专利名称：：含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法，具体包含伏立康唑、油性组分、乳化剂和冻干支持剂。
背景技术：
：伏立康唑化学名称(2R，3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-l-(lH-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式为C16H14F3N50，分子量为349.3。免疫缺陷病人的真菌感染存在高发病率和高死亡率，发生这类感染危险最大的是因癌症化疗、骨髓或器官移植、高剂量皮质激素使用和AIDS导致免疫系统严重受损的病人。随着进行骨髓和实体器官移植、以及接受更具攻击性化疗的病人的增多，有高危严重真菌感染的病人数亦在不断增多。用现有药物治疗的侵入性曲霉病病人的死亡率在50%以上，因此，对更为有效的可供选择的治疗性药物的需求还远远无法满足。伏立康唑(voriconazole)是Pfizer公司开发的一种新型广谱三唑类抗真菌新药，为第二代合成的氟康唑衍生物，于20世纪90年代初筛选得到，2002年3月12日获美国FDA批准上市。作为一种新型的抗真菌药，与氟康唑相比，具有抗菌谱更广，抗菌效力更强的特点，不仅抑制酵母菌的生长，还具有杀死曲霉的重要特性。对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑。根据文献检索，与本发明有关的专利为伏立康唑制剂及其制备方法(200510068033.0)，其中提到了伏立康唑乳剂的制备方法，但没有提及伏立康唑冻干乳剂。目前在国内上市的伏立康唑冻干制剂是用B-环糊精包合，存在复溶困难和溶血等安全隐患，本发明的伏立康唑的冷冻干燥制剂，是将伏立康唑包裹在脂质微球中，复溶速度快，安全性好。
发明内容本发明的含伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中包含伏立康唑、油性组分、乳化剂、冻干支持剂，各组分的重量百分比为伏立康唑0.lg—lg油性组分lg—20g乳化剂lg—5g冻干支持剂4g—40g更优选重量百分比伏立康唑0.lg—lg油性组分5g—15g乳化剂lg—4g冻干支持剂10g—40g本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中油性组分为植物油、中链油或甘油三酯具体为大豆油、茶油或中链油；乳化剂为磷脂或非离子表面活性剂，其中磷脂包括大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，非离子表面活性剂是指吐温、司盘、泊洛沙姆(polox柳er)、聚乙二醇及其衍生物，优选磷脂；冻干支持剂包含糖类具体为单糖、二糖、多糖，也可以包含糖醇，具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖苷中的一种或几种的混合物，更优选糖类如麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖苷等。本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中还包含抗氧化剂如a-生育酚及其衍生物(比如a-生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种；还可以包含脂肪酸/醇及其钠盐、胆固醇及其衍生物，其中脂肪酸的碳链为Cs-C24，比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇壬酸酯。本发明伏立康唑的冷冻千燥制剂，其液性的ra值在4一7的范围内。本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，再溶解后的粒度小于2000nm。本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，是对包含伏立康唑、油性组分、乳化剂、冻干支持剂的平均粒径小于500nni的脂肪乳剂进行干燥。本发明伏立康唑的冷冻干燥制剂，其制备方法如下a)将伏立康唑加入油性组分中，于5080。C高速搅拌制成油相，乳化剂、冻干支持剂溶于适量水中，于508(TC高速搅拌制成水相，油水两相混合于508(TC高速搅拌制成初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值4.07.0。b)取上述(a)中初乳剂，转移至高压乳匀机中，反复乳化。至乳滴平均粒径《0.5微米。C)取上述(b)的乳剂过滤后分装，冷冻干燥压盖密封即得。具体实施例实施例一伏立康唑100mg、油性组分(大豆油或中链油或两者的混合物)5g、a-生育酚50mg、油酸0.5g、硬脂酸单甘油酯50mg、蛋黄卵磷脂1.2g、麦芽糖10g、乳糖3g，PH调节剂适量制备方法称取处方量的伏立康唑、油酸、a-生育酚和硬脂酸单甘油酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取处方量的卵磷脂、麦芽糖和乳糖，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于5(TC8(TC高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节ra值为4.07.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径《0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳。实施例二伏立康唑500mg、油性组分(大豆油或中链油或两者的混合物)10g、a-生育酚200mg、油酸1.0g、胆固醇油酸酯100mg、大豆卵磷脂2.5g、麦芽糖15g、蔗糖15g，TO调节剂适制备方法称取处方量的伏立康唑、油酸、a-生育酚和胆固醇油酸酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取处方量的卵磷脂、麦芽糖和蔗糖，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于5(TC8(TC高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节PH值为4.07.