专利名称：：石杉碱甲胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种石杉碱甲胶囊及其制备方法。
背景技术：
：石杉碱甲(HuperzineA)化学名(511,911，11￡)-5-氨基-11-亚乙基-5,6,9,1()-四氢-7-甲基-5,9-亚甲环芳辛并-2(lH)-吡啶酮，是从草药千层塔中提取获得的生物碱，为胆碱酯酶抑制剂，对真性胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用，已适用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等方面。石杉碱甲在实际应用中对光及湿热不稳定，而且和大多数辅料有配伍禁忌。采用常规方法制备工艺难以保证质量，也易在储藏过程中发生降解。冷冻干燥是将所需干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥工艺的优点在于可避免药物因高热而分解变质，且干燥在真空中进行，药物不易发生氧化。冷冻干燥工艺特别适用于对湿热敏感且不稳定的药物的制备。
发明内容针对石杉碱甲胶囊存在的以上技术缺陷，本发明提供一种制备工艺简单，质量稳定的制备工艺。本发明所述的石杉碱甲胶囊由石杉碱甲冻干分散体和填充剂组成，石杉碱甲冻干分散体的含量以重量百分比计为199.9%，填充剂的含量以重量百分比计为0.199%。本发明所述的石杉碱甲胶囊冻干分散体由冷冻干燥制备。本发明所述的石杉碱甲胶囊的冻干分散体由石杉碱甲、冻干支持剂组成。本发明所述的制备方法为1、用纯化水、PH调节剂制成PH值1.0-3.5的水溶液，备用；2、称取适量的石杉碱甲，用1过程制得的水溶液溶解至完全，备用；3、按照下表所列石杉碱甲冻干分散体中石杉碱甲与冻干支持剂重量比例量称取冻干支持剂，并向其加入纯化水或者注射用水，溶解至完全，备用；4、混合2过程和3过程两种溶液，然后用PH调节剂调节PH范围在2.05.0，浅盘冷冻千燥，出箱粉碎用高效液相色谱仪测石杉碱甲含量，然后根据胶囊装量计算需要加填充剂的量，加入适量填充剂，混合填充胶囊。石杉碱甲冻干分散体中各成分的比例-石杉碱甲0.035%10%冻干支持剂90%99.965%本发明过程3所述的冻干支持剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种，其中优选甘露醇。上述制备过程1、4中的PH调节剂为盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。上述制备过程4中，混合两种溶液调至PH值2.05.0，优选为3.05.0，进一步优选为4.0±0.2。上述制备过程4中填充剂由甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或多种组成:，本发明优选为甘露醇。采用部分传统的胶囊辅料制备的石杉碱甲胶囊按照药典方法测量其中有关物质的情况见表一，试验数据反应出石杉碱甲原料本身是稳定的，但是和下列几种常用辅料都有配伍禁忌，制备出来的石杉碱甲胶囊易降解。表一<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本发明中涉及的石杉碱甲胶囊按照药典方法进行加速试验(试验条件40°C±2°C，相对湿度75%±5%)测定其关物质的情况见表二表二<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>从上述表二数据可以看出，本发明制备出的石杉碱胶囊对外界条件影响小，与本发明的辅料配伍不易降解，质量稳定，且本发明公开的整个制备过程工艺简单，操作方便，适于大生产。具体实施例方式本发明通过以下实施例进一步说明本发明，但并不受限于此。实施例l处方石杉碱甲O.lg甘露醇259.9g1.5X(WA0枸橼酸溶液适量0.5M氢氧化钠溶液适量甘露醇(填充剂)适量制备过程①取0.1g石杉碱甲原料，用1.5X(WA0枸橼酸溶液溶解，备用；②取260g甘露醇溶于1500L纯化水或者注射用水中，备用；③混合两种溶液，然后用0.5M氢氧化钠溶液调混合液PH值为3.9，灌装于浅盘；④冷冻干燥(预冻，是温度下降至一4(TC，冷冻两小时，抽真空，然后以每分钟0.2'C的升温速率将温度升至1(TC，恒温5小时，再以每分钟0.4-C的升温速率将温度升至3(TC，恒温4小时后出箱)；⑤出箱粉碎；⑥测分散体中石杉碱甲含量，根据胶囊装量计算需要加入甘露醇(填充剂)的量，加入2.63g甘露醇，混合填充胶囊。实施例2处方石杉碱甲13g山梨醇247g5%(W/V)枸橼酸溶液适量0.5M氢氧化钠溶液适量山梨醇(填充剂)适量工艺①取O.lg石杉碱甲原料，用5%(W/V)枸橼酸溶液溶解，备用；②取260g山梨醇溶于1500L纯化水或者注射用水中，备用；③混合两种溶液，然后用0.5M氢氧化钠溶液调混合液PH值为4.0，灌装于浅盘；④冷冻干燥(预冻，是温度下降至一4(TC，冷冻两小时，抽真空，然后以每分钟0.2'C的升温速率将温度升至l(TC，恒温5小时，再以每分钟0.4'C的升温速率将温度升至3C'C，恒温4小时后出箱)；⑤出箱粉碎；⑥测分散体中石杉碱甲含量，根据胶囊装量计算需要加入山梨醇(填充剂)的量，加入25.74kg山梨醇，混合填充胶囊。