用于治疗感染的组合物和方法

专利名称：：用于治疗感染的组合物和方法
技术领域：
：本发明涉及可用于预防和/或治疗病毒性感染、尤其是丙型肝炎的組合物和方法。
背景技术：
：丙型肝炎(HCV),先前称作血源性非曱非乙型肝炎病毒(NANBV),是一种不同于其它形式的与病毒相关的肝疾病传染性疾病，其包括那些由曱型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)以及5肝炎病毒(HDV)引起的疾病。丙型肝炎首次发现在接收输血的个体中。丙型肝炎病毒的慢性感染是一种隐袭的和緩慢发展的疾病，其对生命质量具有显著的影响。它可以最终导致肝硬化、失代偿性肝疾病和/或肝细胞癌。a干扰素单药治疗法通常用来治疗慢性丙型肝炎的感染。然而，这种治疗并不总是有效并且有时导致不可容忍的副作用，其与治疗的剂量和持续时间有关。已提出一般的抗病毒治疗的利巴韦林作为慢性丙型肝炎感染的单药治疗。然而，已发现这种单药治疗是相对4氐效的，并且在一皮给予它的受治疗者中出现它本身的所不希望的副作用。还提出了一种联合a干扰素和利巴韦林的替代治疗方法。初步结果表明，这样的联合治疗可以比a干扰素或利巴韦林单药治疗更有效。然而，Ct千扰素和利巴韦林的写关合使用不会长期有效地4艮除HCV-RNA。因此需要提供可有效治疗慢性丙型肝炎感染的疗法。更理想地，这样的治疗性组合物或治疗方案将长期有效地根除HCV-RNA。此外，除对感染有HCV的受治疗者进4亍治疗以外，还迫切需要4是供对HCV污染的血液或血液制品进4于处理的方法。大约10%的输血患者会发生输血后肝炎(PTH),而在这些病例中，HCV高达90%，。在25%至55%的病例中，该疾病经常发展成'("曼性肝损伤。许多目前可用的抗病毒疗法是利用靶向病毒成分，因而倾向于代偿性病毒逃避机制。旨在通过增强抗病毒应答或通过抑制在宿主细月包内的前病毒活性而干4尤或预防病毒复制的治疗具有更大的4空制病毒的潜力，而没有对病毒本身以代偿性方式进行突变的选择压力，因而是理想的。罗汉果(也称作LaioHanKuo)是57簡'"agrosvewoWSwingle(以前为AfowoWdc"grosve"o〃'Swingle)(属于葫芦牙牛)的果子。这些果子净皮栽培在中国部分地区，并且罗汉果植物的4是取物目前作为天然^氐热量甜p木剂;陂生产和出售，例如PURELO。美国专利第5,411,755号描述了一种用于/人罗汉果果子中制备^l"汁的方法。来自罗汉果的提取物的甜味是由于存在高度稳定的三辟糖普，称作罗汉果戒，其比蔗一唐大约甜250至300倍。这些化合物具有三萜骨架，其连4妾有2至6个葡萄糖单元。纯化自罗汉果属(5Vra/""grasve"on')的葫芦烷(cucurbitane)糖苷的实例包括20-羟基-11-氧代罗汉果甙IA,、ll-氧代罗汉果甙IIE、11-氧代罗汉果甙IA!、罗汉果甙IIE、罗汉果甙III、罗汉果甙IV、罗汉果甙V、赛门甙I以及新甙(Neogroside)。研究表明，罗汉果戒在治疗^唐尿病、癌症以及炎症方面具有有益效果。他汀类是已知对人血液中的LDL-胆固醇水平具有降低作用的化合物。他汀类抑制羟曱基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，在胆固醇生物合成中决定速度的酶步骤。目前可获得的他汀类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀(LESCOLRTM、CANEFRTM)、西立伐汀以及阿托伐他汀。氟伐他汀(披露在美国专利第4,739,073号中)是作为一种钠盐给予，并且是完全合成的化合物，该化合物在部分结构上不同于此类的真菌衍生物，其包含六氢化萘环。本发明人现已惊人地确定，三萜糖苷，如那些来自罗汉果才直物的三辟糖苷，呈现有效的抗病毒效力。具体而言，在深入的实验之后，本发明人已确定，罗汉果甙对带有丙型肝炎病毒的受治疗者的感染具有直接的抗病毒效应。因而本发明提供了组合物，这些组合物包含用于预防和/或治疗病毒性丙型肝炎的三萜糖苷。本发明的组合物和方法可进一步用于预防受治疗者的感染或与丙型肝炎病毒性感染有关的其它病症的发作和发展，如肝硬化、失代偿性肝疾病和/或肝细力包癌。此外，本发明人进一步确定，通过纟会予三萜糖苷、或包含三萜糖普以及连同他汀类化合物(氟伐他汀)的组合物,可以以协同方式增强三碎糖苷的效力。本发明人已认识到包含三萜糖苷和氟伐他汀的联合药剂作为用于治疗丙型肝炎病毒感染的药剂的实效。
发明内容才艮据本发明的第一个方面，纟是供了用于治疗和/或预防受治疗者的病毒,性感染的方法，该方法包4舌以下步4聚-提供有效治疗量的包含至少一种三萜糖苷或其类似物、代-谢物、前体、书于生物、药物活性盐或其前药的组合物；以及-将所述组合物给予受治疗者。在某些实施方式中，上述至少一种三辟糖苷得自葫芦科植物，尤其是得自葫，科植物的果子。在某些实施方式中，上述植物是各种罗汉果属，并且通常上述果子是罗汉果的果子。在某些实施方式中，上述果子是罗汉果。在某些实施方式中，上述至少一种三萜糖苷是罗汉果甙或类罗汉果戒化合物或其类似物、代j射物、前体、书f生物、药物活性盐或其前药。通常罗汉果甙或类罗汉果甙化合物得自葫,科植物，尤其是葫芦科植物的果子。在某些实施方式中，上述植物是罗汉果属(5V環Y/"vewo"')。通常，上述果子是罗汉果。在某些实施方式中，上述至少一种三薛糖香选自但不限于由20-羟基-11-氧代(oxo)罗汉果戒IAp11-氧代罗汉果戒I正、11-氧4戈罗汉果甙IAp罗汉果甙IIE、罗汉果戒III、罗汉果甙IV、罗汉果戒V、赛门戒I以及新戒所构成的纟且。在某些实施方式中，该组合物包含三萜皂苷V(triterpenoidglycoside)或其类似物、4戈-射物、前体、衍生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，组合物包含罗汉果甙V或其类似物、代谢物、前体、书f生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，该组合物包含20-羟基-11-氧代罗汉果戒或其类似物、^f、i射物、前体、衍生物、药物活性盐或前药。不希望受理论限制，本发明人预计，当卣盐或囟化盐与三萜糖苷一起给予时，可增强中性粒细胞和/或单核细胞的产生和/或活性。可替换地，囟化三萜糖苷可以提供为增强三碎糖苷(如罗汉果戒)的特异性抗病毒活性所需要的卣素。因此，在某些实施方式中，对上述至少一种三薛^f唐香，如罗汉果甙或类罗汉果甙化合物或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药进行卣化。