用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物的制作方法
用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物 本发明涉及用雷帕霉素衍生物治疗神经母细胞瘤。
已经发现雷帕霉素衍生物例如可用作免疫抑制剂，例如用于治疗急性 同种异体移植物排斥，并且还具有有效的抗增殖特性，该性质使其可用于 癌症的化疗，特别是可用于治疗实体瘤，尤其是晚期实体瘤。
神经母细胞瘤是一种在肾上腺、颈、胸或脊髓的神经组织中形成恶性 (癌)细胞的疾病。
神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外癌症并且是最常见的在嬰儿期发生 的肿瘤。其是由成神经细胞(多能交感神经细胞)产生的交感神经系统的胚 胎恶性肿瘤。在胚胎发育中，这些细胞内陷、沿着轴索移动并定居于交感 神经神经节、肾上腺髓质和其它部位，例如在肾上腺、颈、胸或脊髓的神 经组织中形成恶性(癌)细胞。
神经母细胞瘤常常初发于肾上腺的神经组织中。有两个肾上腺，在上 腹部背侧的两个肾的顶端各有一个.肾上腺产生一些帮助控制心率、血压、 血糖的重要激素，并且是机体对应激产生反应的途径。神经母细胞瘤也可 初发于胸部、靠近颈部脊柱的神经组织或脊髓中。
神经母细胞瘤最常见的是从幼童期开始，通常发生于小于5岁的儿童 中。其有时在出生前形成，但是通常发现的较晚，当肿瘤开始生长并造成 症状时才被发现。
在胎儿发育期间神经母细胞瘤的起源和迁移模式说明了发生这些肿瘤
的许多解剖学部位；肿瘤部位似乎随着年龄而发生变化。肿瘤可发生于腹
腔(例如40%肾上腺、25%脊柱旁神经节)或涉及其它部位(例如15%胸廓、 5°/。骨盆、3%宫颈肿瘤、12%其它)。
在神经母细胞瘤被诊断出来时，该癌症通常已经转移(扩散)，最常见 地是扩散到淋巴结、骨、骨髓、肝和皮肤。
虽然在产前超声中已经在婴儿中探测到了小肿瘤，但是大多数患者在 肿瘤生长时才出现与其有关的迹象和症状。大的腹腔肿瘤常常导致腹围增 加和其它局部症状(例如疼痛)。脊柱旁的哑铃形肿瘤可延伸到脊推管中、 侵入到脊髓中并造成神经机能障碍。
根据本发明，已令人吃惊地发现，雷帕霉素衍生物可用于治疗神经母 细胞瘤和与其有关的病症。
本发明一方面提供了 l.l一种治疗神经母细胞瘤的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量
的雷帕霉素衍生物。 1.2—种抑制神经母细胞瘤生长的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有
效量的雷帕霉素衍生物。
1.3 —种诱导神经母细胞瘤消退例如降低肿瘤质量的方法，其包括给需要其 的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物.
1.4 一种治疗神经母细胞瘤侵入性或与神经母细胞瘤生长有关的症状的方 法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。
1.5 —种预防神经母细胞瘤转移性扩散或用于预防或抑制微小转移生长的 方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。
1.6 —种治疗与神经母细胞瘤有关的疾病的方法，其包括给需要其的个体施 用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。
1.7 —种抑制或控制神经母细胞瘤的方法，其包括给需要其的个体施用治疗 有效量的雷帕霉素衍生物。
1.8 —种增强化疗剂活性或克服神经母细胞瘤对化疗剂的耐药性的方法，其 包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物；
例如，其中上面1.1至1.8中优选地用雷帕霉素衍生物作为单一活性剂。 本发明的治疗神经母细胞瘤的方法包括如上面1.2至1.8下所定义的任
何一种方法。
本发明另一方面提供了
2.1雷帕霉素衍生物用于治疗神经母细胞瘤的用途。2.2雷帕霉素衍生物用于抑制神经母细胞瘤生长的用途。 2.3雷帕霉素衍生物用于诱导神经母细胞瘤消退，例如降低肺瘤质量的用 途。
2.4雷帕霉素衍生物用于治疗神经母细胞瘤侵入性或与神经母细胞瘤生长
有关的症状的用途。 2.5雷帕霉素衍生物用于预防神经母细胞瘤转移性扩散或用于预防或抑制
微小转移生长的用途。 2.6雷帕霉素衍生物用于治疗与神经母细胞瘤有关的疾病的用途。 2.7雷帕霉素衍生物用于抑制或控制神经母细胞瘤的用途。 2.8雷帕霉素衍生物用于增强化疗剂活性或用于克服神经母细胞痛对化疗
剂的耐药性的用途； 例如，其中上面2.1至2.8中优选地用雷帕霉素衍生物作为单一活性剂。
本发明用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物包括上面2.2至2.8 下定义的任何方法。
本发明另一方面提供了 3.1用于制备用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途、
