专利名称：一种雷诺嗪缓释片的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物雷诺嗪的新制剂，特别是雷诺嗪的缓释片。
背景技术：
雷诺嗪，其化学名为N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺 其结构式为
分于式C24H33N3O4 分子量427.54 药理类型部分脂肪酸氧化酶抑制剂 作用机制雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂，可通过酶调节作用降低心脏需氧量，改善氧供需间的不平衡，缓解局部心肌缺血的症状。此外，雷诺嗪还可通过调节机体的代谢，在减少游离脂肪酸氧化作用的同时加强葡萄糖氧化作用，从而增加心脏氧利用率。
适应症慢性稳定型心绞痛。
心绞痛是冠心病中较常见的心血管疾病，随着人们生活水平的提高和生活方式的变化，其发病率呈连续上升趋势。在美国，至少有700万人患有慢性心绞痛，这些患者的工作和活动受限是普通人群的2-3倍。尽管冠状动脉血运重建不断出现重大进展，但是大多数患者仍需服用抗心绞痛药物来预防心绞痛发作。但即使给予冠状动脉血运重建和药物治疗，仍有26％的患者出现心绞痛发作。
公认抗心绞痛药的基本作用模式为提高心肌氧的供需平衡，即增加冠脉流量或降低心肌机能或两者兼有。广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、β2肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等，这些药物都是通过减慢心率(HR)、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状，但它们同时对已经衰弱的心脏功能也产生进一步损害。
目前，心绞痛的常见治疗为发作时舌下含化硝酸甘油。复发时常服用抗心绞痛药物，如β-阻滞剂、钙通道阻滞剂和长效硝酸盐。这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而减少心脏做功。但大多数心绞痛患者都伴有充血性心功能不全、慢性肺部疾病或糖尿病，又对本已衰弱的心脏功能产生进一步损害。有些药物还通过扩张冠状动脉来增加心脏血流。使用上述三类抗心绞痛药只能缓解心绞痛症状。实际上，65％以上的心绞痛患者都服用两种或两种以上药物治疗。大多数服用上述药物的患者都会出现疲乏、头痛、四肢冰凉、浮肿和阳萎等不良反应。虽然这些不良反应对患者生命没有威胁，但是它们严重影响心绞痛患者的生活质量。直接增加心脏供血是治疗心绞痛的另一手段。患者通过气囊血管成形术和冠状动脉分流术可开放阻塞了的冠状动脉，从而改善心脏供血。但是，如果冠状动脉疾病部位比较分散则不宜手术，再加之手术治疗较之药物治疗费用昂贵，而且在手术后仍需服用药物维持治疗。因此，目前急需一种高效、低毒的抗心绞痛药。雷诺嗪是首批用于慢性稳定型心绞痛的新型药物之一。
雷诺嗪由美国CV公司开发研制，属部分脂肪酸氧化酶抑制剂，是抗心肌缺血代谢疗法中的一种新药，也是迄今唯一不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。雷诺嗪通过改变心肌能量代谢方式而减少心肌需氧量，其作用机制不同于传统的抗心绞痛药，特点是减少脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，利用葡萄糖氧化每单位氧比脂肪酸氧化产能高而使心脏做更多功，发挥抗缺血和抗心绞痛作用，同时对血流动力学无影响，使用后对心率和血压无影响，能提高心绞痛患者的生活质量，有很大的市场竞争力。
美国CV Therapeutics公司开发的雷诺嗪于2006年1月31日获得了美国食品药品监督管理局的许可，用于特定人群慢性心绞痛的治疗，从而使心绞痛治疗药物更加丰富。
根据雷诺嗪的特点，最好将雷诺嗪制备成缓释制剂，但将雷诺嗪制备成缓释制剂遇到许多的困难，如缓释不稳定，波动大，辅料难以选择，制剂不稳定，易吸潮等。
本发明提供的雷诺嗪缓释片选用一种新型配方，解决了上述问题。
发明内容
本发明提供一种雷诺嗪新型配方，其特征在于，包括不多于50wt％雷诺嗪和至少一种1-20wt％低粘度pH非依赖性粘合剂和一种或多种1-20wt％高粘度pH非依赖性粘合剂。
其中低粘度pH非依赖性粘合剂是羟丙甲纤维素60RT5，高粘度pH非依赖性粘合剂是羟丙甲纤维素K4M。
本发明的制剂，含有雷诺嗪5％-50％，粘合剂1-45％。还含有填充剂1-45％，抗粘着剂0.5-10％，润滑剂0.5-10％。
填充剂是乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预交化淀粉，优选乳糖，粘合剂是羟丙甲纤维素60RT5、羟丙甲纤维素K4M、聚维酮K30，抗粘着剂是滑石粉，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅，其中优选硬脂酸镁。