在某些实施方式中，该组合物进一步包4舌卣盐。在某些实施方式中，该囟盐连同包含至少一种三辟糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的组合物一起给予。然而，在另外的实施方式中，可以在主合予该组合物之前或之后主合予该卣盐。在某些实施方式中，病毒性感染来自黄病毒属对受治疗者的感染。在某些实施方式中，黄病毒属是丙型肝炎病毒。在某些实施方式中，病毒性感染可以选自4旦不限于由;克感病毒、乙型肝炎、庚型肝炎、辛型肝炎以及呼吸道合胞病毒(RSV)所构成的*且。流感病毒可以是A型流感病毒或B型5危感病毒。本发明人已确定，包含氟伐他汀以及至少一种三萜糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的联合药剂可显著有效地用于治疗受治疗者的丙型肝炎病毒感染。该联合药剂的成分以协同方式起作用，以提供另外的此前未预见到的优点为获得治疗/预防效果，可以给予受治疗者更低剂量的每种治疗性化合物。因此，在某些实施方式中，本发明的第一个方面的方法进一步包4舌以下步-骤-给予有效治疗量的第二组合物，包括氟伐他汀或其类似物、代j射物、书于生物、药物活性盐、前体或前药。在某些实施方式中，该氟伐"他汀组合物可以和三萜一唐苷组合物同时给予受治疗者。在某些实施方式中，氟伐他汀组合物可以和三薛糖香组合物按顺序地给予受治疗者。在顺序地给予这些化合物的情况下，在某些实施方式中，在给予三萜糖苷组合物之前给予氟伐他汀组合物。在某些另外的实施方式中，在给予氟伐他汀组合物之前给予三辟糖苷组合物。在某些实施方式中，分开提供氟伐他汀组合物和三萜糖苷组合物。在某些实施方式中，共同给予氟伐他汀组合物和三萜糖苷组合物。共同给予氟伐他汀组合物和三萜糖苷组合物是指，这些成分可以以一种组合物、或作为同一个单位药剂的部分一起给予。如在本文中所l吏用的，术语"共同主会予"还可以指，分开^会予氟伐他汀组合物和三薛糖普组合物，但要作为同一个治疗方案或治疗程序的一部分。在某些实施方式中，在相同时间将组合物给予受治疗者。然而，也可以作为分开的剂量或剂型分开给予这些组合物。在分开给予组合物的情况下，组合物的"共同乡合予"并不限制时间、频率、剂量或4可时可以纟合予4匕合物的次序。在某些实施方式中，通过不同的给予途径，顺序地、同时或分开地提供氟伐他汀和三萜糖苷组合物。另外，所述三萜糖苷和氟伐他汀組合物可以具有相同或不同的形式，例如固体和液体。在某些实施方式中，以联合药剂提供氟伐他汀组合物和三萜糖普组合物，例如作为单个组合物。在某些实施方式中，氟伐他汀组合物包括作为钠盐的氟伐他汀。本发明人还确定，当与其它抗病毒化合物一起^合予受治疗者时，本发明的包括至少一种三碎糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的治疗性组合物是有效的。这样的组合物将纟是供联合治疗，其对于具有特别高的致病性的病毒性感染是有效的，并且证明可有效降低病毒抗药性的发展。因此，在某些实施方式中，本发明的第一个方面的方法进一步包^舌以下步驶《-给予有效治疗量的第三化合物，所述化合物是抗病毒化合物。在某些实施方式中，所述抗病毒的第三化合物是连同所述第二组合物给予，其中所述第二组合物包括氟伐他汀或相关化合物。在某些实施方式中，该抗病毒化合物是与所述包4舌至少一种三碎糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的组合物一起会合予。然而，在另外的实施方式中，可以在乡合予该ia合物之前或之后纟合予该4元病毒〗b合物。才艮据本发明的第二个方面，提供了用于治疗和/或预防病毒性感染的组合物，该组合物包括至少一种三萜糖苷或其类似物、代谢物、前体、书亍生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，病毒性感染是丙型肝炎病毒性感染。在某些实施方式中，上述至少一种三萜糖苷得自葫芦科植物，尤其是得自葫芦科的果子。在某些实施方式中，上述植物是罗汉果属，并且通常上述果子是罗汉果属的果子。优选地，上述果子是罗汉果。在某些实施方式中，上述至少一种三薛糖普是罗汉果戒或类罗汉果戒化合物或其类似物、代谢物、前体、书亍生物、药物活性盐或前药。通常罗汉果甙或类罗汉果戒化合物得自葫芦科的植物，尤其是葫声科的果子。在某些实施方式中，上述植物是罗汉果属。通常地，上述果子是罗汉果。在某些实施方式中，上述至少一种三辟糖苷选自但不限于由20-羟基-11-氧代罗汉果戒IA,、ll-氧代罗汉果甙I正、11-氧代罗汉果戒IA"罗汉果甙IIE、罗汉果甙III、罗汉果甙IV、罗汉果甙V、赛门戒I以及*斤戒所构成的纟且。在某些实施方式中，该组合物包含三萜皂苷V或其类似物、谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，组合物包含罗汉果戒V或其类似物、代i射物、前体、书f生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，该组合物包含20-羟基-11-氧代罗汉果甙或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，上述至少一种三萜一唐苷，如罗汉果甙或类罗汉果戒化合物或其类似物、代i射物、前体、衍生物、药物活性盐或前药净皮由4匕。在某些实施方式中，组合物进一步包括卣盐。在某些实施方式中，组合物包括第二抗病毒化合物。在某些实施方式中，病毒性感染来自黄病毒属对受治疗者的感染。在某些实施方式中，黄病毒属是丙型肝炎病毒。在其中病毒性感染是丙型肝炎的某些实施方式中，该组合物包括氟伐他汀或其类似物、代i射物、书于生物、药物活性盐、前体或前药。在某些实施方式中，该组合物是联合制剂或药物组合物。在某些实施方式中，氟伐他汀组合物包括作为钠盐的氟伐他汀。本发明的第三个方面提供了包含至少一种三萜糖苷或其类似物、代二射物、前体、书f生物、药物活性盐或前药的组合物在制备用于治疗和/或预防病毒性感染的药剂方面的应用。在某些实施方式中，病毒性感染是丙型肝炎病毒性感染。根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种三碎糖香或其类似物、谢物、前体、布f生物、药物活性盐或前药，以及至少一种药用稀释剂、载体或i武形剂。在某些实施方式中，上述至少一种三萜糖苷得自葫,科植物，尤其是得自葫芦科的果子。在某些实施方式中，上述植物是/罗汉果属，并且通常上述果子是罗汉果属的果子。