胍丁胺衍生物及其作为药物的用途的制作方法

专利名称：胍丁胺衍生物及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及胍丁胺衍生物，其立体异构体或其药用盐，用于制备它们的中间体，制备它们的方法，含它们的药用组合物及胍丁胺衍生物在医药领域中用途，特别是在治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖、镇痛、神经元保护方面的用途。
背景技术：
胍丁胺(agmatine)是左旋精氨酸脱羧酶(L-ADC)催化精氨酸脱羧基的产物，能被胍丁胺酶水解成腐胺或被二胺氧化酶氧化成胍丁酸。
先前的研究表明，胍丁胺具有很多生物学作用，主要表现在1)可以与咪唑啉受体和α2-肾上腺素受体结合(G.Li，S.Regunathan，D.J.Reis，Science，1994，263，966-969和J.E.PIletz，D.N.Chikkala，P.Ernsberger，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，272，581-587)；2)能剂量依赖性地阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(X.C.Yang，D.J.Reis，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1999，288，544-549)；3)能调节一氧化氮合酶(NOS)的活性(E.Galea，S.Regunathan，V.Eliopoulos，et al.Biochem.J.，1996，316，247-249)；4)有可能是一种新的神经递质(D.J.Reis，S.Regunathan，Ann.N.Y.Acad.Sci.1999，881，65-80和D.J.Reis，S.Regunathan，Trends Pharmacol.Sci.，2000，21(5)，187-193)；5)能够阻断钙离子通道(X.C.Weng，X.D.Gai，et al.Acta.Pharmacol.Sin.，2003，24，746-750)。
胍丁胺同样也表现出很多药理学活性，研究表明，胍丁胺具有抗抑郁、抑制细胞增生、对吗啡成瘾动物具有戒断作用、抗焦虑等活性(苏瑞斌，秦伯益，国外医药药学分册，2001，28(2)，65-69)。
关于胍丁胺众多药理学活性的机制目前仍不十分明确，但在某些方面也取得了一些进展。如1)对吗啡成瘾动物具有戒断作用，许多研究表明其作用机制与影响阿片受体的功能无关，而与通过激活咪唑啉受体并减少单胺类神经递质释放、抑制长期阿片处理引起的代偿性适应有关(Li Jin，Li Xin，et al.Acta.Pharmacol.Sinica.1999，20375-390)；2)抑制细胞过度增生，有研究表明其作用机制主要是通过诱导抗酶而降低细胞内多胺的浓度，从而达到抑制肿瘤细胞过度增生的作用(J.Satriano，S.Matsufuji，et al.J.Biol.Chem.，1998，273，15313-15316)；3)抗抑郁作用，有研究表明其作用机制可能与抑制NMDA诱导的细胞损伤并减弱细胞内Ca2+超载有关(龚正华，李云峰等，解放军药学学报，2003，19，417-420)。

发明内容
虽然胍丁胺具有多方面的药理学活性，但作为药物应用于临床仍存在许多不足，如代谢较快，且多以原形排出，不易通过血脑屏障(主要的药理作用部位在神经中枢)等。因此，有必要寻找活性更强，且药代动力学性质更为理想的化合物。
本发明的目的在于寻找活性更强，且药代动力学性质更为理想的胍丁胺衍生物。
本发明人经过研究发现，具有下面通式(I)的化合物不但具有和胍丁胺相似的药理学作用，而且在代谢稳定性及透膜性质、透过血脑屏障、蛋白结合等方面性质较好。
本发明第一方面涉及通式(I)的化合物或其立体异构体或它们的可药用盐或它们的水合物
其中X是C-NO2或N-CN。
R1是H，C1-C15烷基，尤其是C1-C8的直链或支链烷基，C3-7环烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂环芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，尤其是C1-C8直链，支链和环烷基，R2是H，C1-C8烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基或式(a)代表的基团 其中Y是C1-C15烷基，尤其是C1-C8的直链或支链烷基，C3-7环烷基，C3-C6的炔基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，尤其是C1-C8直链，支链和环烷基，R3是H，C1-C8烷基，环烷基；R4是H，C1-C8烷基，环烷基；本发明所用术语“C1-C15烷基”或“C1-C8烷基”是指含1-15个或1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所用术语“C3-C6的炔基”是指含3-6个碳原子的直链、支链或环状炔基。
本发明中所用术语“C6-C12的取代或未取代的芳香基”意指6-12元的取代的或非取代的芳环系统，或可能包含骈合的双环或三环的芳环系统，包括但是并不局限于苯基和萘基。
本发明中所用术语“杂环芳香基”意指杂原子选自O、S或N的单环或双环杂芳香基，举例有噻吩、呋喃、吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩等。
这里所说的卤素指由元素氟、氯、溴、碘所衍生的原子团。
根据本发明，本发明涉及的通式(I)化合物或其立体异构体或它们的可药用盐或水合物优选下面的化合物(1)2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍(2)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍(3)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍(4)(6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍(5)N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺(6)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺(7)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺(8)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺(9)N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺(10)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(11)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(12)(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(13)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(14)(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(15)2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(16)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍(17)(8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍(18)[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍(19)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍(20)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍(21)(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍(22)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍(23)(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍
(24)(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍(25)(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍(26)(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍(27)[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍(28)[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍(29)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺(30)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺(31)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺(32)N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺(33)N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺(34)N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺(35)N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺(36)N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺(37)N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺(38)N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺(39)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺(40)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺(41)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺(42)N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺(43)N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺(44)N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺(45)N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺(46)2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺(47)N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺(48)N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺(49)2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍及其可药用盐或水合物。
根据本发明，本发明还包括通式(I)所示化合物或其立体异构体的合适的可药用盐或水合物，其中可药用盐包括但是并不局限于通式(I)化合物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明包括那些化学计量的溶剂化物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
根据本发明，本发明通式(I)化合物的立体异构体可以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然通式(I)化合物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(％是指重量百分比)。不纯化合物的制备方法可用来用于药用组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1％，更适合的5％，更好的至少10％的如通式(I)所示的化合物或其可药用的衍生物。
本发明另一方面涉及制备通式(I)化合物的合成方法。通式(I)的化合物可以从已知的或可购得的化合物为原料，经过人工合成的方法制备。如果原料不能购得，则这里提供它们的制备方法，或它们可以通过文献报道的方法制备。
通式(I)的化合物的制备方法包括当通式(I)化合物的X为C-NO2时，(i)将1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯和伯胺反应，得N取代的1-甲硫基-2-硝基乙烯胺类化合物。
其中R1的定义如前所述(ii)N取代的1-甲硫基-2-硝基乙烯胺类化合物与H2NR2胺类化合物偶联，得到通式I化合物； 其中R1，R2如前所述或当通式(I)化合物的X为N-CN时，(iii)将二甲基氰基二硫代亚胺和伯胺反应，得3位取代的1-氰基-2-甲基异硫脲类化合物， 其中R1如前所述，(iv)3位取代的1-氰基-2-甲基异硫脲类化合物与H2NR2胺类化合物偶联，得到通式I化合物， 其中R1，R2如前所述。
通式(I)化合物可以用常规方法单个合成，亦可用组合化学的混分方法或平行合成的方法以库(每个库中至少含两个，或5-1000个，最好是10-100个化合物)为单位合成，即可以在液相中合成也可以用固相合成方法。
关于制备通式(I)化合物更详尽的资料见实施例.