本发明的制剂，最优选的配方组成为 (一)、片芯处方 (二)、包衣液处方 本发明的制剂的制备方法如下， 1.粉碎 将雷诺嗪、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素60RT5、乳糖分别粉碎过100目筛，备用。
2.称量、混合 根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
3.制粒 用10％聚维酮K30无水乙醇溶液制软材，以20筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4.干燥 在50±2℃的温度，于干燥箱内通风干燥2-3小时。
5.整粒 在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒，选用20目筛整粒。
6.总混 加入硬脂酸镁，与干颗粒混合均匀。
7.压片 根据中间体含量测定结果计算所得实际片重，调节好片重，压片。
8.包衣工艺 按包衣液处方称取羟丙甲纤维素6ORT5、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇600加75％乙醇搅拌使其溶解。取成品素片进行包衣，进风温度为40℃，包衣液喷速10ml/min，成品增重应在3％左右。
9.根据产品的要求进行包装，包装后入库。
本发明还包括制剂的质量控制方法，经过以下步骤 [性状]本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
[鉴别](1)取本品细粉适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中约含80μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定，应在271±2nm的波长处有最大吸收。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
[检查]有关物质取含量测定项下细粉，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含雷诺嗪0.4mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程20％～30％。再精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品色谱图中如显示杂质峰，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5％)。
释放度取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第一法的装置，以盐酸(9→1000)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作。经1、4和10小时，分别取溶液10ml(并立即补充相同体积相同温度的释放介质)，滤过，分别精密量取续滤液5.0ml、2.0ml、2.0ml置10ml量瓶中，加盐酸(9→1000)稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在271nm波长处测定吸光度；另精密称取雷诺嗪对照品适量，用盐酸溶液稀释制成每1ml中约含雷诺嗪110μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定其吸光度值，计算释放量。本品每片在1小时、4小时、10小时的释放量应分别为小于标示量的30％、标示量的45％-65％和75％以上，应符合规定。
其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录IA)。
[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-醋酸溶液(5ml冰醋酸加水至1000ml，加入3ml三乙胺)(25∶35∶40)(用氨水调节pH至6.6)为流动相，检测波长为230nm，理论板数按雷诺嗪峰计算不低于3000。
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于雷诺嗪20mg)，置50ml量瓶中，加流动相超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取雷诺嗪对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
本发明的处方是经过筛选得到的筛选过程如下 我们参考CV Therapeutics公司生产的Ranexa(雷诺嗪缓释片)，确定本品规格为500mg，进行了对本品的研究。
