痫、 失神发作有対16]。研究表明GABA能系统在吗啡成瘾中扮演重要的角色[17， 18， 19]， GABAB和GABAA受体激动剂己被证明其对吗啡戒断症状的改善作用。GABAb和GABAa 受体激动剂能显著减少纳洛酮诱导的吗啡成瘾大鼠的跳跃行为，GABAb而非GABAa受体 拮抗剂则显著增加了纳洛酮诱导的吗啡成瘾大鼠的跳跃行为。表明GABAB受体参与了吗啡 成瘾过程[20， 21， 22]。许多实验结果表明GABAB系统和阿片系统存在着相互作用[18， 23]。 GABAB受体激动剂预防吗啡成瘾急性戒断症状的作用可能与其对某些脑区阿片p受体的 复原功能有关[23， 24]。 GABAB受体激动剂巴氯芬显著性抑制吗啡诱导的恶心、呕吐现象， 表明GABAb受体激动剂参与了呕吐控制路径，此外巴氯芬也可以抑制其位置偏好，对阿 片p受体激动剂产生的镇痛作用有强化效果[25， 26， 27]。 GABAB受体激动剂除了其对吗 啡成瘾急性戒断症状的改善作用外，许多研究还表明其对精神依赖和预防复吸的效果[28， 29， 30， 31]。 GABAB受体可能成为阿片成瘾另一个新的治疗靶点。
实验研究表明，单独使用GABAB受体激动剂虽然对睡眠改善、焦虑、体重增加、稽 延症状治疗效果明显，但对急性戒断引起的椎体外系综合症治疗效果有限，而且用药剂 量较大时毒副作用较大。
四、 M受体与GABAB受体的相互作用关系研究
与成瘾相关的脑区乙酰胆碱能神经元与GABA能神经元存在平行作用的关系。M受体 的激动剂可增加GABA的释放，M受体的拮抗剂可减少GABA的释放[32, 33]。这些效应 可能与DA能系统的间接调控有关。根据以上关系，如果只单独使用M受体的拮抗剂将导 致GABA能系统的抑制，而如果单独使用GABAB受体的激动剂将导致乙酰胆碱能系统的活 跃，这两种情况都是药物成瘾综合治疗过程中所不希望的。
五、 阿片类毒品的戒断治疗
阿片类毒品主要包括吗啡、鸦片、海洛因等，这类毒品是世界各地吸食最严重、使 用最广泛的毒品，这类毒品有一个共同的特点，就是一旦停药就会出现一系列的惩罚性 表现，即在不同时间阶段的各种各样的戒断症状。这里的戒断症状包含两层含义，第一 层含义是身体依赖性，即断离毒品后所发生身体各个系统的一系列反应；第二层含义是 心理依赖性，也叫成瘾，即这类毒品有一种特殊的欣快效应，是其他的物质所不存在的， 在感觉到这种欣快效应后就去渴求它、要不断反复去使用它(复吸)，也就是觅药行为 或心理渴求。戒毒是指吸毒人员戒除吸食、注射毒品的恶习及毒瘾。对吸毒者进行戒毒治疗，主 要包括三个阶段脱毒、康复、取复吸。(l)脱毒为减轻吸毒者停掉毒品后出现的戒 断反应，给予戒毒者以药物治疗或控制其出现的戒断反应的过程。脱毒是戒毒治疗的第 一步和基础。(2)康复脱毒后吸毒者仍存在心理依赖和一定的身体依赖，对毒品的渴 求和稽延性戒断反应仍要持续很长时间，所以对戒毒者在脱毒的基础上进行药物康复治 疗，以巩固脱毒效果，降低心理依赖。(3)抗复吸是指在完成上述两个阶段后，通过 药物治疗提高其抗拒毒品诱惑的能力，降低毒品渴求程度和复吸率。
戒毒治疗中各种各样的治疗药物众多，但成本高、毒副作用大、效果单一问题比较 突出。如何有效、安全、低成本、综合地进行脱毒、康复、抗复吸三个阶段的戒毒药物 治疗己成为人们关注的重点。 参考文献
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发明内容
本发明的目的在于克服现有技术之不足，而提供一种用于阿片类毒品依赖性患者的 脱毒、康复、抗复吸综合治疗的化学药复合物制剂。
本人多年的研究探索发现理想的综合戒毒药物应该具备的条件是M受体拮抗和
GABAB系统激活的综合调节。本发明通过M受体拮抗与GABAB受体激活的综合调控最 终达到阿片类毒品脱毒、康复、抗复吸三个阶段的治疗效果(见图3)。其疗效不仅优于 单一使用的M受体拮抗剂或GABAB受体激动剂，而且还具有明显的抗复吸效果。
本发明的M受体拮抗剂是指能够在体内作为M受体拮抗剂起作用的化合物，本发明所 用的M受体拮抗剂包括以下九种阿托品(Atr叩ine)、莨菪碱(Scopolamine)、哌仑西 平(Pirenzepine)、安坦(Trihexyphenidyl)、百比停锭(Biperiden)、替仑西平(Telenzepine)、 美索托明(Methoctramine)、 二苯乙酸-4-哌啶酯碘甲垸季铵盐(4-DAMP)、托品卡胺 (Tropicamide)。
本发明的GABAB受体激动剂是指能够在体内作为GABAB受体激动剂起作用的化合 物，本发明所用的GABAB受体激动剂包括以下五种3-氨基丙基(甲基)次磷酸 G隱aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541 ))、巴氯芬(4-amino-3-(4國(^101"(^1161^1)1)\110110&&(^(8&01(^11))、4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-0^110-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 3-氨基丙基次磷酸 (3國aminopropylphosphonicacid (3-APPA))、 氨基-卩-4- (4隱氯苯基)石肖基丙烷 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1隱nitropropane)。
本发明的化学药复合物制剂由常规方法制备，具体如下
制剂采用的原料为 一种GABAB受体激动剂原料药、 一种M受体拮抗剂原料药、
辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比为GABAb受
体激动剂原料药为1 40%、 M受体拮抗剂原料药为1 15%、辅料为45 98%，按常规方法制成片剂。也可是改变辅料后按常规方法制成的其它制剂。
本发明的优点在于 一药多用，可综合起到阿片类毒品脱毒(急性戒断症状)、康 复(稽延性戒断症状)、降低毒品渴求程度(抗复吸)等治疗效果。


图1为参与药物和非药物奖赏的神经通路。
图2为滥用药物促进DA释放的作用位点。
图3为M受体拮抗和GABAB激活综合治疗毒瘾的协同效应。
图4、 5、 6、 7、 8为小鼠戒断跳跃试验结果。
图9、 10、 11、 12、 13为小鼠条件性位置偏爱动物试验结果。
具体实施例方式
本实施例使用的化学药复合物制剂为片剂。实际使用时，该化学药复合物可以为常 规的任一剂型。 实施例l:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药阿托 品(Atropine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)；原料的有效成分重量 比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药阿托品 (Atropine)为1 15%、辅料为.45~98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例2:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药莨菪 碱(Sc叩olamine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重 量比为GABAb受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药莨菪碱 (Scopolamine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例3:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药哌仑 西平(Pirenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药哌仑西 平(Pirenzepine)为1 15%、辆料为45 98%,用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例4:
10制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例5:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药百比 停锭(Biperiden)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重 量比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药百比停锭 (Biperiden)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例6:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药替仑 西平(Telenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药替仑西 平(Telenzepine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例7:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药美索 托明(Methoctramine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成 分重量比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药美索 托明(Methoctramine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例8:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药二苯 乙酸-4-哌啶酯碘甲垸季铵盐(4-DAMP)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一 种)，原料的有效成分重量比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体 拮抗剂原料药二苯乙酸-4-哌啶酯碘甲烷季铵盐(4-DAMP)为1 15%、辅料为45 98 %，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例9:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药托品 卡胺(Tropicamide)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬为1 40%、 M受体拮抗剂原料药托品卡 胺(Tropicamide)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。实施例10:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541 ))、 M受体拮抗剂原料药阿托品 (Atropine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比 为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinicacid (SKF-97541))为1 40%、 M受体拮抗剂原料 药阿托品(Atropine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例11:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541 ))、 M受体拮抗剂原料药莨菪碱 (Scopolamine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量