本发明还涉及一种药物组合物，其包括至少一种式I化合物或其立体异构体或它们的药用盐或水合物，及药用载体或赋形剂。通式(I)的化合物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明通式(I)化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。
本发明化合物的药用组合物，可以以下方面的任意方式施与口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中可药用载体包括但不局限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其它甘油酯。
对非肠道给药，液态剂型通常由化合物和一种消毒或无菌的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组合物中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组合物中包含单位剂量时，每个单位最好包含50-500毫克活性成分。依据给药途径和给药频率的不同，用于成人的适宜治疗剂量为每天100-3000毫克，如每天1500毫克。这一剂量对应于1.5-50毫克/公斤/天，合适的剂量是5-20毫克/公斤/天。
必须认识到，通式(I)化合物的最佳给药剂量和间隔是由疾病或症状严重程度、化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等条件决定的，而这一最佳给药剂量可由临床医生确定。
具体实施例方式
下面的具体实施例是本发明的优选实施方案，其不应理解为对本发明构成任何限制。
化合物的熔点由RY-1熔点仪测定，温度计未较正。质谱由Micromass ZabSpec高分辨率质谱仪(分辨率1000)测定。1H NMR由JNM-ECA-400超导NMR仪测定，工作频率1HNMR 400MHz。
实施例实施例1 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍的制备 步骤1 1-氰基-2，3-二甲基异硫脲的制备取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取甲胺156mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将甲胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空浓缩反应液至约5mL，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到390mg的1-氰基-2，3-二甲基异硫脲粗品，mp202-203℃，收率60％。
步骤2 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍的制备取1-氰基-2，3-二甲基异硫脲130mg(1mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺130mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍154mg，收率73％，mp124-126℃.1H-NMR(D2O，δppm)0.97(s，6H)，2.33(s，6H)，2.36(s，2H)，2.77(s，3H)，3.09(s，2H).EI-MS211.1(M)+。元素分析C10H21N5，计算值(％)C56.84，H10.02，N33.14，测定值(％)C57.04，H10.25，N33.07。
实施例2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍的制备 取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍97mg，收率57％，mp113-115℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.50-1.58(m，4H)，2.67(t，2H)，2.78(s，3H)，3.30(t，2H).EI-MS169.0(M)+。元素分析C7H15N5，，计算值(％)C49.68，H8.93，N41.38，测定值(％)C49.99，H8.99，N41.18。
实施例3 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍的制备 取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，5-戊二胺306mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍103mg，收率56％，mp112-114℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.35-1.37(m，2H)，1.50-1.57(m，4H)，2.64(t，2H)，2.77(s，3H)，3.18(t，2H).EI-MS182.0(M-H)+。元素分析C8H17N5，，计算值(％)C52.43，H9.35，N38.22，测定值(％)C52.66，H9.46，N38.02。
实施例4 (6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍的制备 取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍105mg，收率53％，mp78-80℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.35(m，4H)，1.48-1.55(m，4H)，2.62(t，2H)，2.78(s，3H)，3.18(t，2H).EI-MS197.0(M)+。元素分析C9H19N5，，计算值(％)C54.79，H9.71，N35.50，测定值(％)C54.50，H9.65，N34.73。
实施例5 N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺的制备 步骤1 N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的制备取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取甲胺156mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将甲胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空浓缩反应液至约5mL，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到470mg的N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺粗品，mp113-118℃，收率63％。
步骤2 N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺的制备取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺148mg(1mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺130mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺159mg，收率69％，mp99-100℃.1H-NMR(D2O，δppm)0.97(s，6H)，2.26(s，6H)，2.36(s，2H)，2.90(s，3H)，3.14(s，2H)，6.86(s，1H).EI-MS231.1(M+H)+。元素分析C10H22N4O2，计算值(％)C52.15，H9.63，N24.33，测定值(％)C51.89，H9.67，N24.15。
实施例6 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备 取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺106mg，收率56％，mp104-106℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.47-1.62(m，4H)，2.65(s，2H)，2.90(s，3H)，3.28(t，2H)，6.88(s，1H).FAB-MS189.0(M+H)+。
实施例7 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备 取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和1，5-戊二胺306mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺115mg，收率57％，mp110-112℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.35-1.48(m，6H)，2.61(t，2H)，2.89(s，3H)，3.26(t，2H)，6.87(s，1H).EI-MS203.0(M+H)+。
实施例8 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺119mg，收率55％，mp111-113℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.15-1.45(m，8H)，2.61(t，2H)，2.89(s，3H)，3.26(t，2H)，6.87(s，1H).EI-MS217.2(M+H)+。
实施例9 N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺的制备 取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和2-炔-1，4-丁二胺168mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺80mg，收率43％，mp146-147℃.1H-NMR(D2O，δppm)2.96(s，3H)，3.41(s，2H)，4.13(s，2H)，6.97(s，1H).FAB-MS185.2(M+H)+。
实施例10 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
步骤1 1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲的制备取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取3-氨甲基吡啶541mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将3-氨甲基吡啶的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空浓缩反应液至约5mL，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲粗品，mp155-157℃，收率61％。
步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲207mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍155mg，收率63％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)1.05(t，2H)，1.28-1.46(m，4H)，2.50(m，2H)，3.08(t，2H)，3.43(dd，2H)，4.35(s，2H)，7.36(m，1H)，7.65(m，1H)，8.48(m，2H).EI-MS247.1(M+H)+。