实施例3处方石杉碱甲5g木糖醇260g3°%(W/V)枸櫞酸溶液适量0.5M氢氧化钠溶液适量甘露醇、木糖醇(填充剂)适量工艺①取0.1g石杉碱甲原料，用3%枸橼酸溶液溶解，备用；②取260g木糖醇溶于1500L纯化水或者注射用水中，备用；③混合两种溶液，然后用0.5M氢氧化钠溶液调混合液PH值为4.0，灌装于浅盘；④冷冻干燥(预冻，是温度下降至一4(TC，冷冻两小时，抽真空，然后以每分钟0.2"的升温速率将温度升至1(TC，恒温5小时，再以每分钟0.4"C的升温速率将温度升至3(rC，恒温4小时后出箱)；⑤出箱粉碎；⑥测分散体中石杉碱甲的含量，根据胶囊装量计算需要加入甘露醇和木糖醇(填充剂)的量，加入甘露醇20kg和木糖醇3.74kg，混合填充胶囊。实施例4处方石杉碱甲5g甘露醇260g0.5M盐酸溶液适量l.OM氢氧化钾溶液适量山梨醇(填充剂)适量工艺①取0.1g石杉碱甲原料，用0.5M盐酸溶液溶解，备用；②取260g8甘露醇溶于1500L纯化水或者注射用水中，备用；③混合两种溶液，然后用l.OM氢氧化钾溶液调混合液PH值为4.5，灌装于浅盘；④冷冻干燥(预冻，是温度下降至一40。C，冷冻两小时，抽真空，然后以每分钟0.2'C的升温速率将温度升至10°C，恒温5小时，再以每分钟0.4'C的升温速率将温度升至30°C，恒温4小时后出箱)；⑤出箱粉碎；⑥测分散体中石杉碱甲的含量，根据胶囊装量计算需要加入山梨醇的量，加入23.74kg山梨醇(填充剂)，混合填充胶囊。实施例5处方石杉碱甲5g木糖醇120g0.5M盐酸溶液适量0.8M氢氧化钾溶液适量甘露醇(填充剂)适量工艺①取0.1g石杉碱甲原料，用0.5M盐酸溶液溶解，备用；②取120g木糖醇溶于1000L纯化水或者注射用水中，备用；③混合两种溶液，然后用0.8M氢氧化钾溶液调混合液PH值为2.0，灌装于浅盘；④冷冻干燥(预冻，是温度下降至一4(TC，冷冻两小时，抽真空，然后以每分钟0.2'C的升温速率将温度升至l(TC，恒温5小时，再以每分钟0.4'C的升温速率将温度升至30°C，恒温4小时后出箱)；⑤出箱粉碎；⑥测分散体中石杉碱甲的含量，根据胶囊装量计算需要加入甘露醇(填充剂)的量，加入23.88kg甘露醇，混合填充胶囊。权利要求1.一种石杉碱甲胶囊，其特征在于由石杉碱甲冻干分散体和填充剂组成，石杉碱甲冻干分散体的含量以重量百分比计为1～99.9％，填充剂的含量以重量百分比计为0.1～99％。2.根据权利要求1所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于其中石杉碱甲冻千分散体由石杉碱甲、冻干支持剂组成，石杉碱甲的含量以重量百分比计为0.035%10%，冻干支持剂的含量以重量百分比计为卯％99.965%。3.根据权利要求2所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于其石杉碱甲冻干分散体的冻干支持剂选自甘露醇，山梨醇、木糖醇中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于石杉碱甲冻干分鼓体的冻干支持剂选自甘露醇。5.根据权利要求l-3之一所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于填充剂为甘露醇、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。6.根据权利要求5所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于填充剂选自甘露醇。7.根据权利要求2-4之一所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于其冻干分散体的'PH值范围为2.05.0。8.根据权利要求7所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于冻干分散体的PH值范围为3.05.0。9.根据权利要求8所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于冻干分散体的PH值范围为4.0±0.2。10.根据权利要求1所述的石杉碱甲胶囊，其特征在于整个制备过程包括①配制PH值1.03.5的水溶液；②取石杉碱甲，用①过程制得的水溶液溶t率石杉碱甲至完全；③取冻干支持剂，并向其加入纯化水或者注射用水，溶解至完全；④混合②过程和③过程制得的两种溶液，调节PH2.05.0，浅盘冻千后出箱粉碎，加入填充剂，混合填充胶囊。全文摘要本发明公开了一种新颖的石杉碱甲胶囊及其制备方法。本发明所述的是石杉碱甲胶囊是由石杉碱甲冻干分散体和填充剂组成，其冻干分散体通过冷冻干燥过程制备。石杉碱甲对光及湿热不稳定，且和大多数辅料有配伍禁忌，常规方法制备石杉碱甲胶囊难以保证质量，也易在储藏过程中发生降解。本发明克服了以上缺点，且工艺简单，适于生产应用。文档编号A61K9/48GK101461791SQ20071009315公开日2009年6月24日申请日期2007年12月18日优先权日2007年12月18日发明者郭耀顺申请人:重庆药友制药有限责任公司