处方筛选过程雷诺嗪不溶于水，易溶于0.1mol/L的盐酸溶液，为使药物缓慢释放，在较长时间内维持有效血药浓度，同时抑制本品在胃内的突释，达到治疗目的，根据目前国内生产实际，选用常用的缓释骨架材料羟丙甲纤维素。本品口服后在胃肠道内表面药物向消化液中扩散，达到治疗有效的血药浓度，同时遇水性介质，在片面形成凝胶层，阻止药物突释。随着时间的延长，凝胶层增厚，进一步阻止药物的释放，而且随着骨架的溶蚀，表现出先快后平稳释放的现象，以便在较长时间内维持有效血药浓度，减少服药次数，方便患者用药，降低毒副作用，防止血药浓度波动。因此将释放曲线测定，作为首要考察指标。同时根据中国药典2005年版二部中片剂通则项下的要求，将素片外观形态、脆碎度以及颗粒流动性作为评价指标，进行处方筛选。
(一)、骨架的筛选 首先固定羟丙甲纤维素的用量为300mg，考察羟丙甲纤维素三个不同型号(K100M、K15M、K4M)对素片释放的影响。选择乳糖作为填充剂，设计了处方1、处方2、处方3，试制50片。结果见表1 表1骨架的筛选 取处方1、处方2、处方3进行释放曲线测定 1.检测波长的选择根据雷诺嗪原料的测定结果，雷诺嗪在271nm处有最大吸收，而且吸光度适宜，所以我们选择在271nm波长处测定。
2.辅料干扰试验选择在271nm波长处无吸收干扰的辅料如羟丙甲纤维素、聚维酮、乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素等，按一定的配比，加入量瓶中，照紫外可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)在271nm波长处测定吸光度。结果表明，在271nm波长处辅料几乎无干扰。
3.滤膜干扰试验取雷诺嗪原料约22mg，加0.1mol/L盐酸制成每ml中含110μg雷诺嗪溶液，照紫外可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)测定吸光度，另取0.45μm水膜滤过，同法测定，结果表明本品溶液经水膜过滤后，吸光度无明显变化。
4.溶出介质选择由于雷诺嗪在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液中微溶，在水中不溶，而且本品规格较大，选择水和磷酸盐作为释放介质体积为900ml无法满足漏槽条件，同时国外上市品种选择0.1mol/L盐酸作为释放介质，所以我们也选择0.1mol/L盐酸进行测定。
5.搅拌方式选择由于本品是亲水凝胶缓释片，浸泡时间长，片子容易漂浮。若采用桨法则片子释放位置不固定，影响测定结果，所以选择中国药典2005年二部附录XC第一法转篮法进行测定。测定结果见表2 表2处方1-3释放曲线测定 筛选的结果显示，随着羟丙甲纤维素的粘度增加，药物的释放速率变慢。当选用K4M时，药物的释放速率较k15M和K100M快，但在8h累计释放量＜80％。
考虑加入低粘度的羟丙甲纤维素60RT5与羟丙甲纤维素K4M联用，固定骨架量为300mg，调节羟丙甲纤维素60RT5与羟丙甲纤维素K4M的配比，设计了处方4、处方5、处方6，成50片。结果见表3 表3处方4-6的筛选 取处方4、处方5、处方6进行释放曲线测定。结果见表4 表4处方4-6释放曲线测定 以上测定结果表明，选择羟丙甲纤维素60RT5与羟丙甲纤维素K4M联用，骨架总量为300mg，羟丙甲纤维素60RT5与羟丙甲纤维素K4M之比为1∶1时释放曲线较为理想，既可有效抑制第一点突释，又在10h释放量＞80％。
(二)、润湿剂的筛选 处方6虽然释放曲线较为理想，但在制粒的过程中发现制得的软材发粘，过筛困难，同时压制的素片片面粗糙。分析原因是由于处方中含有大量的羟丙甲纤维素，遇水发粘，所以考虑用聚维酮K30的无水乙醇溶液代替75％乙醇水溶液作为润湿剂。
以处方6为基础，选择聚维酮K30无水乙醇溶液的浓度为0、5％、10％三个水平。设计了处方7、处方8、处方9，制成50片。结果见表5 表5润湿剂的筛选 1.流动性考察 分别测定处方7-9的休止角，结果见表6表6休止角检查结果 2.脆碎度检查 由于本品是包衣片，所以还应检查素片的脆碎度(根据中国药典2005年版二部附录XG片剂脆碎度检查法进行检查)，结果见表7表7脆碎度的检查结果 以上测定结果表明，处方9结果最为理想，而且制得的颗粒完整，素片表面光滑，成型较好。选择处方9进行释放曲线测定。结果见表8 表8处方9释放曲线测定结果 处方9的释放曲线和处方6相比，有很大下降，在10h释放度＜80％。分析原因，应该是润湿剂中含有聚维酮K30对药物释放起到了延缓作用。根据润湿剂的用量，算出每片增加聚维酮K30用量约50mg。
(三)、继续骨架筛选 由于润湿剂中的聚维酮K30也起到对药物的延缓作用，所以降低骨架量为250mg，分别降低羟丙甲纤维素60RT5与羟丙甲纤维素K4M各50mg，设计了处方10、处方11，制成50片。结果见表9 表9处方10-11的筛选 1.流动性考察 分别测定处方10-11的休止角，结果见表10 表10处方10-11休止角检查结果 2.脆碎度检查 检查素片的脆碎度(根据中国药典2005年版二部附录XG片剂脆碎度检查法进行检查)，结果见表11 表11处方10-11脆碎度的检查结果 以上测定结果表明，处方10和处方11结果基本一致，而且制得的颗粒完整，素片表面光滑，成型较好。处方10和处方11进行释放曲线测定比较。结果见表12表12处方10-11释放曲线测定 根据上面释放曲线测定表明，处方10释放曲线理想，能有效抑制突释，并且在10h释放量＞85％，而且处方10制得颗粒完整，素片成型较好。所以选择处方10作为素片最优处方，进行包衣工艺研究。