步骤3 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备取(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍155mg(6.29mmol)和富马酸75mg(6.46mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐212mg，mp157-159℃，收率93％。
实施例11 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备 步骤1 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍152mg，收率58％。EI-MS261.4(M+H)+。
步骤2 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备取(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍152mg(5.83mmol)和富马酸69mg(5.94mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐208mg，mp157-159℃，收率95％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)1.19(s，2H)，1.41-1.52(m，4H)，2.79(t，2H)，3.10(t，2H)，4.44(s，2H)，6.42(s，2H)，7.62(m，1H)，8.04(m，1H)，8.45(m，2H).元素分析C13H20N6.C4H4O4，计算值(％)C54.24，H6.43，N22.33，测定值(％)C54.31，H6.55，N22.30。
实施例12 (6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备
步骤1 (6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍167mg，收率61％。EI-MS274.2(M)+。
步骤2 (6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备取(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍167mg(6.08mmol)和富马酸72mg(6.20mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐218mg，mp158-159℃，收率92％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)1.13(m，4H)，1.36-1.43(m，4H)，2.75(t，2H)，3.03(t，2H)，4.40(s，2H)，6.38(s，2H)，7.62(m，1H)，8.04(m，1H)，8.41(m，2H).元素分析C14H22N6.C4H4O4，计算值(％)C55.37，H6.71，N21.52，测定值(％)C55.22，H6.87，N21.40。
实施例13 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备 步骤1 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，7-庚二胺391mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍190mg，收率66％。EI-MS288.4(M)+。
步骤2 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备取(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍190mg(6.58mmol)和富马酸78mg(6.71mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐239mg，mp149-150℃，收率90％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)1.11(m，6H)，1.32-1.45(m，4H)，2.75(t，2H)，3.02(t，2H)，4.38(s，2H)，6.36(s，2H)，7.55(m，1H)，7.96(m，1H)，8.38(m，2H).元素分析C15H24N6.C4H4O4，计算值(％)C56.42，H6.98，N20.78，测定值(％)C56.60，H7.23，N21.27。
实施例14 (8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备 步骤1 (8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和1，8-辛二胺433mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍148mg，收率49％。EI-MS302.2(M)+。
步骤2 (8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备取(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍148mg(4.89mmol)和富马酸29mg(2.49mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐153mg，mp142-146℃，收率87％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)1.05(m，8H)，1.30-1.42(m，4H)，2.75(t，2H)，3.00(t，2H)，4.32(s，2H)，6.33(s，2H)，7.36(m，1H)，7.73(m，1H)，8.30(m，2H).
实施例15 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍 步骤1 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-[(3-吡啶基)甲基]异硫脲(合成方法见实施例10)207mg(1mmol)和N1，N1，2，2-四甲基丙烷-1，3-二胺130mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍198mg，收率68％。1H-NMR(D2O，δppm)1.05(m，8H)，1.30-1.42(m，4H)，2.75(t，2H)，3.00(t，2H)，4.41(s，2H)，7.36(m，1H)，7.73(m，1H)，8.55(m，2H).EI-MS288.0(M)+。
步骤2 2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐的制备取2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍198mg(6.86mmol)和富马酸80mg(6.89mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍富马酸盐352mg，mp119-120℃，收率87％。
实施例16 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍的制备 取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，7-庚二胺260mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍103mg，收率49％，mp83-86℃.1H-NMR(D2O，δppm)1.11-1.33(m，10H)，2.41(t，2H)，2.58(s，3H)，2.98(t，2H).EI-MS211.0(M)+。元素分析C10H21N5，计算值(％)C56.84，H10.02，N33.14，测定值(％)C56.78，H10.18，N32.58。
实施例17 (8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍的制备 取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和1，8-辛二胺289mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍97mg，收率43％，mp91-92℃.1H-NMR(D6-DMSO，δppm)1.24-1.41(m，12H)，2.64(d，3H)，3.03(dd，2H)，6.87(m，2H).EI-MS225.0(M)+。
实施例18 [[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍的制备 取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和(4-(氨基甲基)环己基)甲胺245mg(2mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍92mg，收率41％，mp173-175℃.1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.79-2.01(m，10H)，2.49-2.50(dd，4H)，2.65(d，3H)，2.93(m，2H)，6.87(m，2H).EI-MS223.0(M)+。
实施例19 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备 步骤1 1-氰基-2，3-二甲基异硫脲的制备取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取异丁胺366mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将异丁胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到559mg的1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲，mp119-121℃，收率65％。
步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲171mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍135mg，收率63％，EI-MS212.3(M+H)+步骤3 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备取(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍135mg(6.38mmol)和富马酸75mg(6.46mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐148mg，mp176-178℃，收率86％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm) 0.74(d，6H)，1.48-1.55(m，5H)，2.85(dd，4H)，3.11(t，2H)，6.37(s，2H).