优选地，上述果子是罗汉果。在某些实施方式中，上述至少一种三萜糖苷是罗汉果甙或类罗汉果戒化合物或其类似物、代i射物、前体、书f生物、药物活性盐或前药。通常罗汉果甙或类罗汉果甙化合物得自葫芦科的植物，尤其是葫芦科的果子。在某些实施方式中，上述植物是罗汉果属。通常地，上述果子是罗汉果。在某些实施方式中，上述至少一种三萜糖苷选自由20-羟基-11-氧代罗汉果甙IApll-氧代罗汉果甙IIE、ll-氧代罗汉果甙IA!、罗汉果甙iiE、罗汉果甙in、罗汉果甙iv、罗汉果戒v、赛门戒i以及新戒组成的组。在某些实施方式中，该组合物包含三辟皂香v或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，该组合物包含罗汉果戒v或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，组合物包含20-羟基-ll-氧^f戈罗汉果戒或其类似物、代i射物、前体、书于生物、药物活性盐或前药。在某些实施方式中，上述至少一种三萜4唐苷，如罗汉果戒或类罗汉果甙化合物或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药一皮囟4匕。在某些实施方式中，该组合物进一步包4舌卣盐。在某些实施方式中，该组合物包括第二抗病毒化合物。在某些实施方式中，病毒性感染来自黄病毒属对受治疗者的感染。在某些实施方式中，黄病毒属感染是丙型肝炎。在病毒性感染是丙型肝炎的某些实施方式中，该组合物包括氟伐他汀或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药。在某些实施方式中，该组合物是联合制剂或药物组合物。在某些实施方式中，氟伐他汀组合物包括作为钠盐的氟伐他汀。根据本发明的另一方面，提供了包括至少一种三辟糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的组合物，和包4舌氟^/f也汀或其类似物、代j射物、布于生物、药物活性盐、前体或前药的组合物在制备用于治疗或预防丙型肝炎的if关合药剂方面的应用。本发明的另一方面提供了包括(a)至少一种三萜糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药，以及(b)氟伐他汀或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药的耳关合制剂在治疗受治疗者的丙型肝炎方面的应用。在某些实施方式中，该联合制剂包括第二抗病毒化合物。现将参照以下实施例(其用于说明目的而不是限制本发明)以及如以下简述的附图来描述本发明。图1示出罗汉果甙V的抗病毒活性；以及图2示出当和氟伐他汀联用时罗汉果甙V的抗病毒活性。具体实施方式本发明涉及本发明人的料想不到的发现当给予受治疗者时，包含至少一种罗汉果甙的组合物可有效地预防和/或治疗丙型肝炎病毒性感染。不受理论的限制，可以假设包含至少一种罗汉果甙、或类罗汉果戒化合物或其类似物、代i射物、前体、书于生物、药物活性盐或前药的组合物，通过干扰病毒性感染或宿主细胞的复制功能或其它基本功能，可阻止或抑制病毒性感染的复制。具体地-说，罗汉果戒或类罗汉果甙化合物#皮，1/没与细力包的细力包质环境相互作用，而不直接与病毒性感染相互作用。这是有利的，因为4是供了一种有效的抗病毒疗法，其具有最小的赋予抗性的危险。此外，本发明涉及用于治疗丙型肝炎的联合药剂，该联合药剂包括氟伐他汀以及至少一种三辟糖苷或其类似物、代谢物、前体、书f生物、药物活性盐或前药。具体地il，氟^/f也汀可以用来扩展罗汉果甙V的有效性的下限。在某些实施方式中，该组合物包含例如罗汉果甙或类罗汉果戒化合物的三碎糖苦的混合物。通常，罗汉果戒v是该混合物的主要成分。本发明的一些化合物/药剂可以以立体异构体和/或几何异构体的形式存在，例如，它们可以具有一个或多个不对称和/或几4可中心，所以可以以两种或两种以上的立体异构体形式和/或几^f可形式存在。本发明涉及那些化合物的所有单独立体异构体和几^r异构体以及其混合物的用途。在权利要求中使用的术语包括这些形式，只要所述形式保留适当的功能活性(虽然不一定达到相同程度)。本发明还包括本发明的化合物/药剂的溶剂化物形式的用途。在权利要求中〗吏用的术语包括这些形式。本发明还包括本发明化合物/药剂的前药形式的用途。在权利要求中使用的术语包括这些形式。前药的实例包括这样的实体，其具有某些保护基团，并且其本身可以不具有药理活性，但在一定条件下可以被给予(如口服或肠道外给予)并在其后在体内被代谢以形成本发明的具有药理活性的化合物。如在本文中所定义的，术语"代谢物"是指如下的任何物质，其来自或产生自受治疗者对给予受治疗者的化合物的代谢或消化。在药物术语甲，该术语是指在发生消化或代i射(尤其是通过肝)以后保留的产物。在本发明的某些实施方式中，三萜糖苷如罗汉果甙，和/或氟伐他汀，可以是^^莫拟物。如在本文中所使用的术语^莫拟物，，是指如下的任何化合物，这些化合物包括但不限于肽、多肽、抗体或其它有机化合物，其具有和本发明的三碎糖苷或氟伐他汀化合物相同的定性活性或效应。在本发明的某些实施方式中，三萜糖苷化合物和/或氟伐他汀可以是衍生物。本文中所使用的术语"衍生物"包括三辟糖苷化合物和/或氟伐他汀的化学^f'务饰产物，所述衍生物保留前述化合物的所希望的化学活性。在本发明的某些实施方式中，可以对三萜糖苷化合物进4亍化学修饰，例如通过卣化。化合物或药剂的化学修饰可以增强或降低药剂和耙之间的氢4定相互作用、电荷相互作用、疏水相互作用、范德华力相互作用或偶才及相互作用。如在本文中所定义的，措词"药用盐"延伸到药用酸加成盐和药用阳离子盐。"药用阳离子盐"包括但不限于如碱金属(例如钠或钾)盐的阳离子盐，以及碱土金属盐，例如镁盐、铵盐等。"药用酸加成盐"包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、丁二酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐以及对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)。对于本领域:技术人员来说，药用盐是众所周知的，例如包括Berge等在J.Pharm.Sci.66,1-19(1977)中所l是及的那些盐。