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径《0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳。实施例三伏立康唑lg、油性组分(茶油或中链油或两者的混合物)15g、a-生育酚琥珀酸酯500mg、油酸1.5g、亚油酸1.0g、胆固醇壬酸酯200mg、蛋黄卵磷脂4.0g、麦芽糖20g、蔗糖10g，右旋糖苷10g、PH调节剂适量制备方法称取处方量的伏立康唑、油酸、a-生育酚琥珀酸酯和胆固醇壬酸酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取处方量的卵磷脂、麦芽糖、蔗糖和右旋糖苷，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于5(TC8(TC高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节ra值为4.07.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径《0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳。实施例四伏立康唑500mg、油性组分(大豆油或中链油或两者的混合物)8g、a-生育酚400mg、油酸0.5g、亚油酸0.5g、胆固醇壬酸酯400mg、蛋黄卵磷脂2.6g、麦芽糖10、蔗糖10g，葡萄糖10g、PH调节剂适量。制备方法称取处方量的伏立康啤、油酸、亚油酸、a-生育酚和胆固醇壬酸酯加热溶于油性组分中，高速搅拌使混合均匀，制成油相；称取处方量的卵磷脂、麦芽糖和葡萄糖，加入处方量的水高速搅拌使充分分散，制成水相。油水两相混合，于5(TC8(TC高速搅拌制成初乳剂，取初乳剂，注射用水定容至处方量，调节ra值为4.07.0，转移至高压乳匀机中，反复乳化至乳滴平均粒径《0.5微米，除菌过滤分装，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用冻干乳实施例五(血管刺激性试验)试验药物伏立康唑冻干乳剂组，北京金方圆钠米医药技术有限公司提供；伏立康唑冻干粉针组，市售，试验时用0.9%氯化钠注射液配制成5%溶液。试验动物健康家兔，体重2.32.5kg。试验方法取健康家兔14只，雌雄各半。按体重及性别分为0.9%氯化钠注射液对照组和伏立康唑冻干乳剂组以及伏立康唑冻干粉针对照药组，每组2只。各注射液组于家兔左耳耳缘按临床给药浓度静脉滴注10ml/kg，滴注速度lml/分，每日1次，连续7日。对照组同法静脉滴注0.9%氯化钠注射液。除每次给药时及给药后观察给药局部表现外，于末次静脉滴注后剪下药侧耳廓，常规固定后，在距静脉滴注入针近心端lcm处，每隔lcni切取0.5cm宽标本，共取3块标本。切片染色，进行镜下病理观察，结果见下表血管刺激性试验<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>备注"++"严重、"+"少许、"_"无结果表明本发明伏立康唑冻干乳剂安全性很好。权利要求1、一种含伏立康唑的冷冻干燥制剂，其特征在于包含伏立康唑、油性组分、乳化剂、冻干支持剂。2、根据权利要求l中的冷冻干燥制剂，其特征在于各组分的重量百分比为伏立康唑0.lg—lg油性组分lg—20g乳化剂lg—5g冻千支持剂4g—40g3、根据权利要求l一2中的冷冻干燥制剂，其特征在于各组分的重量百分比优选伏立康唑0.lg—lg油性组分5g—15g乳化剂lg—4g冻干支持剂10g—40g4、根据权利要求l一3中的含伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中油性组分为植物油、中链油或甘油三酯中的一种或两种以上的组合物，乳化剂为磷脂或非离子表面活性剂(吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙二醇及其衍生物)中的一种或两种以上的组合物，冻干支持剂包含糖类。5、根据权利要求l一4中的伏立康唑的冷冻千燥制剂，其中油性组分具体包括大'豆油、茶油或中链油，乳化剂优选大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，冻干支持剂具体包括单糖、二糖、多糖，也可以包含糖醇。6、根据权利要求l一5中的伏立康唑的冷冻干燥制剂，其液性的PH值在4一7的范围内。7、根据权利要求1—5中的伏立康唑的冷冻干燥制剂，其中冻干支持剂具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇右旋糖苷中的一种或几种的混合物，更优选糖类。8、根据权利要求1_5中的伏立康唑的冷冻干燥制剂，其特征在于还可以包含抗氧化剂如a-生育酚及其衍生物(比如a-生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种；还可以包含脂肪酸/醇及其钠盐、胆固醇，其中脂肪酸的碳链为C5-C24，如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、胆固醇油酸酯、胆固醇壬酸酯。9、根据权利要求1_5中的伏立康唑的冷冻干燥制剂，其特征在于再溶解后的粒度小于2000nm。10、根据权利要求l一8中的伏立康唑的冷冻干燥制剂，其特征在于对包含伏立康唑、油性组分、乳化剂、冻干支持剂的平均粒径小于500nm的脂肪乳剂进行冷冻千燥。全文摘要本发明公开了一种含有伏立康唑的冷冻干燥制剂及其制备方法，具体包含伏立康唑、油性组分、乳化剂和冻干支持剂；本发明的伏立康唑的冷冻干燥制剂，是将伏立康唑包裹在脂质微球中，复溶速度快，安全性好。文档编号A61P31/10GK101120926SQ200710143810公开日2008年2月13日申请日期2007年8月2日优先权日2007年8月2日发明者张文芳申请人:张文芳