实施例20 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备 步骤1 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍137mg，收率61％，EI-MS226.3(M+H)+步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备取(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍137mg(6.07mmol)和富马酸36mg(3.10mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐151mg，mp129-131℃，收率88％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.74(d，6H)，1.25(m，2H)，1.43-1.54(m，6H)，1.56(m，1H)，2.85(dd，4H)，3.08(t，2H)，6.46(s，1H).
实施例21 (6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备 步骤1 (6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍136mg，收率57％，EI-MS239.2(M)+步骤2 (6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备取(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍136mg(5.68mmol)和富马酸67mg(5.77mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐188mg，mp154-157℃，收率93％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.74(d，6H)，1.22(m，4H)，1.40-1.50(m，4H)，1.52(m，1H)，2.84(dd，4H)，3.05(t，2H)，6.41(s，2H).元素分析C12H25N5.C4H4O4，计算值(％)C54.07，H8.22，N19.70，测定值(％)C54.63，H8.15，N19.98。
实施例22 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备 步骤1 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和1，7-庚二胺261mg(2mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍129mg，收率51％，EI-MS253.2(M)+步骤2 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备取(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍129mg(5.09mmol)和富马酸30mg(2.58mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入25mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐168mg，mp113-115℃，收率89％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.74(d，6H)，1.21(s，4H)，1.39-1.51(m，4H)，1.69(m，1H)，2.84(dd，4H)，3.05(t，2H)，6.54(s，2H).元素分析C13H27N5.C4H4O4，计算值(％)C55.27，H8.46，N18.96，测定值(％)C55.18，H8.63，N19.09。
实施例23 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备 步骤1 1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲的制备取二甲基氰基二硫代亚胺731mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取苯乙胺606mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将苯乙胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到二甲基氰基二硫代亚胺的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到869mg的1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲，mp173-174℃，收率67％。
步骤2 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲220mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍158mg，收率61％。EI-MS259.2(M)+。
步骤3 (4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备取(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍158mg(6.09mmol)和富马酸72mg(6.20mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐168mg，mp155-159℃，收率87％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)1.25-1.38(m，4H)，2.68-2.89(m，6H)，3.28(t，2H)，6.33(s，2H)，7.09-7.19(m，5H).
实施例24 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备 步骤1 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲(合成方法见实施例23)220mg(1mmol)和1，5-戊二胺265mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍150mg，收率55％。EI-MS273.2(M)+。
步骤2 (5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备取(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍150mg(5.48mmol)和富马酸64mg(5.51mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐194mg，mp156-157℃，收率91％。1H-NMR(D2O，δppm)1.09-1.22(m，4H)，1.42(dd，2H)，2.67-2.87(m，6H)，3.28(t，2H)，6.49(s，2H)，7.09-7.19(m，5H).
实施例25 (6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备 步骤1 (6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲(合成方法见实施例23)220mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍175mg，收率61％。EI-MS287.2(M)+。
步骤2 (6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备取(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍175mg(6.09mmol)和富马酸72mg(6.20mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐179mg，mp161-164℃，收率85％。1H-NMR(D2O，δppm)1.05-1.20(m，6H)，1.44(m，2H)，2.67-2.85(m，6H)，3.28(t，2H)，6.32(s，2H)，7.08-7.18(m，5H).
实施例26 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备
步骤1 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍的制备取化合物1-氰基-2-甲基-3-苯乙基异硫脲(合成方法见实施例23)220mg(1mmol)和1，7-庚二胺391mg(3mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍181mg，收率60％。EI-MS301.2(M)+。
步骤2 (7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐的制备取(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍181mg(6.00mmol)和富马酸70mg(6.03mmol)，用5mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入30mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍富马酸盐225mg，mp165-166℃，收率90％。1H-NMR(D2O，δppm)1.13-1.20(m，8H)，1.45(m，2H)，2.67-2.85(m，6H)，3.28(t，2H)，6.49(s，2H)，7.08-7.19(m，5H).
实施例27 [3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备 步骤1 (3-(氨甲基)苄基)-2-氰基-3-异丁基胍的制备取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和[3-(氨甲基)苄基]甲胺409mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/120)洗脱，得到预期产物[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍106mg，收率41％，EI-MS259.1(M)+
步骤2 [3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备取[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍106mg(4.08mmol)和富马酸48mg(4.13mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐101mg，mp178-180℃，收率78％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.79(d，6H)，1.76(m，1H)，2.93(t，2H)，3.86(s，2H)，4.33(d，2H)，6.38(s，1H)，7.17(d，2H)，7.30(m，3H)，7.62(t，1H).
实施例28 [4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备 步骤1 [4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍的制备取1-氰基-3-异丁基-2-甲基异硫脲(合成方法见实施例19)171mg(1mmol)和(4-(氨甲基)苄基)甲胺409mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/75)洗脱，得到预期产物[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍113mg，收率43％，EI-MS259.1(M)+步骤2 [4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐的制备取[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍113mg(4.35mmol)和富马酸52mg(4.47mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍富马酸盐117mg，mp203-205℃，收率85％。1H-NMR(D6-DMSO，δppm) 0.79(d，6H)，1.75(m，1H)，2.91(t，2H)，3.84(s，2H)，4.32(d，2H)，6.37(s，1H)，7.11(t，1H)，7.24(d，2H)，7.33(d，2H)，7.56(t，1H).
