专利名称：一种治疗骨性关节炎的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗骨性关节炎的新药。
背景技术：
1.骨性关节炎的发病情况 骨性关节炎(Osteoarthritis，OA)又称骨关节病、退行性关节病、老年性关节炎、增生性关节炎、肥大性关节炎，分为原发性关节炎和继发性关节炎。骨性关节炎的特点是手、腕、踝、膝、髋、肩、脊椎关节等出现疼痛、炎症、僵硬、肿大、畸形及功能障碍。人体的关节软骨随着年龄的增长不可避免的发生退化和磨损，软骨的退变自20岁后期即已开始，在50岁以上人群中，大多能在X片上显示骨性关节炎的表现，65岁以上的老人几乎都患有明显的骨性关节炎，所以骨性关节炎是中老年人的常见病和多发病。据报道，美国约有2000万OA患者，我国OA患者至少在5000万以上。骨性关节炎是致残的重要原因之一。
2.骨性关节炎药物治疗现状 由于骨性关节炎的确切病因和发病机制仍不十分明确，因此，目前国内外对其治疗重点主要集中在对症，治疗的目的在于缓解疼痛，减轻炎症，延缓软骨退化，改善功能，避免或减少畸形。
在治疗骨性关节炎的药物中，国际上将其分为改善症状和改善病情两类。改善症状的药物主要是抗炎止痛药，包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、阿片类药。非甾体抗炎药是治疗骨性关节炎的常用有效药物，通过抑制环氧化酶发挥镇痛抗炎的作用。改善病情的药物包括氨基葡萄糖和双瑞醋因等。其中，硫酸氨基葡萄糖为第一个改变OA病情的药物，既能抗炎止痛，又有延缓膝OA发展的作用。
骨性关节炎属于慢性疼痛，复发率高，用药时间相对较长，对于治疗药物的安全性、有效性和价格需要给予特别关注。
非甾体抗炎药是临床用于缓解骨关节炎疼痛的一线药物。近年来，由于药物研究的发展，非甾体抗炎药中环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂如塞来昔布、罗非昔布等也受到较大关注。新型非甾体抗炎药价格较高，且缺乏长期临床观察，最明显的实例就是由于罗非昔布长期大剂量服用可增加心梗和心脏猝死发生的几率，因此，美国默沙东制药公司于2004年10月1日起在全球召回该药(万络)；而塞来昔布(西乐堡)也有导致非无尿性急性肾功能衰竭、致死性弥漫性过敏性血管炎致多器官衰竭等病例的报道。因此，作为需长期服用的骨性关节炎治疗药，仍宜选用经长期临床实践证明疗效肯定，不良反应小，安全性高，且价格相对低廉的传统非甾体抗炎药。
在20世纪50年代，许多研究者都在寻找治疗类风湿性关节炎的新药。在筛选出来的替代药中，布洛芬虽然不是最有效的，却是最安全的。1964年，布洛芬成为最有发展前途的候选药物。1966年在英国上市。其后，其在全球的市场份额不断扩大，目前已占有全球解热镇痛药25％的市场份额。
布洛芬作为常用的非甾体抗炎药之一，其特点是口服易吸收，具有可预测的药物代谢动力学，24小时100％可从体内排出，而且没有因代谢物而产生的潜在毒性。布洛芬具有较强的镇痛作用，临床上，镇痛的推荐剂量是每日1200mg，抗炎的推荐剂量为每日2400mg。作为非特异性环氧化酶抑制剂，与其它非甾体抗炎药相比，布洛芬只有在抗炎剂量时，才有相对较低的胃肠道不良反应。大量循证资料证明，不论是作为处方药，还是作为OTC，布洛芬疗效确切，安全性高，还具有良好的药物经济学要求。