适宜的酸加成盐形成自可形成无毒盐的酸，并且包4舌盐酸盐、氢溴酸盐、氢石典酸盐、硝酸盐、石克酸盐、石克酸氢盐、；粦酸盐、-畴酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、葡^f唐酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、一宁4蒙酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、甲酸盐、苯曱酸盐、曱石黄酸盐、乙石黄酸盐、苯磺酸以及对甲苯磺酸盐。本领域，技术人员来i兌，显而易见的是，在合成本发明的化合物和/或药剂的过程中，可能需要对敏感官能团进行保护和去保护。这可以通过常头见4支术来实现，例如,如TWGreene和PGMWuts和JohnWileyandSonsInc在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(1991)中,.、以及P.J.Kocienski在"ProtectingGroups"[GeorgThiemeVerlag(1994)]中所描述的。可能在某些反应过程中，有些存在的立体中心，在某些条件下，被差向异构化，例如，在和具有旋光中心(包含石咸敏感基团)的物质的反应中使用了碱。通过选择反应顺序、条件、试剂、保护/去保护方案等(这些在本才支术领域是熟知的)，应当可以防止潜在问题(如上述问题)的发生。当在本文中提及"三萜糖苷"如罗汉果甙时，此术语包括游离碱形式的三碎糖普或该三辟糖苷的药用盐。此外，所述三辟糖苷可以扩展到所述三辟糖普化合物的对映异构体或非对映异构体，其中在该形式中保持三萜糖苷化合物的所希望的功能活性。供本发明之用的三萜糖苷化合物或其相关盐可以通过常失见方法加以分离和纯化。术语"化合物"包括化合物的异构体形式(如立体异构体和/或几何异构体和/或旋光异构体以及其混合物)、化学衍生物、模拟物、溶剂化物以及盐。在某些实施方式中，在氟伐他汀组合物中提供的氟伐他汀是至少一种氟伐他汀化合物或氟伐他汀样化合物。术语"氟伐他汀化合物，，和"氟伐他汀样化合物"包括氟伐他汀或氟伐他汀样化合物的类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐如含氧酸盐、前体、前药、对映体、以及立体异构体。在某些实施方式中，氟伐他汀盐是含氧酸盐。在某些实施方式中，所述含氧酸盐是被给予需要治疗的受治疗者并由所述受治疗者代i射的氟伐他汀前药的代:浙物。在某些实施方式中，氟伐他汀代谢物来自给予受治疗者后化合物的代i射。在某些实施方式中，氟伐他汀前药是这样一种组合物，在给予受治疗者以后,该组合物;波代谢成一种分子或结构形式，就一是供氟伐他汀化合物所希望的效果而i仑，所述分子或结构形式具有活性。在某些实施方式中，该组合物是一种联合药剂，该联合药剂包含至少一种氟伐他汀化合物、其前药或代谢物以及三萜糖苷或其衍生物、类々乂物或代/谢物。在某些另外的实施方式中，氟伐他汀化合物或氟伐他汀样化合物可以是任何以上所列的氟伐他汀化合物的旋光或几何异构体、无毒的药用酸加成盐、N-氧化物、酯、季铵盐、或前药。在某些实施方式中，可以将氟伐他汀的无定形形式给予受治疗者。在某些实施方式中，可以基于所获得的药物组合物的预期的给予途径来选l奪药用稀释剂、赋形剂或载体。在某些实施方式中，该组合物是配制在(3-羟基环糊精中。在某些实施方式中，药用载体选自由环糊精、a-环糊精、p-环糊精、(p-羟基丙基环糊精)Y-环糊精以及维生素E油组成的组。在某些实施方式中，将组合物配制在由聚合物制成的肠溶衣中。通常，肠溶衣包含聚合物或共聚物，该聚合物或共聚物选自由聚乳酸-聚羟乙酸聚酯、醋酸邻苯二曱酸纤维素、羟丙基甲基纤维素聚曱基丙烯酸丁酯、曱基丙烯酸-2-二甲基氨基乙基酯以及甲基丙烯酉吏甲酯组成的组。在某些实施方式中，罗汉果戒或类罗汉果甙化合物来自罗汉果(也称作LuoHanKuo),其是罗汉果才直物(57ra"/agmyve"oWSwingle，以前为grasvewWSwingle)(属于萌，牙牛)的果子。在某些实施方式中，该组合物包4舌至少一种分离形式的罗汉果甙或类罗汉果甙化合物，其中至少一种罗汉果甙或类罗汉果甙化合物已分离和纯化自罗汉果。在某些实施方式中，该组合物包括来自罗汉果的粗提取物形式的至少一种罗汉果武或类罗汉果甙化合物。在某些实施方式中，该至少一种罗汉果甙或类罗汉果甙化合物是以果汁的天然甜p木剂的形式纟是供。在某些实施方式中，该至少一种罗汉果戒或类罗汉果戒化合物包括细菌转化的罗汉果甙。在某些实施方式中，该组合物包含合成形式的罗汉果甙或类罗汉果甙化合物。在某些实施方式中，罗汉果戒或类罗汉果甙化合物选自具有以下化学式I所示的化学式的化合物组R2R3R420-羟基-ll-氧代罗汉果甙IA"1)一H—Glc=o—OHll-氧代罗汉果甙IIE(2)~Glc一Glc=0—Hll-氧代罗汉果甙IA！(3)—H~Glc=0—H罗汉果甙IIE(4)一Glc~Glcm川iOH、H一H罗汉果戒III(5)一Glc—Glc^Glciiiii"OH\h一H罗汉果戒IV(6)一Glc^Glc一Glc^Glciiiiii,OH、H—H罗汉果甙V(7)一Glc^Glc2\j|cHIMIlOH\h—H在某些实施方式中，该至少一种三萜糖苷是以上化学式所示的化合物之一的类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药。如在本文中所使用的，术语"联合制剂"或"联合药剂"或"联合组合物"是指"多个部分的试剂盒"，其意思是联合伙伴，即(a)氟伐他汀组合物，以及(b)三萜糖苷组合物(如上文所定义的)可以独立地按剂量给予或通过利用具有不同量的耳关合伙伴(a)和(b)的不同的固定组合，即，同时或在不同的时间点。于是多个同时点按时间顺序交错开，并且对于多个部分的试剂盒的任何部分采用相同或不同的时间间隔。通常，如此选择给予剂型的时间间隔，以致由多个部分的联合使用而产生的治疗疾病的效果大于仅使用联合伙伴(a)和(b)任何一种所获得的效果。在联合制剂中给予的联合伙伴(a)与联合伙伴(b)的总量的比率可以变4b,例如，以适应^寺治疗受治疗者的需要。通常，选择氟伐他汀组合物和三薛糖苷组合物的量，以便从组合物的给予获得协同效应，协同效应是这样一种效应，其大于来自氟伐他汀组合物和三薛糖苷組合物结合的相加效应。另外的优点可以是降低副作用或降低一种或两种组合物的有效剂量。在不同的其它方面，本发明扩展到药物小盒，其包括一个或多个室，其中至少一个室包含一种或多种如本文所定义的化合物、或如本文所定义的组合物或耳关合药剂或如本文所定义的药剂。氟伐他汀的IUPAC化学名称是7-[3-(4-氟苯基)-l-(l-曱基乙基)-lH-吲咮-2-基]-3,5-二羟基-庚-6-烯酸。