实施例29 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备 步骤1 1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺的制备取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取3-氨甲基吡啶541mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将甲胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到755mg的1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺，mp130-132℃，收率67％。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺225mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺162mg，收率61％。1H-NMR(D2O，δppm)1.53(s，4H)，2.84(s，2H)，3.22(s，2H)，4.46(s，2H)，6.34(s，1H)，7.30(t，1H)，7.65(d，1H)，8.32(s，2H).EI-MS266.0(M+H)+。
步骤3 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺162mg(6.10mmol)和富马酸36mg(3.10mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp197-198℃.元素分析C12H19N5O2.1/2 C4H4O4，计算值(％)C52.00，H6.55，N21.66，测定值(％)C51.80，H6.66，N21.33。
实施例30 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备 步骤1 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺(合成方法见实施例29)225mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺154mg，收率55％.1H-NMR(D2O，δppm)1.48(s，6H)，2.79(s，2H)，3.19(s，2H)，4.47(s，2H)，6.34(s，1H)，7.31(t，1H)，7.66(d，1H)，8.33(s，2H).EI-MS280.0(M+H)+。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺154mg(5.51mmol)和富马酸32mg(2.75mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp182-184℃.
实施例31 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺 步骤1 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺(合成方法见实施例29)225mg(1mmol)和1，6-己二胺349mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺150mg，收率51％.1H-NMR(D2O，δppm)1.48(s，6H)，2.79(s，2H)，3.19(s，2H)，4.47(s，2H)，6.34(s，1H)，7.31(t，1H)，7.66(d，1H)，8.33(s，2H).FAB-MS294.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺150mg(5.11mmol)和富马酸60mg(5.16mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp143-145℃。
实施例32 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺
步骤1 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺的制备取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺(合成方法见实施例29)225mg(1mmol)和1，7-庚二胺261mg(2mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺132mg，收率43％.1H-NMR(D2O，δppm)1.13-1.44(d，10H)，2.78(t，2H)，3.15(s，2H)，4.49(s，2H)，6.35(s，1H)，7.45(t，1H)，7.81(d，1H)，8.38(s，2H).FAB-MS308.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺132mg(4.29mmol)和富马酸50mg(4.30mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp143-145℃。
实施例33 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺 步骤1 N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取苯丙胺676mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将苯丙胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到795mg的N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺，mp77-80℃，收率63％。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺252mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺149mg，收率51％，1H-NMR(CF3CO2D，δppm)1.71-1.73(m，4H)，2.02-2.03(m，2H)，2.67-2.69(m，2H)，3.09-3.31(m，4H)，3.48(t，2H)，6.97(s，1H)，7.11-7.23(m，5H).EI-MS293.1(M+H)+。
步骤3 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺149mg(5.09mmol)和富马酸60mg(5.16mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp184-186℃。
实施例34 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺 步骤1 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺(合成方法见实施例33)252mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺143mg，收率46％，FAB-MS307.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺143mg(4.66mmol) 和富马酸55mg(4.73mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp170-172℃.1H-NMR(CF3CO2D，δppm)1.32(m，2H)，1.56-1.68(m，4H)，1.96(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.95-3.07(m，3H)，3.24-3.43(t，3H)，6.67(s，2H)，6.90(s，1H)，7.04-7.16(m，5H)。
实施例35 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺 步骤1 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺(合成方法见实施例33)252mg(1mmol)和1，6-己二胺345mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺151mg，收率47％，EI-MS321.1(M+H)+。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺151mg(4.71mmol)和富马酸55mg(4.73mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp177-179℃.1H-NMR(CF3CO2D，δppm)1.35(s，4H)，1.61-1.73(m，4H)，2.05(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.98(t，1H)，3.15(s，3H)，3.32-3.52(m，3H)，6.68(s，2H)，6.98(s，1H)，7.04-7.13(m，5H)。
实施例36 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺 步骤1 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)-3-苯丙基-1-胺(合成方法见实施例33)252mg(1mmol)和1，7-庚二胺391mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺137mg，收率41％，FAB-MS335.2(M+H)+。
步骤2 N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺富马酸盐的制备取N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺137mg(4.09mmol)和富马酸48mg(4.13mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp171-173℃.1H-NMR(CF3CO2D，δppm)1.25(s，6H)，1.52-1.64(d，4H)，1.94-2.01(m，2H)，2.61-2.64(m，2H)，2.88(t，1H)，3.08(s，2H)，3.25-3.45(m，3H)，6.58(s，2H)，6.91(s，1H)，7.04-7.16(m，5H)。
实施例37 N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺 取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和(4-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/70)洗脱，得到预期产物N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺168mg，收率71％，mp＞270℃.1H-NMR(D6-DMSO，δppm)2.52-2.96(m，3H)，3.62(s，4H)，4.37-4.78(m，3H)，6.37-6.39(m，1H)，7.32-7.38(m，4H).FAB-MS237.1(M+H)+。
实施例38 N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺 取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和(3-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/10/70)洗脱，得到预期产物N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺156mg，收率66％.mp200-201℃.1H-NMR(D6-DMSO，δppm)2.69-2.95(d，3H)，3.63(s，4H)，4.38-4.63(m，4H)，6.33-6.50(m，1H)，7.22-7.39(m，4H).FAB-MS237.1(M+H)+。
实施例39 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺 步骤1 N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺取1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯826mg(5mmol)溶于20mL无水甲醇中，取丙胺2966mg(5mmol)溶于10mL无水甲醇中。油浴60-65℃，搅拌，将丙胺的无水甲醇溶液缓慢滴加到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯的无水甲醇溶液中，滴加完毕后继续回流反应2小时，冷却至室温，真空旋干反应液，缓慢加入50mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，得到555mg的N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺，mp56-58℃，收率63％。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺176mg(1mmol)和1，4-丁二胺265mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺119mg，收率55％，1H-NMR(D2O，δppm)0.76(s，3H)，1.47-1.55(m，6H)，2.85(t，2H)，3.06-3.17(m，4H)，6.34(s，1H).FAB-MS217.1(M+H)+。
步骤3 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺富马酸盐的制备取N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺119mg(5.50mmol)和富马酸65mg(5.59mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp179-182℃。
实施例40 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺 步骤1 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和1，5-戊二胺307mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺113mg，收率49％，1H-NMR(D2O，δppm)0.72(s，3H)，1.23-1.50(m，8H)，2.77-2.81(t，2H)，3.04-3.10(m，4H)，6.32(s，1H).FAB-MS231.1(M+H)+。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺富马酸盐的制备取N1-(2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基)戊烷-1，5-二胺113mg(4.90mmol)和富马酸58mg(4.99mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp154-156℃.