(四)、包衣处方及工艺 选择处方10为素片处方，放大300片，进行包衣工艺研究。结果见表13、表14 表13处方10放大 表14包衣液的处方组成 操作工艺包衣进风温度40℃，包衣液喷速10ml/min，包衣增重3.1％，检查其释放曲线，结果如见表15 表15处方10包衣后释放曲线测定结果 由以上结果可知本处方包衣后释放曲线比较平滑，在10h＞85％。所以我们片芯选用处方10，包薄膜衣增重3％，放大3批批号为060302、060304、060306，考察其稳定性。
三、样品试制 根据处方10素片处方和确定的包衣处方及工艺放大生产3批样品，每批3000片。结果见表16 表16三批样品试制结果 四、影响因素试验 1、4500LX±500LX光照条件的影响因素试验 取060302批雷诺嗪缓释片置于玻璃平皿中，在4500LX±500LX的光照下放置10天，于0、 5、10天取样检测，检测结果见表17表174500LX±500LX光照影响因素试验结果 2、高温影响因素试验 取060302批雷诺嗪缓释片置于玻璃平皿中，在60℃±2℃的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表18表1860℃±2℃高温影响因素试验结果 3、高湿影响因素试验结果 取060302批的雷诺嗪缓释片置于玻璃平皿中，在25℃相对湿度92.5％±5％(KNO3饱和溶液)的恒温箱中放置10天，于0、5、10天取样检测，检测结果见表19 表1992.5％±5％高湿影响因素试验结果 以上试验结果表明本品在4500LX±500LX光照，60℃±2℃高温、92.5％±5％高湿条件下，较为稳定。本品受温度、湿度和光线的影响较小。
经以上试验证明产品处方工艺简单可行。经本品以包装在40℃±2，相对湿度75％的条件下放置6个月及室温条件放置6个月。结果表明，质量比较稳定符合临床药品制备要求。
图1为处方1-3释放曲线比较 图2为处方4-6释放曲线比较 图3为处方6和9释放曲线比较 图4为处方10和11释放曲线比较 图5为处方10包衣后释放曲线测定
具体实施例方式 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制 实施例1 (一)、片芯处方 (二)、包衣液处方 制备方法， 1粉碎 将雷诺嗪、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素60RT5、乳糖分别粉碎过100目筛，备用。
2.称量、混合 根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料。
3.制粒 用10％聚维酮K30无水乙醇溶液制软材，以20筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条。
4.干燥 在50±2℃的温度，于干燥箱内通风干燥2-3小时。
5.整粒 在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒，选用20目筛整粒。
6.总混 加入硬脂酸镁，与干颗粒混合均匀。
7.压片 根据中间体含量测定结果计算所得实际片重，调节好片重，压片。
8.包衣工艺 按包衣液处方称取羟丙甲纤维素60RT5、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇600加75％乙醇搅拌使其溶解。取成品素片进行包衣，进风温度为40℃，包衣液喷速10ml/min，成品增重应在3％左右。
9.根据产品的要求进行包装，包装后入库。
权利要求
1.一种持续释放的雷诺嗪制剂，其特征在于，该制剂包括不多于50wt％雷诺嗪和至少一种1-20wt％低粘度pH非依赖性粘合剂和一种或多种1-20wt％高粘度pH非依赖性粘合剂。
2.权利要求1的制剂，其特征在于，其中低粘度pH非依赖性粘合剂是羟丙甲纤维素60RT5，高粘度pH非依赖性粘合剂是羟丙甲纤维素K4M。
3.权利要求1的制剂，其特征在于，含有雷诺嗪5％-50％，粘合剂1-45％。
4.权利要求3的制剂，其特征在于，还含有填充剂1-45％，抗粘着剂0.5-10％，润滑剂0.5-10％。
5.权利要求4的制剂，其特征在于，填充剂是乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、预交化淀粉，抗粘着剂是滑石粉，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅。
6.权利要求1的制剂，其特征在于，其配方组成为
(一)、片芯处方
(二)、包衣液处方
7.权利要求1的制剂的制备方法，其特征在于，
1.粉碎
将雷诺嗪、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素60RT5、乳糖分别粉碎过100目筛，备用，