氨基葡萄糖(Glucosamine)是人体内天然存在的氨基单糖，是软骨细胞Chondrocytes进行生物合成与代谢必不可少的底物。在正常情况下，氨基葡萄糖是通过体内葡萄糖的氨基化来合成的，具有与葡萄糖Glucose完全不同的生理活性，可以刺激软骨细胞产生正常多聚体结构的蛋白多糖，提高软骨细胞的修复能力，抑制损伤软骨的酶如胶原酶和磷脂酶A2，并可防止损伤细胞的超氧化自由基的产生，可以促使软骨基质的修复和重建，从而可延缓骨关节疼痛的病理过程和疾病的进程，改善关节活动，缓解疼痛。氨基葡萄糖作为唯一可以恢复骨关节炎中已破坏的糖蛋白的生物合成的药物，能够阻止骨关节炎的发作。该类药物经口服后很容易通过小肠被动吸收，然后在肠粘膜细胞内水解去掉酸根，以氨基葡萄糖的形式进入血液，吸收以后不与血浆蛋白结合。作为内源性的物质，也不会和其它药物竞争吸收机制，其最终代谢结果就是合成蛋白多糖，或者不依赖于细胞色素酶而降解。氨基葡萄糖口服易吸收，但起效较慢，通常服药后1～3个月才会起效。
非甾体抗炎药与氨基葡萄糖联合用药的研究在国内外尚处于起步阶段，二者的复方制剂也有部分研究，如专利申请CN1771973A(
公开日2006年5月17日)提出了一种含非甾体抗炎药和氨基葡萄糖的复方制剂，氨基葡萄糖的来源为氨基葡萄糖或其盐酸盐、硫酸盐单体或硫酸钾盐、硫酸钠盐或N-乙酰氨基葡萄糖甲缩醛、N-乙酰氨基葡萄糖等氨基葡萄糖衍生物或能够分解为氨基葡萄糖的甲壳素、软骨素等物质；非甾体抗炎药为布洛芬、萘普生(或萘普生钠)、奥沙普嗪、非诺洛芬钙、氟比洛芬、洛索洛芬(洛索洛芬钠)、普拉洛芬、双氯芬酸钠(钾)、氯诺昔康、依托度酸、氯芬那酸、吡罗昔康、吲哚美辛、阿西美辛、萘丁美酮、舒林酸、酮洛酸氨丁三醇、美洛昔康或塞来昔布；通过该复方药弥补各自的不足，达到提高疗效降低毒副作用的目的。而目前国内上市的非甾体抗炎药与氨基葡萄糖的复方制剂氨糖美辛肠溶片，由于组方中吲哚美辛不良反应较严重，导致该药的销售排名下滑；而动物试验表明氨基葡萄糖与一些镇痛药物如对乙酰氨基酚、双氯酚酸、吲哚美辛、吡罗昔康、萘普生等合用只有加和作用、亚加和作用甚至无作用(RONALD J.TALLARIDA，ALAN COWAN，and ROBERT B.RAFFA；Antinociceptive Synergy，Additivity，and Subadditivity with Combinations of OralGlucosamine Plus Nonopioid Analgesics in Mice；the Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics，Vol.307，No.2) 氨基葡萄糖与布洛芬合用，目前仍停留在动物试验阶段，如WO0226239(国际
公开日2002年4月4日)公开了一种镇痛药物与氨基葡萄糖的组合物，其中氨基葡萄糖与镇痛药物的重量比使得该组合物的镇痛效果与单用镇痛药物的镇痛效果相同或更强；镇痛药物选自非甾体抗炎药，为布洛芬、酮洛芬或二者混合物或其药学可接受的盐；氨基葡萄糖与镇痛药物的重量比为1∶2～100∶1；组合物中还可加入抗关节炎药、抗组胺药、肌肉松弛剂、安眠剂、减充血剂、支气管扩张药或其混合物。实验表明布洛芬与氨基葡萄糖合用在镇痛方面具有协同作用，提示布洛芬与氨基葡萄糖合用时，可以减少给药剂量，增强镇痛效果。
布洛芬是外消旋的混合物，由等量的左旋异构体和右旋异构体组成，其中右旋布洛芬为其活性组分。布洛芬给药后，其中非活性的左旋异构体50％～60％经生物转化变成右旋结构发挥药理作用，但从左旋体到右旋体的生物转化并非瞬间可以完成的。近期的研究结果亦表明，当右布洛芬的剂量为布洛芬的1/2时，即可发挥相同的疗效。因此，使用右布洛芬可明显降低给药剂量，进一步减少药物不良反应。