实施例41 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺 步骤1 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和1，6-己二胺345mg(3mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺130mg，收率53％，1H-NMR(D2O，δppm)0.73(s，3H)，1.20-1.46(m，10H)，2.76-2.80(t，2H)，3.05-3.09(m，4H)，6.33(s，1H).
FAB-MS245.1(M+H)+。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺富马酸盐的制备取N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺130mg(5.32mmol)和富马酸63mg(5.42mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp162-163℃.
实施例42 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺 步骤1 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和1，7-庚二胺261mg(2mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺106mg，收率41％，1H-NMR(D2O，δppm)0.73(s，3H)，1.10-1.44(m，12H)，2.75-2.79(t，2H)，3.04-3.08(m，4H)，6.36(s，1H).
FAB-MS259.2(M+H)+。
步骤2 N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺富马酸盐的制备取N1-(2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基)庚烷-1，7-二胺106mg(4.10mmol)和富马酸49mg(4.22mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量黄色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp145-147℃.
实施例43 N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺 步骤1 N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和(4-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温，有大量黄色固体产生，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得到预期产物N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺182mg，收率69％，mp＞260℃.1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.80-0.94(d，3H)，1.46-1.61(d，2H)，3.05-3.28(d，2H)，3.47-3.54(m，4H)，4.34-4.78(m，4H)，6.38-6.54(d，1H)，7.30-7.36(m，4H).FAB-MS265.1(M+H)+。
实施例44 N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺
步骤1 N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺的制备取N-(1-甲硫基-2-硝基乙烯基)丙基-1-胺(合成方法见实施例39)176mg(1mmol)和(3-(氨甲基)苄基)甲胺137mg(1mmol)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温，有大量黄色固体产生，过滤，滤饼用乙醇洗涤，真空干燥，得到预期产物N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺172mg，收率65％，mp203-204℃.1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.80-0.94(d，3H)，1.48-1.61(d，2H)，3.05-3.27(d，2H)，3.62-3.71(m，4H)，4.37-4.62(m，4H)，6.34-6.38(d，1H)，7.21-7.41(m，4H).FAB-MS265.1(M+H)+。
实施例45 N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺 取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和3-氨甲基吡啶108mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺127mg，收率61％，mp161-163℃.1H-NMR(D2O，δppm)2.94(s，3H)，4.52(s，2H)，6.73(s，1H)，7.38(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.41(d，2H).ESI-MS209.2(M+H)+。元素分析C9H12N4O2计算值(％)C51.92，5.81，26.91，测定值C51.75，H5.90，N26.66.
实施例46 2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺 取1-甲硫基-2-硝基-N-[(3--吡啶基)甲基]乙烯胺225mg(1mmol)和浓氨水2mL(2 5％)，用10mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺160g，收率73％.mp150-152℃.1H-NMR(D2O，δppm)3.64(s，3H)，4.51(s，2H)，6.44(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.52(dd，2H).FAB-MS195.0(M+H)+。
实施例47 N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺 取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和戊胺88mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺129mg，收率69％，mp78-80℃.1H-NMR(D6-DMSO，δppm)0.84(m，4H)，1.30(t，3H)，1.62(s，2H)，2.90(s，3H)，3.24(t，2H)，6.88(s，1H).EI-MS187.2(M)+。
实施例48 N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺
取N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺(合成方法见实施例5)148mg(1mmol)和4-(1-哌啶基)丁基-1-胺157mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺100mg，收率39％，mp139-140℃.1H-NMR(CDCl3，δppm)1.57-1.68(m，10H)，2.38(s，6H)，2.88(d，3H)，3.20(s，2H)，5.53(s，1H)，5.90(s，1H)，6.60(s，1H).FAB-MS257.2(M+H)+。