2.称量、混合
根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，
3.制粒
用10％聚维酮K30无水乙醇溶液制软材，以20筛网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长条，
4.干燥
在50±2℃的温度，于干燥箱内通风干燥2-3小时，
5.整粒
在制粒过程中，有过大的颗粒，需要过筛整粒，使成适合压片的均匀颗粒，选用20目筛整粒，
6.总混
加入硬脂酸镁，与干颗粒混合均匀，
7.压片
根据中间体含量测定结果计算所得实际片重，调节好片重，压片，
8.包衣工艺
按包衣液处方称取羟丙甲纤维素6ORT5、滑石粉、二氧化钛、聚乙二醇600加75％乙醇搅拌使其溶解，取成品素片进行包衣，进风温度为40℃，包衣液喷速10ml/min，成品增重应在3％左右，
9.根据产品的要求进行包装，包装后入库。
8.权利要求1的制剂的质量控制方法，其特征在于，经过以下步骤
[性状]本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色，
[鉴别](1)取本品细粉适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中约含80μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录ⅣA)测定，应在271±2nm的波长处有最大吸收，
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致，
[检查]有关物质取含量测定项下细粉，精密称定，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含雷诺嗪0.4mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，作为对照溶液；取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为记录仪满量程20％～30％，再精密量取对照溶液与供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品色谱图中如显示杂质峰，各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5％)，
释放度取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第一法的装置，以盐酸(9→1000)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作，经1、4和10小时，分别取溶液10ml(并立即补充相同体积相同温度的释放介质)，滤过，分别精密量取续滤液5.0ml、2.0ml、2.0ml置10ml量瓶中，加盐酸(9→1000)稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在271nm波长处测定吸光度；另精密称取雷诺嗪对照品适量，用盐酸溶液稀释制成每1ml中约含雷诺嗪110μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定其吸光度值，计算释放量，本品每片在1小时、4小时、10小时的释放量应分别为小于标示量的30％、标示量的45％-65％和75％以上，应符合规定，
其他应符合片剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版二部附录IA)，
[含量测定]照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定，
色谱条件及系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-醋酸溶液(5ml冰醋酸加水至1000ml，加入3ml三乙胺)(25∶35∶40)(用氨水调节pH至6.6)为流动相，检测波长为230nm，理论板数按雷诺嗪峰计算不低于3000，
测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于雷诺嗪20mg)，置50ml量瓶中，加流动相超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，另取雷诺嗪对照品适量，精密称定，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
全文摘要
本发明涉及一种雷诺嗪缓释片，其特征在于，包括不多于50wt％雷诺嗪和至少一种1-20wt％低粘度pH非依赖性粘合剂和一种或多种1-20wt％高粘度pH非依赖性粘合剂。
文档编号A61K9/22GK101176723SQ20071030126
公开日2008年5月14日 申请日期2007年12月18日 优先权日2007年12月18日
发明者洁 严 申请人:洁 严