与布洛芬的对比研究表明，与布洛芬相比，右布洛芬疗效更好，右布洛芬组总有效率为80％，而布洛芬组为58％；右布洛芬组疼痛缓解度、关节压痛、关节肿胀及关节功能等指标也明显高于布洛芬组，说明右布洛芬具有更强的止痛、抗炎、消肿作用，更能有效地缓解症状，疗效优于布洛芬。同时，在与布洛芬的对比实验中，右布洛芬组不良反应发生率并未增加，无严重不良反应发生，治疗前后血、尿常规，肝肾功能无明显变化，说明右布洛芬安全性良好。(游运辉，吴彩玲，罗卉，左晓霞，右布洛芬片与布洛芬片治疗类风湿关节炎比较，中国新药与临床杂志Chin J New Drugs Clin Rem，2005年3月，第24卷第3期) 右布洛芬和氨基葡萄糖均为骨关节炎的治疗药物，经长期临床实践证明疗效确切，安全性高。但单独使用时右布洛芬只能缓解症状，而氨基葡萄糖起效缓慢，作为治疗药物均存在缺陷。氨基葡萄糖与右布洛芬的复方制剂研究国内外尚未见报道。
发明内容
本发明目的在于对现有的、经长期临床应用证明疗效好、安全性高的药物进行二次开发，提供一种疗效好、副作用小的骨关节炎的治疗药物，将右布洛芬与氨基葡萄糖制成复方制剂，以克服现有单独用药中存在的缺陷。
本发明提供一种治疗骨关节炎的药物，由右旋布洛芬与氨基葡萄糖或其药用盐组合而成的复方。
其中所述治疗骨关节炎的药物，由右旋布洛芬与氨基葡萄糖或其药用盐复合按质量比1∶3组合而成的复方。
其中所述治疗骨关节炎的药物，氨基葡萄糖药用盐为盐水氨基葡萄糖。
本发明还提供一种治疗骨关节炎的药物制剂，以上述药物复方为活性成分，加上其它药学辅料制备而成。
其中所述治疗骨关节炎的药物制剂，为片剂，胶囊，分散片，口腔崩解片，或口服液。
本发明将右布洛芬与氨基葡萄糖制成复方制剂，一方面可以利用右布洛芬快速起效，镇痛作用强的特点，迅速缓解症状；另一方面，氨基葡萄糖可以延缓软骨退化进程，修复软骨病变，阻止甚至逆转疾病进程。同时，二者制成复方制剂可以减少单一药物的给药剂量，进一步降低毒副作用。
具体实施例方式 本发明主要目的是将右旋布洛芬与盐酸氨基葡萄糖制成复方制剂。为此，本发明参照右旋布洛芬和盐酸氨基葡萄糖的临床使用剂量，确定处方配比，并完成初步处方筛选；本发明进一步将初步筛选的处方进行药效学实验，通过药效学实验确定最终处方配比及处方用量；对确定的复方进行毒性实验为其进一步应用提供依据。
以下详述布洛芬和右布洛芬与氨基葡萄糖(以下简称PS)复方药效和毒性比较试验。
镇痛试验法选用ICR小鼠，18-22g，雌雄各半，随机分组，每组10只。按分组情况给药，灌胃给药10ml/kg，连续给药7天，每日1次，末次给药后1h，腹腔注射0.7％醋酸10ml/kg，引起扭体反应(腹部内凹，躯干与后腿伸展、臀部高起、蠕行)。观察20min内各组小鼠产生扭体反应的次数，记录，进行t检验。
实验组别分为六部分 第一部分空白对照组； 第二部分单方1组，右布洛芬(75、150、300mg/kg)； 第三部分单方2组，布洛芬(75、150、300mg/kg)； 第四部分单方3组，PS(450、900mg/kg)； 第五部分复方1组，右布洛芬(75、150、300mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(75、150、300mg/kg)+PS(900mg/kg)； 第六部分复方2组，布洛芬(75、150、300mg/kg)+PS(450mg/kg)。
1、布洛芬和右布洛芬作用效果的对比试验 采用分组为空白对照组、右布洛芬(75、150、300mg/kg)、布洛芬(75、150、300mg/kg)。
结果参见表1，显示右布洛芬75mg/kg有显著镇痛作用(P＜0.05)，镇痛率与布洛芬150mg/kg接近分别为48.8％和48.2％，而布洛芬75mg/kg未见有显著镇痛作用(P＞0.05镇痛率为18.4％)，提示右布洛芬作用强度大约为布洛芬的2倍。表明右布洛芬镇痛作用强度显著高于布洛芬。右布洛芬和布洛芬二者镇痛作用ED50分别为73mg/kg和202mg/kg。