在一种实施方式中，氟伐〗也汀由以下4匕学式所限定在某些实施方式中，病毒感染选自一种或多种黄病毒或、嚢膜病毒感染，其包括但不限于加利福尼亚脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒、西文马脑炎病毒、东方马脑炎病毒、科罗拉多蜱热病毒、拉克罗斯脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒、委内瑞4立马脑炎病毒、墨累山谷热病病毒、蜱传脑炎病毒、GB病毒A、GB病毒B、GB病毒C、I型登革热病毒、II型登革热病毒、III型登革热病毒、IV型登革热病毒、塞姆利基森林病毒以及辛德毕斯病毒。在某些其它实施方式中，病毒感染可以来源于风渗病毒，如人风渗病毒，瘟病毒，如粘力莫病病毒，例如，牛病毒性腹泻病毒，猪霍乱病毒和羊边境病病毒，逆转录病毒，如人免疫缺陷病毒，例如HIV1或HIV2，猿猴免疫缺陷病毒，重组人猿猴免疫缺陷病毒，猫免疫击夬陷病毒，猫或鼠白血病病毒，猫或鼠肉瘤病毒，儿童中的Rote病毒感染以及马尔堡病毒。在某些实施方式中，病毒感染是肝炎病毒感染，其选自由HAV、HBV、HCV、HDV、EBV、CMV、BVDV、猪霍乱病毒和羊边境病病毒感染纟且成的纟且。在某些实施方式中，病毒感染是一种AIDS综合征。在某些实施方式中，病毒复制受到阻止或抑制。在某些实施方式中，病毒感染是逆转录病毒感染，并且本发明的方法包4舌治疗和/或预防逆4争录病毒感染的并发症或后遗症。在某些实施方式中，病毒感染是由脂质包月莫病毒引起。在某些实施方式中，与丙型肝炎有关的病症(如肝石更化、失代偿性肝疾病和/或肝细"包癌)的发作和/或发展可得到预防或抑制。如在本文中所使用的，术语"受治疗者"是指动物，优选哺乳动物并且尤其是人。如在本文中所使用的，术语"受治疗者"与术语"患者"是可互换的。在本发明的范围内"受治疗者"包括哺乳动物如人类，灵长类和家畜(例如，羊、猪、牛、马、驴)；实验室试验动物如小鼠，兔，大鼠和豚鼠；以及宠物如狗和猫。》寸于本发明而言，哺乳动物优选为人。在某些实施方式中，受治疗者可以是免疫受到抑制的动物或人。在某些实施方式中，受治疗者是免疫减弱的AIDS患者或感染有逆转录病毒，如显示出AIDS相关综合征(ARC)的HIV病毒。在某些实施方式中，受治疗者是新生儿。可以在新生儿分^免之前和/或在新生儿分4免期间#会药。在某些实施方式中，除给予包含该至少一种三萜糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的组合物之外，还给予第二抗病毒化合物。该抗病毒化合物可以选自下述构成的组核苷类似物(AZT;ddC;ddl;d4T;3TC;BW1592;PMEA/二-POMPMEA;dOTC;DAPD);非核苷逆转录酶抑制剂(地4立韦"定；DMP266;HBY097;洛韦胺；奈韦4立平；乙米韦力木；AG1549;PNU142721;胡牙同素A(CalanolideA);DPC961);蛋白酶4中制剂(ABT-378;利4乇那韦；奈非那韦；BW141;KNI-272;茚i也那韦；沙奎那韦；L画756，423;DMP-450;BMS-232630);ALX40-4C;羟基脲；洛布卡韦；喷4也夫西；T-1249;PRO画542;FP-21399;AMD3100;HE-2000;多肽T;阿巴卡韦；醋孟南；阿昔洛韦；阿昔洛韦钠；阿德福韦；阿洛夫定；阿韦舒4乇；盐酸金刚》克胺；阿拍诺丁；阿立酮；阿^#韦啶甲磺酸盐；阿夫立定；西多福韦；西潘茶石威；可韦拉西(Coviracil);盐酸阿糖胞苷；甲磺酸地拉韦啶；地昔洛韦；去羟肌苷；二沙噁利；依度尿昔(Edoxudine);乙米韦4木；Emtricitabine;恩韦4立登；恩韦厉；拉米夫定；泛昔洛韦；盐酸法莫汀；非西他滨；非阿尿昔；膦利酯；膦曱酸钠；膦乙酸钠；更昔洛韦；更昔洛韦钠；石舆苷；茚地那韦；乙氧丁酮醛(kethoxal);4立米夫定；洛布卡韦；洛德&i苷；洛匹那韦；盐酸美莫汀；美替沙腙；奈非那韦；奈韦拉平；喷昔洛韦；p比罗达韦；利巴韦林；盐酸金刚乙胺；甲磺酸沙奎那韦；利托那韦；盐酸索金刚胺；索立夫定；维司托隆；司他夫定；^+i若福韦；盐酸替洛隆；曲氟尿苷；盐酸伐昔洛韦；阿糖腺苷；磷酸阿糖腺苷；石粦酸阿4唐^泉苦钠；^,4立那韦；韦罗肝；4L西^f也滨；齐多夫定；净韦將；以及a、(3和Y干扰素。可以借助于任何适宜的途径将三萜糖苷化合物给予受治疗者。通常，选择将增强溶解性并提供最大生物利用度的递送系统。在某些待治疗的病毒感染是肝炎的实施方式中，可以配制和i殳计包含该至少一种三萜^唐苷如罗汉果戒的组合物，以<更在#合予以后它对身体的肝和肝炎感染的细胞具有最大的生物利用度。在某些实施方式中，通过将三薛糖苷组合物结合到脂质体或碳水化合物载体中，而将三碎糖苷，如罗汉果甙递送到病毒感染细胞。通过将针对病毒抗原的抗体放置在脂质体或载体的表面上，则脂质体或碳水化合物栽体可以被特异地乾向感染的病毒细胞。这是有利的，因为它4吏脂质体或碳水化合物栽体可以选一奪性:t也耙向病毒感染的细胞。在某些实施方式中，提供这样的脂质体，其将高浓度的至少一种罗汉果甙或类罗汉果甙化合物运送到感染的细胞。在某些实施方式中，给予的途径可以包括^旦不限于肠道外途径(包括皮下、月几内以及静月永内，借助于例如滴注、贝占剂)，口月l,直肠途径"全剂)，鼻途径，胃途径，局部途径(包括颊和舌下)，输注，阴道途径，皮内途径，腹膜内途径，颅内途径，鞘内途径以及硬膜外途径。在某些实施方式中，借助于口服或鼻吸入法给予组合物。对于借助于口服或鼻吸入途径的给予来说，通常活性组分将在适宜的药物剂型中，并且可以利用机械形式加以递送，其中机械形式包括但不限于吸入器、雾化装置或鼻腔喷雾器。另外，在使用口服或鼻吸入途径的情况下，可以使用SPAG(小颗粒气雾发生器)来给药。在某些实施方式中，给予罗汉果甙的途径是口服或肠道外途径，例如，,争月永内途径(即通过注射、输注或连续滴注)，月几内途径或通过4全剂的直肠途径。对于静脉注射来说，活性组分将是以肠外用水溶液的形式，其是无热原的并具有适宜的pH、等渗性以及稳定性。本领域技术人员可以容易地制备适宜的溶液，例如，利用等渗载体如氯化钠注射液、林格注射液、葡萄糖溶液以及乳酸盐林格注射液。也可以使用适当的非水载体，其实例包括环糊精，优选羟丙基P环糊4青，混合油(维生素E油)，聚乙二醇以及油酸乙酯。优选的栽体是水中的环糊精。当需要增强等渗性和化学稳定性时，可以包括防腐剂、稳定剂、緩和剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。