例如包括上面所定义的优选方面的药物的雷帕霉素衍生物。 3.2雷帕霉素衍生物用于制备用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任
何方法或用途、例如包括上面所定义的优选方面的药物的用途。 在本发明所提供的方法或用途中，可以使用雷帕霉素衍生物，其优选 以药物组合物的形式进行应用。
本发明另一方面提供了 4.1 一种包含雷帕霉素衍生物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物，所述
赋形剂是例如适宜的栽体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩
解剂、流动调节剂、润滑剂、糖类或邻"木剂、香料、防腐剂、稳定剂、
润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或緩冲剂；其用
于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上
面所定义的优选方面。
本文所用的神经母细胞瘤例如包括
- 由脊柱旁的交感神经节通过脊柱孔生长到脊推管中和在脊髓上4曼入的 肿瘤，其可导致出现神经病学症状，包括虚弱、跛行、麻痹，并且甚
至有膀胱和肠机能障碍；
- 胸廓神经母细胞瘤(后纵隔)，其可以是无症状的并且通常通过观察由 其它原因获得的影 ^1诊断出来 出现的迹象或症状可能无关紧要并 且可能涉及轻微的呼吸道阻塞或使得需要拍胸片的久咳，
- 延伸到颈的可能产生霍纳综合征的胸廓肿瘤。原发性宫颈神经母细胞 瘤很少见，但是在颈部物质的鉴别诊断中，尤其是在需要喂养或呼吸 困难的年龄不足l岁的嬰儿中应被考虑；
- 在年龄不足6个月的一小部分嬰儿中，出现具有小的原发性肿瘤和局 限于肝、皮肤和骨髓的转移性疾病的神经母细胞瘤。如果在新生儿中 发生这种类型的肿瘤，皮肤损害可能与先天性风渗混淆，并且如果患 者患有严重的皮肤问题，则可以使用术语蓝莓麦芬(blueberry muffin);
- 一小部分患者有视性眼阵卑和肌阵享(一种特征在于存在肌阵挛性反 射和随机眼部活动的瘤外综合征)。
最常见的神经母细胞瘤症状是由肿瘤生长时压迫附近組织或癌扩散到 骨中造成的。神经母细胞瘤的症状例如包括腹部肿块、颈或胸部肿块、眼 睛膨出、由肿瘤造成的眼睛活动失控、由转移瘤(肿瘤扩散)造成的眼睛周 围区域肿胀和挫伤、眼周黑圏("黑眼圏")、骨疼痛、嬰儿胃胀和呼吸问题、 嬰儿皮肤下无痛的蓝色肿块、虚弱或麻瘠(不能移动身体的某一部分)(例如 如果涉及骨髓则可能出现这种情况)、疼痛。较不常见的神经母细胞瘤迹象 包括例如发烧、呼吸急促、感觉疲倦、容易擦伤或出血(例如如果涉及骨髄 则可能存在贫血或擦伤)、瘀点(皮肤下由出血造成的扁平的针尖大小的点)、 高血压、心率增加、严重的水泻(肿瘤对肾或膀胱的压迫可能造成排尿变 化)、由肿瘤产生的物质造成的腹泻(血管活性肠肽或VIP)、急动肌肉活动、 眼睛活动失控、腿、踝关节、脚或阴嚢肿胀。
此外，不管肿瘤和/或转移的位置如何，在上下文中提及肺瘤、胂瘤疾 病、癌或癌症时，也包括初始器官或组织和/或任何其它部位中的转移。
在本发明方法或用途中提供的雷帕霉素衍生物包括在40和/或16和/ 或32位上被取代的雷帕霉素。
该类雷帕霉素衍生物包括40-O-烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-O-羟 基烷基-雷帕霉素衍生物，例如40-0-(2-羟基)-乙基-雷帕霉素(依维莫司)，
在40位上被杂环g代的雷帕霉素衍生物，例如40-表-(四")-雷帕 霉素(也被称为ABT578)，
32-脱氧-雷帕霉素衍生物和32-羟基-雷帕霉素衍生物，如32-脱氧雷帕 霉素，
16-0-取代的雷帕霉素衍生物如16-戊-2-炔氧基-32-脱氧-雷帕霉素、16-戊-2-炔氡基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素或16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢 一40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，
在40位氧上被酰化的雷帕霉素衍生物，例如40-[3-羟基-2-(羟基-曱 基)-2-甲基丙酸酯-雷帕霉素(也被称为CCI779或特罗莫司(temsirolimus))，
如WO9802441或WO0114387中公开的雷帕霉素衍生物(有时也被称 为雷帕霉素类似物(rapalogs))，例如包括AP23573，如40-0-二甲基膦基-雷帕霉素，
以百利莫司(biolimus)(百利莫司A"的名称公开的化合物，包括 40國O-(2-乙氧基)乙基-雷帕霉素，和以TAFA-93、 AP23464、 AP23675或 AP23841的名称^Hf"的化合物；或
例如在WO2004101583、 WO9205179、 WO9402136、 WO9402385和 W09613273中公开的雷帕霉素衍生物。
在本发明的方法或用途中提供的优选雷帕霉素衍生物包括下式的化合
物
CH, CH.