表1 布洛芬和右布洛芬镇痛作用效果的对比试验 剂量 动物数 扭体次数 镇痛率 组别 扭体出现时间(秒) (mg/kg) (只)(20min)(％) 空白对照组-10268.8±126.4 36.5±13.6 - 布洛芬75 10320.3±187.8 29.8±16.5 18.4 布洛芬150 10460.1±191.1**18.9±12.0** 48.2 布洛芬300 10479.3±127.4**13.4±8.9**63.3 右布洛芬 75 10469.8±106.1**18.7±9.3**48.8 右布洛芬 150 10509.6±134.6**12.0±8.9**67.1 右布洛芬 300 10527.8±151.2**9.1±6.8** 75.1 2、右布洛芬复合PS效果变化 采用分组为空白对照组、右布洛芬(75、150mg/kg)、PS(450、900mg/kg)、右布洛芬(75mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(75mg/kg)+PS(900mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(900mg/kg)。
结果见表2。显示右布洛芬75mg/kg单独应用具有显著镇痛作用，镇痛率为48.8％，PS在450-900mg/kg单独应用没有显著镇痛作用，镇痛率为9.3-9.9％。当右布洛芬75mg/kg与PS复合后镇痛作用显著提高，接近右布洛芬150mg/kg作用强度，提示当右布洛芬与PS复合后75mg/kg镇痛作用即相当于右布洛芬150mg/kg作用强度。但复合物中PS的剂量450mg/kg与900mg/kg未见显著性差别。
该实验表明右布洛芬与PS复合后镇痛作用显著提高，作用强度大于未复合前两种药物的加和强度，说明复合具有协同增效作用。
表2 右布洛芬复合PS镇痛作用效果的对比试验
3、右布洛芬、布洛芬复合PS效果比较 采用分组为空白对照组、右布洛芬(75、150mg/kg)+PS(450mg/kg)、布洛芬(75、150mg/kg)+PS(450mg/kg)。
结果见表3。显示右布洛芬与PS复合后镇痛作用显著高于布洛芬与PS复合物，右布洛芬在剂量75mg/kg与PS450mg/kg复合后镇痛率为63.3％，显著高于布洛芬在剂量75mg/kg与PS450mg/kg复合的作用(痛率为29.9％)，并高于与布洛芬在剂量150mg/kg与PS450mg/kg复合的作用(痛率为61.6％)，当右布洛芬剂量为150mg/kg与PS450mg/kg复合后镇痛率提高为81.1％，而布洛芬剂量为300mg/kg与PS 450mg/kg复合后镇痛率仅为70.1％，表明右布洛芬与PS复合物镇痛作用显著高于布洛芬与PS复合物镇痛作用。
表3 右布洛芬、布洛芬复合PS镇痛作用效果的对比试验
4、右布洛芬复合PS最佳配比试验 采用分组为空白对照组、右布洛芬(75mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(300mg/kg)+PS(450mg/kg)、右布洛芬(75mg/kg)+PS(900mg/kg)、右布洛芬(150mg/kg)+PS(900mg/kg)、右布洛芬(300mg/kg)+PS(900mg/kg)。
结果见表4。显示右布洛芬(75、150、300mg/kg)分别与PS(450、900mg/kg)复合后均有显著镇痛作用(P＜0.01)，在各种剂量配比中，以右布洛芬150mg/kg与PS450mg/kg复合物镇痛率最高(81.1％)，复合后右布洛芬镇痛作用ED50为12mg/kg，可见增加PS的剂量，镇痛效果均变化不显著，表明右布洛芬与PS按照150mg∶450mg(1∶3)复合镇痛效果最佳。