实施例49 2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍 步骤1 2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍的制备取化合物1-氰基-2，3-二甲基异硫脲(合成方法见实施例1)130mg(1mmol)和4-(1-哌啶基)丁基-1-胺157mg(1mmol)，用15mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，反应6小时后停止加热，降至室温后减压浓缩反应液至干，残余物用硅胶柱层析纯化，用浓氨水/乙醇/氯仿(1/4/7)洗脱，得到预期产物2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍121mg，收率51％。1H-NMR(CDCl3，δppm)1.46-1.62(m，10H)，2.36(m，3H)，2.88(d，3H)，3.23(dd，2H)，5.67-5.79(d，2H).FAB-MS238.2(M+H)+。
步骤2 2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍富马酸盐的制备取2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍121mg(5.09mmol)和富马酸60mg(5.16mmol)，用3mL的无水乙醇溶解，油浴80-85℃下回流，搅拌，2分钟后停止加热，降至室温后缓慢加入20mL无水乙醚，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用少量无水乙醚洗涤，真空干燥，mp187-188℃。
实施例50胍丁胺衍生物及其作为药物的用途在大鼠脊髓背根神经节模型上，对本发明的部分胍丁胺衍生物的钙通道阻断作用进行了初步评价。
钙通道阻断作用实验方案实验试剂和药物胍丁胺，马血清、胎牛血清、DMEM/F12培养基均为Gibcol公司产品；胶原酶、胰蛋白酶、胰蛋白酶抑制剂、L-多聚赖氨酸、HEPES均为Sigma公司产品；葡萄糖、蔗糖、NaCl、KCl、Na2HPO4·7H2O、KH2PO4、青链霉素均为国产分析纯。
脊髓背根神经节细胞(DNG)急性分散和培养取7-10天的Wistar大鼠(120-160g，本院动物中心提供)2只，颈椎脱臼后处死，取腰骶段脊髓，置于冰的解剖液(取葡萄糖3.0g，蔗糖7.5g，NaCl 8.0g，KCl 0.4g，Na2HPO4·7H2O 0.18g，KH2PO40.03g，酚红0.001g及5ml青链霉素储备液，用含9.0mmol/L HEPES的缓冲液溶解，并加到1000ml，调pH＝7.3)中，沿正中线剪开，由双侧椎管内取出腰4-6节段神经节，在解剖显微镜下，用显微手术镊剥离神经节上附着的结缔组织和包膜，用油丝镊逐个将神经节撕开分成数小块，放入已加入8ml消化液(2只大鼠配8ml消化液，取DMEM/F12液8ml加胶原酶8mg，胰蛋白酶4mg，此液现用现配)的小锥形瓶中，放入37℃ CO25％孵温箱消化30分钟，期间进行摇晃确保充分消化，30分钟后加入胰蛋白酶抑制剂8mg终止消化。超净工作台内，将消化好的细胞悬液以500rpm离心1min，弃去上清液，在饲养液(DMEM/F12培养基约80％，灭活马血清10％，胎牛血清10％，青链霉素储备液0.5％)中用细口滴管(尖端直径1-2mm)反复轻轻吹打数十次使细胞充分分散，将分散好的细胞悬液加入涂过多聚赖氨酸的35mm培养皿中，并放入36℃ 10％ CO2培养箱中。经2小时细胞贴壁后取出用于膜片钳实验。
细胞电生理和给药方法使用膜片钳技术的全细胞记录方式记录电压门控性离子通道。微电极放大器为美国Axopatch 1-D。记录电极选软质有芯玻璃管(外径1.4mm，长12mm)，用微电极拉制仪2步拉制成尖端开口1-3μm的微电极。给药电极选软质玻璃管拉制成单管和多管电极，用给药电极压力喷射给药和细胞外浴液给药方法。记录时电极内液与细胞内液相通，电极内液的组成(mM)是KCl 140，HEPES 10，EGTA 10，用NaOH调pH为7.2-7.4。将电极内液的KCl全部替换为CsCl以阻断钾电流。在细胞内液中加入2mM Na2ATP能延缓钙电流的衰减。细胞外液的成分(mM)NaCl 140，KCl 5，MgCl21，HEPES 10，Glucose 10，CaCl23，用NaOH调pH值为7.2-7.4。如果实验需要阻断钠电流，可在细胞外液中加入河豚毒素(TTX)1μM。如果实验需要阻断钾电流，而只用CsCl又不能完全阻断钾电流时，可在电极内液和细胞外液中加入四乙基铵(TEA)或4-氨基吡啶(4-AP)浓度，在阻断钠钾电流后可记录到钙电流。
实验结果

在大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤株PC12细胞模型，对本发明的部分胍丁胺衍生物的神经元保护作用进行了初步评价。
神经元保护作用实验方案实验材料与细胞胍丁胺(agmatine，AG)，皮质酮(Corticosterone，Cort)，衍生物，DMEM培养基(Dulbecco’s ModifiedEagle Medium)，噻唑蓝[3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)2，5-diphenyl tetrazolium bromide，MTT]，大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤株PC12细胞。
实验方法大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤株PC12细胞由军事医学科学院三所范明教授惠赠。用含10％胎牛血清的DMEM培养基(含青霉素钠200kU.L-1，链霉素200kU.L-1，pH7.4)调节细胞密度并接种于96孔培养板中，每孔100μL，放入CO2孵箱，37℃，5％ CO2条件下培养2-3d，待细胞长满孔底即可进行实验。吸去细胞培养液，换上含有相应浓度药物及200μmol.L-1皮质酮的无血清DMEM(对照组不含任何药物)，37℃，5％ CO2条件下继续培养48h，吸去细胞培养液。每孔加入含0.5g.L-1MTT的无血清DMEM 100μL培养4h后，每孔加入10％十二烷基硫酸钠(SDS)100μL，待蓝色颗粒完全溶解(12-16h)，用多孔扫描分光光度仪(Versamax型，美国Molecular Devices公司生产)测定标本在570nm波长处的吸光度(A570nm)值，用于定量反应活细胞数。
实验原理活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为蓝紫色结晶并沉淀在细胞中，而死细胞则无此功能，SDS能使结晶物溶解，在570nm波长处测定其吸光度(A570nm)，可间接反应细胞数量。PC12细胞经200μmol.L-1皮质酮处理48小时后，A570nm值显著低于正常对照组，表明细胞受到损伤或部分细胞已经死亡，但当AG或衍生物存在时，A570nm值较皮质酮处理组显著升高，表明细胞损伤显著减弱，活细胞增多。
实验结果

在小鼠醋酸扭体模型上，对本发明的部分胍丁胺衍生物的镇痛作用进行了初步评价。
镇痛作用实验方案实验动物昆明种小鼠(雌雄各半，由军事医学科学院实验动物中心提供)，体重18-22g。
实验药物盐酸吗啡，白色粉末(青海制药厂，批号910910)，胍丁胺及其衍生物，采用皮下注射(30mg/kg)途径或灌胃(40mg/kg)途径给药。