用于口J良《会予的药物组合物可以具有片剂、固体、月交嚢剂、散剂或液体的形式。片剂可以包括固体载体如明胶或佐剂。液体药物组合物通常包纟舌液体载体3。水、石油、动物油或纟直物油、石,物油或合成油，可以包括生理盐水溶液、葡萄4唐或其它糖类溶液或二醇类如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。用于口力良给药的适宜剂型进一步包括硬的或软的明胶胶嚢、糖衣丸、丸剂、片剂(包括软包衣片剂)、药片、锭剂、熔化物、散剂、微粒化颗粒、非-微粒化颗粒、溶液、乳剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂或吸入剂以及其控释剂型。另外的口力gJ会药形式包括将组合物加入动物饲料和/或々大用水中以*合予动物，进而治疗和/或预防动物的病毒感染。在某些实施方式中，给药是局部的。用于局部给药的适宜剂型包括乳膏剂、凝力交剂、力交冻剂、胶浆剂、糊剂以及寿欠膏剂。可以对化合物进行配制，以用于透皮纟合药，例如以透皮贴剂的形式，/人而实现全身给药。还可以借助于置于某些组织(包括血液)中的孩走球体、脂质体、其它微粒递送系统或緩释剂型来给予三辟糖苷组合物。在某些实施方式中，可以利用药物递送系统将三碎沖唐苷组合物植入或注射入受治疗者。在某些实施方式中，可以以输液的形式或作为鼻吸入剂或喷雾剂给予三碎糖苷组合物。可以局部地或全身地给予才艮据本发明的药物组合物。全身给予是指导致有效量的活性三萜糖苦出现在血液中或出现在远离给予部位的部位的4壬4可纟会予方式或途径。在某些实施方式中，可以间歇地给予冲艮据本发明的药物组合物。这4吏受治疗者可以暂停治疗一段时间而不用4旦心由于产生病毒抗药林的药物的失活。在某些实施方式中，三碎糖香如罗汉果戒被微粉化。术语"微粉化"是指按照任何微粉化方法(许多微粉化方法在本
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是已知的)对化合物进4于孩i粉化。孩吏粉化颗并立优选包括一定百分比的颗粒，其直径大约为1CM敛米或更小，优选5孩i米或更小。例如，在本发明的一个优选方面，在^f敖粉化颗粒的剂型中至少80°/。的颗粒具有小于5微米的直径。一种对化合物进行微粉化的可替换方法是溶解该化合物并将它放入适当大小的脂质体中。脂质体的制备以及将活性组分嵌入这样的脂质体在本
技术领域：
是熟知的。上文^是及的才支术和方法以及才艮据本发明可以<吏用的其它4支术牙口方；去的实1"列可以参见Remington'sPharmaceuticalSciences,18thedition,Gennaro,A.R.,LippincottWilliams&Wilkins;20thedition(December15，2000)ISBN0画912734-04-3和PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems;Ansel,H.C.etal.7thEditionISBN0-683305-72-7,其4皮露的全部内容以引用方式结合于本文。优选将"有效治疗量，，的三萜糖苷给予受治疗者，有效治疗量是足以对受治疗者产生益处的量。尤其是，益处可以是治疗或部分治疗或改善至少一种与病毒感染有关的症状。在上下文要求的情况下，"有效治疗量"是诱导、促进、刺激或增强受治疗者产生抗病毒反应的量。实际给予的量、以及给予的速度和时间进程将取决于待治疗疾病的特性和严重性。治疗的处方，例如，剂量的确定，最终是开业医师和其它医生的责任并由他们决定，并且通常考虑到要治疗的病症、各个患者的状况、递送部4立、乡会予方法以及医生已知的其它因素。精确的剂量将取决于许多因素，包括要给予的三薛糖苦的剂型的具体性质。优选地，给予一定的剂量，以便得到足以降低病毒载量的三辟糖苷和/或其代i射物的循环浓度(如通过病毒滴度法或通过PCR所监测到的)。在某些实施方式中，组合物是以包含5-500mg的一种或多种罗汉果甙或类罗汉果戒化合物的单位剂量的形式。在某些实施方式中，每天将组合物给予受治疗者。如在本文中所使用的，术语"治疗"是指在受治疗者中预防病毒病原体的感染、或预防或降低由病毒病原体介导的病毒感染的进展、严重性和/或持续时间，其中所述降低或改善来自给予本发明的组合物。因而术语"治疗"是指可以有益于受治疗者的任何方案。治疗可以是对于已存在病症的治疗或可以是预防4生治疗。治疗可以包括治愈性效果、緩解性效果或预防性效果。本文纟是及的"治疗性"和"预防性"治疗应在它们的最广泛的范围内加以理解。术语"治疗"不一定意p未着对受治疗者进行治疗直到完全恢复。类似地，"预防"不一定意味着受治疗者将最终不会纟寻病。因此，治疗性和预防性治疗包4舌减轻:4争定病症的症^犬或预防或降J氐出现特定病症的危险。术语"预防性，，可以看作为降〗氐特定病症的严重性或发作。"治疗性，，还可以降^氐已存在病症的严重性。除非另有规定，本文使用的所有技术和科学术语均具有本发明领:威的才支术人员所通常理解的含意。在整个说明书中，除非上下文另有要求，术语"包含"或"包括"均包括所述整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。如在本文中所z使用的，术i吾如"一"、"一个"、"一种"、以及"该"和"所述，，均包括单^t和复数纟皮i炎到的事物，除非上下文清楚地另有要求。因此，例如，"一种活性剂"或"一种药理活性剂"均包括单一活性剂以及联用的两种或两种以上的不同的活性剂，而"一种载体，，包^舌两种或两种以上载体的混合物以及单一载体等。实施例实施例1:三辟糖苷罗汉果甙V的抗病毒活性才才泮牛和方法测试了罗汉果甙V相对于牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、菌林NADL的抗病毒活性。BVDV是和人的丙型肝炎病毒相同家族的黄病毒。丙型肝炎不能在组织培养物中生长，所以使用BVDV作为模型病毒，这是由于在这两种病毒之间存在结构相似性。对病毒进行滴定，并且确定储用病毒的10—4稀释达到用于抗病毒测定的合适接种物。罗汉果戒V可以储存在室温并且是水溶的。在宽的浓度范围内(6.25-3600pg/mL)独立地测试了罗汉果甙V。在两个试-验中测试了罗汉果戒V,—个在100、50、25、12.5以及6.25pg/mL下，而另一个在3600、1200、400、133.3)ag/mL以及44.4|ag/mL下。BosTaurus(BT)鼻甲细胞用作病毒的宿主细月包。在平亚4妻种细胞并允许生长过夜以后，力o入药物，然后将病毒接种到培养物。用药物^旦没有用病毒4姿种物进行细胞毒性对照。