比为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinicacid (SKF-97541 ))为1 40%、 M受体拮抗剂原料
药莨菪碱(Scopolamine)为l l5%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例12:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))、 M受体拮抗剂原料药哌仑西平 (Pirenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3陽aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))为1 40% 、 M受体拮抗剂原料 药哌仑西平(Pirenzepine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成 片剂。
实施例13:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541 )) 、 M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl).辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分
重量比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))为1 40 % 、 M受体拮抗剂原料
药安坦(Trihexyphenidyl)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例14:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))、 M受体桔抗剂原料药百比停锭 (Biperiden)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比
为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))为1 40% 、 M受体拮抗剂原料
药百比停锭(Biperiden)为1 15%、辅料为45 98%,用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例15:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药3-氮基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541 ))、 M受体拮抗剂原料药替仑西平 (Telenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3曙aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))为1 40 % 、 M受体拮抗剂原料 药替仑西平(Telenz印ine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成 片剂。
实施例16:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphini.c acid (SKF-97541 ))、 M受体拮抗剂原料药美索托明 (Methoctramine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重 量比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))为1 40% 、 M受体拮抗剂原料 药美索托明(Methoctramine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制 成片剂。
实施例17:
制剂釆用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541 ))、 M受体拮抗剂原料药二苯乙酸 -4-哌啶酯碘甲烷季铵盐(4-DAMP)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)， 原料的有效成分重量比为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸(3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))为1 40% 、 M受体拮抗剂原料 药二苯乙酸-4-哌啶酯碘甲垸季铵盐(4-DAMP)为1 15%、辅料为45 98%，用常规 制片设备及工艺制成片剂。 实施例18:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3-aminopropyl(methyl)phosphinic acid ( SKF-97541)) 、 M受体拮抗剂原料药托品卡胺 (Tropicamide)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量
比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基(甲基)次磷酸 (3國aminopropyl(methyl)phosphinic acid (SKF-97541))为1 40 % 、 M受体拮抗剂原料
药托品卡胺(Tropicamide)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例19:
制剂采用的原料为0八8八8受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药阿托 品(Atropine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amino-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药阿托品 (Atropine)为1 15%、辅料为'45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例20:
制剂釆用的原料为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药莨菪 碱(Scopolamine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重 量比为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amino-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药莨菪碱 (Scopolamine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例21:
制剂采用的原料为0八8八&受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药哌仑 西平(Pirenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amin0-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药哌仑西 平(Pirenzepine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例22:
制剂采用的原料为0八8八3受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amino-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl)为1 15%、'辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例23:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药百比 停锭(Biperiden)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重 量比为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amin0-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药百比停 锭(Biperiden)为1 15%、辅料为45 98%,用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例24:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药替仑 西平(Tdenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAb受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amino-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药替仑西 平(Telenzepine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例25:
制剂采用的原料为0八8八8受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药美索 托明(Methoctramine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成 分重量比为0八8八8受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amino-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药美索托 明(Methoctramine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。实施例26:
制剂采用的原料为0八8八8受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl> butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药二苯 乙酸-4-哌啶酯碘甲垸季铵盐(4-DAMP)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一 种)，原料的有效成分重量比为0八8八8受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨 基丁酸(4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40%、 M受体 拮抗剂原料药二苯乙酸-4-哌啶酯碘甲烷季铵盐(4-DAMP)为1 15%、辅料为45 98 %,用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例27:
制剂采用的原料为0八8八8受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸 (4-amino-3- (5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))、 M受体拮抗剂原料药托品 卡胺(Tropicamide)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药4-氨基-3- (5-氯-2-噻吩)氨基丁酸(4-amin0-3-(5-chloro-2-thienyl) butanoic acid (BCTG))为1 40 % 、 M受体拮抗剂原料药托品卡 胺(Tropicamide)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例28:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonicacid (3-APPA))、 M受体拮抗剂原料药阿托品(Atropine)、 辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比为GABAb受 体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸(3-amin(jpropylphosphonic acid (3-APPA))为l 40%、 M受体拮抗剂原料药阿托品(Atropine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规 制片设备及工艺制成片剂。 '
实施例29:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid ( 3-APPA ) ) 、 M受体拮抗剂原料药茛菪碱 (Scopolamine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸(3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药莨菪碱(Scopolamine)为1 15%、辅 料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例30:
16制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid ( 3-APPA ) ) 、 M受体拮抗剂原料药哌仑西平 (Pirenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量
比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸(3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药哌仑西平(Pirenzepine)为1 15%、辅
料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。
实施例31:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid( 3-APPA ) ) 、 M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸G-aminopropylphosphonic acid G-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药安坦(Trihexyphenidyl)为1 15%、辅 料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例32:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))、M受体拮抗剂原料药百比停锭(Biperiden)、 辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比为GABAb受 体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸(3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药百比停锭(Biperiden)为1 15%、辅料为45 98%，用常 规制片设备及工艺制成片剂。
实施例33:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid ( 3-APPA ))、 M受体拮抗剂原料药替仑西平 (Telenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸(3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药替仑西平(Telenzepine)为1 15%、辅 料为45 98%,用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例34:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-amin叩ropylphosphonic acid ( 3-APPA ) ) 、 M受体拮抗剂原料药美索托明(Methoctramine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重 量比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸(3-aminopropylphosphonic acid
(3-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药美索托明(Methoctramine)为1 15%、 辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例35:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))、 M受体拮抗剂原料药二苯乙酸-4-哌啶酯 碘甲垸季铵盐(4-DAMP)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有 效成分重量比为GABAb受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药二苯乙 酸-4-哌啶酯碘甲垸季铵盐(4-DAMP)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备 及工艺制成片剂。 实施例36:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸 (3-aminopropylphosphonic acid ( 3-APPA ) ) 、 M受体拮抗剂原料药托品卡胺 (Tropicamide)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为GABAB受体激动剂原料药3-氨基丙基次磷酸(3-aminopropylphosphonic acid (3-APPA))为1 40%、 M受体拮抗剂原料药托品卡胺(Tropicamide)为1 15%、 辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例37:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药7—氨基-|3-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropr叩ane)、 M受体拮抗剂原料药阿托品(Atropine)、 辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比为GABAb受 体激动剂原料药 Y —氨基-P-4- ( 4-氯苯基)硝基丙烷 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-ni加propane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药阿托品 (Atropine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例38: .