表4 右布洛芬复合PS各比例镇痛作用效果的对比试验 剂量 动物数 扭体次数 镇痛率 组别 扭体出现时间(秒) (mg/kg) (只)(20min)(％) 空白对照组- 10 268.8±126.4 36.5±13.6 - 右布洛芬+PS 75+450 10491.8±124.1**13.4±8.9**63.3 右布洛芬+PS 150+450 10549.8±128.8**6.9±5.0** 81.1 右布洛芬+PS 300+450 10552.9±156.7**8.0±5.6** 78.1 右布洛芬+PS 75+900 10499.6±154.1**13.2±10.9** 63.9 右布洛芬+PS 150+900 10538.1±147.6**8.4±6.8** 77.0 右布洛芬+PS 300+900 10546.8±166.1**8.1±6.1** 77.8 5、右布洛芬、布洛芬及其复合PS毒性比较试验 5.1布洛芬及与PS 1∶3复方毒性试验 布洛芬以10％、8％、6.4％、5.12％、4.1％配制成混悬溶液；同时以含布洛芬与PS按1∶3组方，配制成最大浓度为30％PS中含有10％的布洛芬，24％PS含有8％的布洛芬、19.2％PS含有6.4％的布洛芬、15.4％PS含有5.12％的布洛芬、12.3％PS含有4.1％的布洛芬。取ICR小鼠，体重在18-22克，按体重随机分组，每组10只，雌雄各半，口服给药，给药量均为0.8ml/只。给药后连续观察14天，记录给药后动物出现的异常反应及死亡情况，如有死亡动物作大体解剖观察。结果处理LD50计算方法采用Bliss法，使用皖南医学院孙瑞元等教授主编的新药统计软件(NDST)对数据进行处理。
结果见表5和表6。显示采用Bliss法计算得出口服布洛芬LD50＝2.33g/kg；口服布洛芬与PS复合(1∶3)后总LD50＝8.61g/kg，其中含布洛芬和PS的量分别为2.15g/kg和6.46g/kg。毒性结果显示，复合前后布洛芬的致死量分别为2.33g/kg和2.15g/kg，表明布洛芬与PS按照1∶3复合后毒性未见明著增加。
表5 小鼠口服布洛芬死亡情况表(n＝10)
表6 小鼠口服布洛芬与PS1∶3组方死亡情况表(n＝10)
5.2右旋布洛芬及与PS 1∶3复方毒性试验 右布洛芬以10％、8％、6.4％、5.12％、4.1％配制成混悬溶液；同时以含右布洛芬与PS按1∶3组方，配制成最大浓度为30％PS中含有10％的右布洛芬，24％PS含有8％的右布洛芬、19.2％PS含有6.4％的右布洛芬、15.4％PS含有5.12％的右布洛芬、12.3％PS含有4.1％的右布洛芬。取ICR小鼠，体重在18-22克，按体重随机分组，每组10只，雌雄各半，口服给药，给药量均为0.8ml/只。给药后连续观察14天，记录给药后动物出现的异常反应及死亡情况，如有死亡动物作大体解剖观察。结果处理LD50计算方法采用Bliss法，使用皖南医学院孙瑞元等教授主编的新药统计软件(NDST)对数据进行处理。
结果见表7和表8。显示采用Bliss法计算得出，口服右布洛芬LD50＝3.19g/kg；口服右布洛芬与PS复合(1∶3)后总LD50＝12.55g/kg，其中含布洛芬和PS的量分别为3.14g/kg和9.41g/kg。毒性结果显示，复合前后右布洛芬的致死量分别为3.19g/kg和3.14g/kg，表明布洛芬与PS按照1∶3复合后毒性未见明著增加。
急性毒性试验结论 (1)比较布洛芬和右布洛芬毒性，布洛芬毒性(LD50＝2.33g/kg)大于右布洛芬(LD50＝3.19g/kg)； (2)比较与PS复合后的毒性，布洛芬和右布洛芬与PS复合后的毒性未见明显增加，布洛芬复合后的毒性(LD50＝8.61g/kg，布洛芬∶PS＝2.15∶6.46)，右布洛芬复合后的毒性(LD50＝12.55g/kg，右布洛芬∶PS＝3.14∶9.41)。
表7 小鼠口服右布洛芬死亡情况表(n＝10)
表8 小鼠口服右布洛芬与PS1∶3组方死亡情况表(n＝10)