4吏培养物生长7天，然后进行荧光细胞增殖测定。计算来自所有重复培养物的凄l据的平均值并与负对照(没有病毒或药物)的生长进行比较。在测试期间，在吸收过程中以及在介质中存在实验化合物。在没有实-验化合物的测试条件下，对病毒进行滴定，以确定用于抗病毒测定的最佳病毒接种物。使用的生长介质是Dulbecco最低Eagle培养基以及10°/0的过滤的马jk清。对照正对照-具有病毒但没有实验化合物的培养物。负对照一仅有未感染细月包的培养物。细胞毒性对照-在所有使用浓度的实验化合物，但没有病毒接种物。抑制指数1减去正对照的平均焚光单位与感染培养物(其具有特定浓度的一种提取物)的平均荧光单位的比率(1-(平均正对照+具有提取物的平均值))。0表示没有抑制；0.9至1表示最好的抑制。抑制指凄t有助于确定药物最有效的剂量。负对照与抑制指的百分比在这种类型的细胞增殖测定中，结果是病毒和实-睑化合物之间的竟争。如果病毒杀死细胞较慢，则实验化合物可以做更充分的工作，但如果病毒非常具有进攻性，像BVDV,并且快速地杀死细胞，则实验化合物不能赶上。因而，对于BVDV而言，负对照在50%范围内的百分比是才及好的结果。负对照的百分比并不考虑病毒如4可此有进攻性。它仅将细胞的生长尤其是培养物的生长和正对照的生长进行比较。另一方面，抑制指数是基于正对照。它是与正对照(感染的细胞，但没有化合物)相比，具有化合物的细胞生长得更好禾呈度的指数，其中数值越接近l，则作用越好。结果罗汉果戒V的剂量范围很宽，为2至3600|Lig/mL。图1示出这些范围的抗病毒岁文应。罗汉果甙V在整个范围内未显示出细月包毒性，并且在浓度大于100ng/mL时，相对于BVDV是最有效的。在浓度小于100|ug/mL时，它的有效性降低，并且在浓度为25pg/mL或更小时它几乎没有效力。表1和2示出各种不同浓度的罗汉果甙V的负对照的百分比和抑制指数。表1罗汉果戒V在高浓度范围内和低浓度范围内的负对照的百分比和抑制指凄史。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>高浓度范围的罗汉果戒V<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>表2罗汉果戒V的负对照的百分比和抑制指数。仅罗汉果甙V<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>如上所示，抑制指数的数值越接近1,则作用越好。高范围的罗汉果戒V具有4秦近1的数值(0.86至0,97)。研究表明，罗汉果甙V不能完全抑制BVDV,4旦它具有能够部分地抑制BCDV增殖的有效浓度范围(40至3600pg/mL)。虽然在本研究的条件下它不能完全抑制BVDV,zf旦根据本发明人的经验，还没有任何药物在此细胞才莫型中完全抑制BVDV，也没有任何药物在此体外系统中以任何方式显示出优越于罗汉果戒V的作用。BVDV是一种特别有进攻性的病毒(可获得的用于丙型肝炎的最准确的才莫型)。因此，对于BVDV,在50%范围内的负对照的百分比#皮认为是极好的结果。在浓度为100|ag/mL时获得最佳的结果，其中5见测到49.8%的负对照。实施例2:当和氟伐他汀联用时三萜糖苷罗汉果甙V的抗病毒活性材料和方法材料和方法类似于实施例1中概述的那些材料和方法。氟伐他汀必须储存在0。C和5。C之间并且是水溶性的。联合测试了罗汉果甙V和氟伐他汀，其中罗汉果甙V有两种浓度有效剂量(100l^g/mL)和^氐于其有效范围的剂量(6lag/mL)，而氟4戈他汀有在其有岁丈范围内的5个剂量(0.313、0.625、1.25、2.5、以及5.0pg/mL)。结果研究表明，氟伐他汀扩展了罗汉果甙V的有效性的下限。尤其是，在使用6|ag/mL罗汉果戒V的情况下，和单独使用氟伐他汀相比，5|dg/mL和0.3125|dg/mL的氟伐他汀的抑制指数得到很大提高(图2)。表3示出各种不同浓度的罗汉果甙V和氟伐他汀的负对照的百分比和抑制指数。表3罗汉果戒V和氟伐他汀结合的负对照的百分比和抑制指数。试样负对照的细负对照抑制指效力胞毒性(没的4元数有病毒)％毒％负对照100%未分析未分析未分析(没有药物，没有病毒)0pg/mL正对照未分析8.2%未分析未分析(，殳有药物，有病毒)0pg/mL罗汉果甙V/氟伐他汀lOO^g/mL/593.6%25.2%0.67部分Hg/mL100Mg/mL/2.5113.5%51.2%0.84部分Hg/mLlOOpg/mL/1.25111.5%45.3%0.82部分|ng/raL100|ug/mL/0.625108.4%33.9%0,76部分|Lig/mL100ng/mL/0.3125115.0%17.0%0.52无罗汉果甙V/氟伐他汀6/ig/mL/5pg/mL88.7%50.3%0.84部分6pg/mL/2.5103.3%39.4%0.79部分6|tig/mL/1.25103.4%34,2%0.76部分6|ug/mL/0.625113.8%25.5%0.68部分|Lig/mL6ng/mL/0.3125119.4%38.0%0.78部分pg/mL具有6|^/mL罗汉果甙V的氟^/f也汀系歹'J在没有氟伐他汀的情况下，6)^g/mL罗汉果甙V对于BVDV没有抗病毒活性(表2)，但当和所使用的任何浓度的氟伐他汀结合时，要比单独使用浓度为6pg/mL的罗汉果甙V所产生的抗病毒活性更大(表3)。在浓度为5pg/mL时，单用氟伐他汀具有一定的细胞毒性，在浓度为0.313jag/mL时，单用氟伐他汀没有抗病毒活性，但当上述两种中任何一种浓度的氟伐他汀与浓度为6!Ag/mL的罗汉果戒V结合时，抗病毒凌文应既大于单用的氟^/f也汀又大于单用的罗汉果甙V的效应。在浓度为5|ng/mL的氟伐他汀和浓度为6)ug/mL的罗汉果甙V结合使用的情况下，抑制指数是0.84，而在浓度为0.3125pg/mL的氟伐他汀和浓度为6jdg/mL的罗汉果甙V结合使用的情况下，抑制指数是0.78(表3)，两者均比单独4吏用氟〗戈他汀有纟艮大冲是高(tt据未示出)。在氟伐他汀取中间浓度时(其中单独4吏用氟伐他汀是最有效的)，氟伐他汀单独4吏用比结合4吏用具有更大的抗病毒活性。在浓度为2.5idg/mL时，在氟伐他汀的单独使用和结合使用之间并没有很大的差异。与浓度为1.25|dg/mL的氟伐他汀结合使用的效应大约比单独4吏用氟伐他汀低10%，而在浓度为0.625|dg/mL时，结合的效应比单独使用氟伐他汀的效应低20%。此外，在结合研究中，浓度为100)dg/mL的罗汉果戒V具有0.84的抑制指数。这也是4及好的。