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药7_氨基-卩-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane ) 、 M受体拮抗剂原料药莨菪碱 (Scopolamine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比为gabab受体激动剂原料药y —氨基-P-4- ( 4-氯苯基)硝基丙垸 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药莨菪碱 (Scopolamine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例39:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药7_氨基-卩-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-t-nitropropane ) 、 M受体拮抗剂原料药哌仑西平 (Pirenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为gabab受体激动剂原料药y —氨基-P-4- ( 4-氯苯基)硝基丙烷 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药哌仑西 平(Pirenzepine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例40:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药7_氨基-|3-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane ) 、 M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分 重量比为GABAb受体激动.剂原料药Y —氨基+-4- (4-氯苯基)硝基丙垸 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药安坦 (Trihexyphenidyl)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例41:
制剂采用的原料为gabab受体激动剂原料药《7—氨基^-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane ) 、 M受体拮抗剂原料药百比停锭 (Biperiden)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量比 为GABAb受体激动剂原料药y 一氨基-P-4- ( 4-氯苯基)硝基丙垸 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropr叩ane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药百比停 锭(Biperiden)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例42:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药丫一氨基+-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane ) 、 M受体拮抗剂原料药替仑西平
(Telenzepine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为gabab受体激动剂原料药y _氨基-P-4- ( 4-氯苯基)硝基丙烷
G-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药替仑西平(Telenzepine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例43:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药7—氨基-卩-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chorophenyl)-I-nitropropane ) 、 M受体拮抗剂原料药美索托明 (Methoctramine)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重 量比为GABAB受体激动剂原料药Y —氨基-P-4- ( 4-氯苯基)硝基丙垸 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药美索托 明(Methoctramine)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 实施例44:
制剂采用的原料为GABAb受体激动剂原料药7—氨基-(3-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane)、 M受体拮抗剂原料药二苯乙酸-4-哌啶 酯碘甲垸季铵盐(4-DAMP)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的 有效成分重量比为GABAb受体激动剂原料药7_氨基-(3-4- (4-氯苯基)硝基丙垸 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropropane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药二苯乙 酸-4-哌啶酯碘甲烷季铵盐(4-DAMP)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备 及工艺制成片剂。 .