6、右布洛芬快速起效实验 对蛋清致大鼠足肿胀的的影响选用健康SD大鼠70只，体重180-200g，雌雄各半，随机分成7组，每组10只。分别为空白对照组，布洛芬50、100、200mg/kg剂量组，右布洛芬复方(50、100、200mg/kg)，每鼠右脚爪正面上端用记号笔画一清晰横线，排水法测致炎前横线以下的大鼠足体积作为药前值，各组按体重灌胃给药，给药体积10ml/kg，连续给药5天，每日2次，第六天用排水法测量致炎前的足体积。末次给药后30min，分别于每只大鼠右后足跖皮下注射鲜蛋清0.1ml。用排水法测量致炎后0.5h、1h、2h、4h、6h大鼠右后足容积，以其致炎前后的足容积差值作为足肿胀度。各给药组的平均数与空白对照组的平均数比较，进行统计学检验。
结果参见表9，右布洛芬100-200mg/kg从给药0.5h即显示有显著抗炎作用(P＜0.01)，抗炎抑制率达30％以上，持续至6h，抗炎作用2h达到最高为52.80％；布洛芬200mg/kg从给药1.0h显示有显著抗炎作用(P＜0.01)，100mg/kg从给药2.0h开始显示有显著抗炎作用(P＜0.01)，抗炎作用2h达到最高为36.00％。以上结果表明，右布洛芬发挥抗炎作用强度高于布洛芬，发挥药效的时间快于布洛芬，显示出快速起效作用。
通过以上多组实验，可以看到 (1)右布洛芬镇痛作用显著优于布洛芬； (2)右布洛芬抗炎作用显著优于布洛芬，起效时间快于布洛芬； (3)右布洛芬与PS复合镇痛作用显著增加，具有协同作用； (4)右布洛芬与PS复合镇痛作用显著优于布洛芬与PS复合镇痛作用； (5)右布洛芬与PS复合在1∶3比例时镇痛效果最佳； (6)右布洛芬和布洛芬与PS复合后毒性未见明显增加。
(7)右布洛芬与PS复合后毒性明显小于布洛芬与PS复合后的毒性。
因此，本发明确定了可以进一步应用于骨关节炎治疗的药物复方，即右布洛芬与氨基葡萄糖或其药用盐按质量1∶3比例复合，并确定其治疗的有效剂量最好为右布洛芬150mg/kg+PS450mg/kg。可以理解，在该复方基础上，可以添加必要的辅料制备成各种可能的剂型，如片剂，胶囊，分散片，口腔崩解片，口服液等。氨基葡萄糖的药用盐包括如盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，马来酸盐等，其药用效果与氨基葡萄糖相当，在此不再一一赘述。
权利要求
1、一种治疗骨关节炎的药物，其特征在于，由右旋布洛芬与氨基葡萄糖或其药用盐组合而成的复方。
2、根据权利要求1所述药物，其特征在于，右旋布洛芬与氨基葡萄糖或其药用盐复合按质量比1∶3组合而成的复方。
3、根据权利要求1或2所述药物，其特征在于，所述氨基葡萄糖药用盐为盐水氨基葡萄糖。
4、一种治疗骨关节炎的药物制剂，以权利要求1或2或3所述药物复方为活性成分，加上其它药学辅料制备而成。
5、根据权利要求4所述治疗骨关节炎的药物制剂，为片剂，胶囊，分散片，口腔崩解片，或口服液。
全文摘要
本发明公开了一种治疗骨关节炎的药物，是由右旋布洛芬与氨基葡萄糖或其药用盐按质量比1∶3组合而成的复方。本发明将右旋布洛芬与氨基葡萄糖制成复方制剂，一方面可以利用右旋布洛芬快速起效，镇痛作用强的特点，迅速缓解症状；另一方面，氨基葡萄糖可以延缓软骨退化进程，修复软骨病变，阻止甚至逆转疾病进程。同时，二者制成复方制剂可以减少单一药物的给药剂量，进一步降低毒副作用。本发明右旋布洛芬与氨基葡萄糖制成的复方制剂将成为一种治疗骨关节炎的新药。
文档编号A61P29/00GK101357124SQ20071011968
公开日2009年2月4日 申请日期2007年7月30日 优先权日2007年7月30日
发明者孙从新, 礼 郑, 郑少辉, 妮 王, 晖 蒋, 陈牛艳 申请人:中国医药研究开发中心有限公司