具有100utg/mL罗汉果甙V的氟伐他汀系列浓度为100pg/mL的罗汉果戒V本身并没有显示对BVDV的良好抑制(表2)。没有与氟伐他汀结合增加了此有效性。事实上，与氟伐他汀的大多数结合显示出的活性比单独使用罗汉果戒V显示出的活性更小，除2.5pg/mL氟^/f也汀之外，在该浓度，与罗汉果戒V结合的活性单独使用罗汉果甙V是相同的，抑制指数是0.84。同样，相对于单独^吏用氟伐他汀来i兌，结合^f吏用的效力并没有改善，除浓度为2.5ug/mL之外，在该浓度，相对于单独使用氟伐他汀，岁文力大约增加10%。在氟伐他汀和罗汉果甙V各自最有效的浓度范围内，两种药物结合并没有优势。然而，研究表明，氟伐他汀扩展了罗汉果戒V的有效性的下限。在受治疗者不能很好耐受罗汉果戒V或罗汉果戒V太贵的情况下，这是有利的。在本说明书中提及的所有文献以引用方式结合于本文。对本领域技术人员来说，对所描述的本发明的实施方式的各种改进和变化将是显而易见的，而没有偏离本发明的范围。虽然结合具体的优选实施方式对本发明进行了描述，但应当明了，被主张权利的本发明不应过分地限制于这样的具体实施方式。确实，本发明应该涵盖对所描述的本发明实施方式的各种改进，这些改进对于本领域技术人员来"i兌是显而易见的。权利要求1.一种包含至少一种三萜糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的组合物在制备用于治疗和/或预防病毒感染的药剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述至少一种三萜糖苷得自葫芦科植物。3.根据权利要求2所述的应用，其中所述植物是罗汉果属。4.根据4又利要求3所述的应用，其中所述至少一种三碎糖苷得自罗汉果的果子。5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其中所述至少一种三碎糖苷是罗汉果甙或类罗汉果甙化合物。6.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其中所述至少一种三碎糖苷选自由20-羟基-11-氧代罗汉果戒IA^11-氧代罗汉果甙IIE、ll-氧代罗汉果甙IAp罗汉果甙IIE、罗汉果甙ni、罗汉果戒IV、罗汉果戒V、赛门戒I以及新戒组成的组。7.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其中所述至少一种三萜糖苷是三萜皂苷V。8.根据权利要求1至5中任一项所述的应用，其中所述至少一种三辟糖苷是罗汉果甙V。9.才艮据^L利要求1至5中^f壬一项所述的应用，其中所述至少一种三萜糖苷是20-羟基-11-氧代罗汉果戒。10.根据权利要求1至9中任一项所述的应用，其中所述至少一种三辟3f唐香一皮囟^:。11.根据权利要求1至10中任一项所述的应用，其中所述组合物包含卣盐。12.根据权利要求1至11中任一项所述的应用，其中所述组合物包含第二抗病毒化合物。13.根据权利要求1至12中任一项所述的应用，其中所述病毒感染选自由丙型肝炎、流感病毒、乙型肝炎、庚型肝炎、辛型肝炎以及呼吸道合胞病毒(RSV)组成的组。14.根据权利要求1至12中任一项所述的应用，其中所述病毒感染是黄病毒属感染。15.根据权利要求14所述的应用，其中所述黄病毒属感染是丙型肝炎。16.根据权利要求15所述的应用，其中所述組合物包括氟伐他汀或其类^f以物、代i射物、书于生物、药物活'性盐、前体或前药。17.根据权利要求16所述的应用，其中所述氟伐他汀包括钠盐。18.包含至少一种三萜糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的组合物和包含氟伐他汀或其类似物、代谢物、^f汙生物、药物活性盐、前体或前药的组合物在制备用于治疗和/或预防受治疗者的丙型肝炎病毒感染的联合药剂方面的应用。19.一种药物纟且合物，包含至少一种三碎冲唐苦或其类^f以物、f^射物、前体、衍生物、药物活性盐或前药以及至少一种稀释剂、载体或贝武形剂。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述至少一种三路糖苦得自罗汉果的果子。21.才艮据^又利要求19或20所述的组合物，其中所述至少一种三辟糖苦是罗汉果戒或类罗汉果戒化合物。22.根据权利要求19至20中任一项所述的组合物，其中所述至少一种三萜糖苷选自由20-羟基-11-氧代罗汉果甙IA!、11-氧代罗汉果甙IIE、11-氧^t罗汉果甙IA,、罗汉果甙IIE、罗汉果甙III、罗汉果戒IV、罗汉果戒V、赛门武I以及新戒组成的组。23.根据权利要求19或20所述的组合物，其中所述至少一种三莊糖苷是三萜皂苷V。24.根据权利要求19至21中任一项所述的组合物，其中所述至少一种三萜糖苷是罗汉果甙V。25.根据权利要求19至21中任一项所述的组合物，其中所述至少一种三萜糖苷是20-羟基-ll-氧代罗汉果甙。26.根据权利要求19至25中任一项所述的组合物，其中所述至少一种三辟糖普净皮卣化。27.根据权利要求19至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含卣28.根据权利要求19至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含第二抗病毒化合物。29.根据权利要求19至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含氟伐他汀或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药。30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述氟伐他汀包括钠盐。全文摘要本发明提供一种包含至少一种三萜糖苷或其类似物、代谢物、前体、衍生物、药物活性盐或前药的组合物及其在制备用于治疗和/或预防病毒性感染的药剂方面的应用。还提供上述组合物与包含氟伐他汀或其类似物、代谢物、衍生物、药物活性盐、前体或前药的组合物的联合组合物在制备用于治疗和/或预防病毒性感染的药剂方面的应用。本发明的组合物和方法可进一步用于预防受治疗者的感染或与丙型肝炎病毒性感染有关的其它病症的发作和发展，如肝硬化、失代偿性肝疾病和/或肝细胞癌。文档编号A61P31/20GK101390867SQ20071018815公开日2009年3月25日申请日期2007年11月12日优先权日2007年9月21日发明者帕特里克·T·普伦德加斯特申请人:帕特里克·T·普伦德加斯特