实施例45:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药7—氨基-(3-4- (4-氯苯基)硝基丙 烷(3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropr叩ane ) 、 M受体拮抗剂原料药托品卡胺 (Tropicamide)、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料的有效成分重量 比为gabab受体激动剂原料药y —氨基-P-4- ( 4-氯苯基)硝基丙垸 (3-amino-2-(4-chlorophenyl)-l-nitropr叩ane)为1 40%、 M受体拮抗剂原料药托品卡 胺(Tropicamide)为1 15%、辅料为45 98%，用常规制片设备及工艺制成片剂。 本发明药物的动物试验
用上述原料药组成的配方，，别进行了动物试验和临床试验，结果如下。
1、 小鼠纳洛酮催促戒断跳跃动物试验
经典的小鼠纳洛酮催促戒断跳跃试验结果表明由GABAB受体激动剂和M受体拮 抗剂组成的复合物在有效剂量范围内都能显著性降低小鼠纳洛酮催促戒断跳跃次数(见 图4、 5、 6、 7、 8)。
2、 小鼠条件性位置偏爱动物试验
20经典的小鼠条件性位置偏爱试验结果表明由GABAB受体激动剂和M受体拮抗剂 组成的复合物在有效剂量范围内都能显著性降低小鼠在阳性箱的停留时间(见图9、 10、 11、 12、 13)。
本发明药物的临床试验 通过小鼠的动物药效学实验筛选比较，在上述化合物中，M受体拮抗剂原料药特别 优选安坦(Trihexyphenidyl)、 GABAB受体激动剂原料药特别优选巴氯芬(4-amino-3-
(4-chlorophenyl) butanoic acid (Baclofen))。用上述两种原料药制成lOOmg的片剂， 进行临床试验。 '
1、 急性戒断症状和稽延症状临床试验
被试为52例重度海洛因男性吸食者，年龄在21-55岁之间，最后一次吸食海洛因不 超过8小时。每日服用剂量3 9片，服用三次、连续服用五天。通过对戒断症状评分量表、 焦虑评定量表(HAMA)、不良反应评分量表、稽延症状评分量表等指标的药物组与35例 安慰剂组统计分析比较，结果表明服药第二天戒断症状评分显著性降低(P<0.05); 服药第三天焦虑量表评分显著性降低(P<0.05);服药前与服药五天每天比较不良反应 评分无显著性差异(P>0.05);以上结果表明本药物治疗急性戒断症状毒副作用小、脱 毒效果明显。
稽延症状发作时每天服药2 6片，第二天稽延症状评分显著性降低(P<0.05)，表 明本药物也具有抗稽延症状的效果。
2、 抗复吸临床试验
被试为63例重度海洛因男性吸食者，年龄在24-51岁之间，吸食方式为静脉注射， 吸毒史均在12月以上，在强制戒毒所完成生理脱毒和康复后重返社会。随机选择33例为 药物实验组、30例为安慰剂组。每15天定期对被试进行吗啡尿液定性检测，尿检阳性确 定为复吸者、尿检阴性确定为操守者。被试每个月服药一个疗程，每日服用剂量2 6片， 服用三次， 一个疗程10天。十二个月后药物实验组复吸率为72.7%，安慰剂组则为93.3%。 表明本药物具有一定的抗复吸效果。
临床试验结果表明本发明的化学药复合物制剂能综合治疗阿片类毒品脱毒(急性 戒断症状)、康复(稽延性戒断症状)、降低毒品渴求程度(抗复吸)等症状，其治疗效 果较佳。
2权利要求
1、一种化学药复合物制剂，其特征在于该化学药复合物制剂由一种GABAB受体激动剂原料药、一种M受体拮抗剂原料药、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)组成，原料的有效成分重量比为GABAB受体激动剂原料药为1～40％、M受体拮抗剂原料药为1～15％、辅料为45～98％，按常规方法制成片剂。也可是改变辅料后按常规方法制成的其它制剂。
2、 权利要求2所述的化学药复合物制剂，其特征在于-a. M受体拮抗剂原料药包括阿托品、莨菪碱、哌仑西平、安坦、百比停锭、替仑 西平、美索托明、二苯乙酸-4-哌啶酯碘甲垸季铵盐、托品卡胺；b. GABAB受体激动剂原料药包括3-氨基丙基(甲基)次磷酸、巴氯芬、4-氨基-3-(5-氯-2-噻吩)氨基丁酸、3-氨塞丙基次磷酸、Y—氨基-|3-4- (4-氯苯基)硝基丙垸。
3、 权利要求1和2所述的化学药复合物制剂的应用，其特征在于该化学药复合物 制剂作为阿片类毒品戒断和成瘾治疗药物的应用。
全文摘要
本发明涉及一种化学药复合物制剂及其应用，属成瘾医学应用技术领域。本发明的化学药复合物制剂特征在于该化学药复合物制剂由一种GABA_B受体激动剂原料药、一种M受体拮抗剂原料药、辅料(淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)组成，原料的有效成分重量比为GABA_B受体激动剂原料药为1～40％、M受体拮抗剂原料药为1～15％、辅料为45～98％，按常规方法制成片剂。也可是改变辅料后按常规方法制成的其它制剂。本发明的化学药复合物用于阿片类毒品依赖性患者的脱毒、康复、抗复吸方面的治疗，其疗效优于单一使用的M受体拮抗剂或GABA_B受体激动剂，而且还具有明显的抗复吸效果。
文档编号A61K31/5513GK101422610SQ20071006641
公开日2009年5月6日 申请日期2007年12月4日 优先权日2007年12月4日
发明者袁才蔚 申请人:袁才蔚