实验方法将实验动物随机分为盐水组，胍丁胺组，衍生物组。给小鼠皮下注射药物或盐水20分钟后，腹腔注射0.6％醋酸(0.4mL/20g)，致使小鼠产生“扭体”反应；注射醋酸5分钟后，记录15分钟内各组小鼠的“扭体”次数。
结果计算实验结果用给药后小鼠的扭体抑制百分率表示。每个衍生物都用相同模型重复实验三次，取三次所得抑制率的平均值。
抑制率％(对照组平均扭体次数-用药组平均扭体次数)/对照组平均扭体次数×100％
实验结果表1

表2

选取部分镇痛活性较好的化合物，测定其增强吗啡镇痛活性。
增强吗啡镇痛作用实验方案以热辐射甩尾为实验模型，预先测定小鼠的基础痛阈值(s)，小于3s或大于8s的小鼠弃之不用。分别腹腔注射吗啡或生理盐水，30min后腹腔给予化合物，测定给药候10min后的痛阈值。计算给药前后的可能最大镇痛百分率(PMAP)，并比较各组小鼠PMAP的差别。
PMAP＝(给药后的痛阈-给药前的痛阈)/(16s-给药前的痛阈)×100％实验结果实施例8和实施例15化合物40mg/kg灌胃给药，均可使吗啡的镇痛作用较腹腔氯化钠注射液合用吗啡组镇痛作用增强。实施例8和实施例15化合物分别使吗啡镇痛ED50值减少分别为29.2％和31.6％，略弱于胍丁胺(40％)。
权利要求
1.通式I的胍丁胺衍生物或其立体异构体或它们的可药用盐或水合物 其中X是C-NO2或N-CN，R1是H，C1-C15烷基，尤其是C1-C8的直链或支链烷基，C3-7环烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂环芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，尤其是C1-C8直链，支链和环状烷基，R2是H，C1-C8烷基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基或式(a)代表的基团 其中Y是C1-C15烷基，尤其是C1-C8的直链或支链烷基，C3-7环烷基，C3-C6的炔基，C6-C12的取代或未取代的芳香基或杂芳香基，取代基包括卤素，氰基，硫氢基，羟基，C1-C8的烷氧基，磺酸酯，硝基，亚硝基，C1-C8取代或未取代烷氨基，C1-C15烷基，尤其是C1-C8直链，支链和环状结构烷基，R3是H，C1-C8烷基，环烷基；R4是H，C1-C8烷基，环烷基。
2.权利要求1的胍丁胺衍生物，选自下列化合物2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-3-甲基胍(4-氨基丁基)-2-氰基-3-甲基胍(5-氨基戊基)-2-氰基-3-甲基胍(6-氨基己基)-2-氰基-3-甲基胍N1，N1，2，2-四甲基-N3-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丙烷-1，3-二胺N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺N1-[1-(甲基氨基)-2-硝基乙烯基]-2-丁炔-1，4-二胺(4-氨基丁基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(5-氨基戊基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(6-氨基己基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(7-氨基庚基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(8-氨基辛基)-2-氰基-3-[(3-吡啶基)甲基]胍2-氰基-[3-(二甲氨基)-2，2--二甲丙基]-3-[(3-吡啶基)甲基]胍(7-氨基庚基)-2-氰基-3-甲基胍(8-氨基辛基)-2-氰基-3-甲基胍[[4-(氨基甲基)环己基]甲基]-2-氰基-3-甲基胍(4-氨基丁基)-2-氰基-3-异丁基胍(5-氨基戊基)-2-氰基-3-异丁基胍(6-氨基己基)-2-氰基-3-异丁基胍(7-氨基庚基)-2-氰基-3-异丁基胍(4-氨基丁基)-2-氰基-3-苯乙基胍(5-氨基戊基)-2-氰基-3-苯乙基胍(6-氨基己基)-2-氰基-3-苯乙基胍(7-氨基庚基)-2-氰基-3-苯乙基胍[3-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍[4-(氨甲基)苄基]-2-氰基-3-异丁基胍N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺N1-[1-[(3--吡啶基)甲氨基]-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]丁烷-1，4-二胺N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]戊烷-1，5-二胺N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]己烷-1，6-二胺N1-[1-(3-苯丙胺基)-2-硝基乙烯基]庚烷-1，7-二胺N-[4-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺N-[3-(氨甲基)苄基]-N-甲基-2-硝基乙烯-1，1-二胺N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]丁烷-1，4-二胺N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]戊烷-1，5-二胺N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]己烷-1，6-二胺N1-[2-硝基-1-(丙胺基)乙烯基]庚烷-1，7-二胺N-[4-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺N-[3-(氨甲基)苄基]-2-硝基-N-丙基乙烯-1，1-二胺N-甲基-2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺2-硝基-N-[(3-吡啶)甲基]乙烯-1，1-二胺N-甲基-2-硝基-N-戊基乙烯-1，1-二胺N-甲基-2-硝基-N-[4-(1-哌啶基)丁基]乙烯-1，1-二胺2-氰基(甲基)-3-[4-(1-哌啶基)丁基]胍。
3.一种药用组合物，其包含作为活性的成分的权利要求1～2中任何一项所述的胍丁胺衍生物，或其立体异构体或它们的可药用盐或其水合物或溶剂化物，及药用载体或赋形剂。
4.权利要求3的药物组合物，其是一种治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖的药物组合物。
5.权利要求3的药物组合物，其是一种治疗疼痛的药物组合物。
6.权利要求3的药物组合物，其是一种用于神经元保护的药物组合物。
7.通式I的胍丁胺衍生物或其立体异构体或它们的可药用盐或水合物在制备具有治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖、镇痛、神经元保护活性药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式I的胍丁胺衍生物，其立体异构体或其药用盐，用于制备它们的中间体，制备它们的方法，含它们的药用组合物在治疗阿片类物质耐受、预防和治疗阿片依赖、镇痛、神经元保护方面的用途。
文档编号A61K31/44GK101062907SQ20071010185
公开日2007年10月31日 申请日期2007年4月25日 优先权日2006年4月26日
发明者李松, 何洪夏, 郑志兵, 谢云德, 肖军海, 钟武, 李锦 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所