例如包括下式的化合物
ChU CH
其中
R,是CH3或C3.6炔基，
R2是H 、 -CH2-CH2-OH或CH2-CH2-0-(d-8)烷基，例如
-CH2-CH2-OCH2-CH3， 且
X是-O、 (H， H)或(H， OH)，
前M当X是-0且Ri是CH3时R2不是H，
或化合物ABT578，例如也被称为唑他莫司(zotarolimus)、化合物 CCI779，例如也被称为特罗莫司(temsirolimus)、化合物AP23573 (得自
Ariad)，例如40-(二曱基膦基)-雷帕霉素、或化合物TAFA-93 (得自 Isotechnika)。
在本发明的方法和用途中提供的优选的雷帕霉素衍生物包括其中R 、 R2和X如上面所定义的式I的化合物，前提是当X是=0且R！是CH3时 R2不是H。
式I的化合物包括百利莫司，如百利莫司-9，其是其中R,是甲基、X 是=0且R2 A-CH2-CH2-0-CH2-CH3的式I的化合物。 优选的式I化合物包括 40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，和/或 32-脱氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氡基-32-脱氧雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-雷帕霉素，和/或 16-戊-2-炔氧基-32(S或R)-二氢-40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素， 如
40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素和/或32-脱氧雷帕霉素， 例如40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素，其也被称为依维莫司。
在本发明方法和用途中提供的雷帕霉素衍生物在本文中也被称为"本 发明的化合物"。
本发明的任何化合物都可单独或者与一种或多种，例如至少一种第二 种药物联合用于任何方法中、用于本发明所提供的任何用途和任何药物组 合物中，例如用于如上面1.1至1.8、 2.1至2.8、 3.1、 3.2或4下所定义的 方法、用途和药物组合物中，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂、 或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
本发明另一方面提供了 5.1用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括 上面所定义的优选方面的本发明化合物与至少一种第二种药物的组合；
5.2 —种用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如 包括上面所定义的优选方面的药物组合，其包含本发明化合物与至少一 种第二种药物的联合；
5.3 —种用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的4壬何方法或用途，例如 包括上面所定义的优选方面的药物组合物，其包含本发明化合物与至少 一种第二种药物的联合和一种或多种可药用的赋形剂；
5.4本发明化合物用于制备与第二种药物联用用于上面1.1至1.8或2,1至 2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面所定义的优选方面的药 物的用途；
5.5用于制备用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途， 例如包括上面所定义的优选方面的药物的与至少一种第二种药物联合 的本发明化合物；
5.6上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包括上面 所定义的优选方面，其包括将治疗有效量的本发明化合物和至少一种 第二种药物共同给药、并行给药或顺序给药，例如以药物组合或组合物 的形式进行给药； 5.7上面5.6下所定义的方法，其中本发明化合物净皮间歇给药； 例如，在上面所定义的5.1至5.7中，优选不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1 抑制剂、或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
组合包括其中本发明化合物和至少 一种笫二种药物位于相同制剂中的 固定组合；药盒，其中在同一包装中提供了位于独立制剂中的本发明化合 物和至少一种第二种药物，并且具有用于共同给药的说明；和自由组合， 其中本发明化合物和至少一种第二种药物被独立包装，但是提供用于并行 或顺序给药的说明。
本发明另一方面提供了 5.8 —种药物包装，其包含是本发明化合物的第一种药物和至少一种第二 种药物，以及用于联合给药的说明；
5.9 —种药物包装，其包含本发明化合物，以及用于与至少一种第二种药
物联合给药的i兌明； 5.10—种药物包装，其包含至少一种第二种药物，以及用于与本发明化合
物联合给药的i兌明； 其被用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途，例如包 括上面所定义的优选方面；
例如，在上面所定义的5.8至5.10中优选不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1 抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
与单一治疗相比，用本发明的组合进行治疗可以提供改善。
本发明另一方面提供了
5.11 —种药物组合，其包含一定数量的本发明的化合物和一定数量的笫二 种药物，其中所述数量适宜产生协同治疗作用；
5.12 —种改善本发明化合物的治疗效用的方法，其包括将治疗有效量的本 发明化合物和第二种药物共同给药，例如并行或顺序给药；
5.13 —种改善第二种药物的治疗效用的方法，其包括将治疗有效量的本发 明化合物和第二种药物共同给药，例如并行或顺序给药
其用于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任何方法或用途中； 例如，在上面所定义的5.11至5.13中优选不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1 抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
在上面5.1至5.13下所定义的药物组合、组合物、包装或方法中，与 单一治疗相比，本发明化合物或第二种药物的活性,皮增强，例如联合治疗 可产生协同作用或可以克服对本发明化合物或化疗剂的耐药性，例如当用 于上面1.1至1.8或2.1至2.8下所定义的任"f可方法或用途中时。
上面5.1至5.13下所定义的(药物)组合、包装或组合物包含
a) 是本发明化合物的第一种活性剂，和
b) 作为共同给药剂的是化疗剂的第二种药物，例如如上下文所定义的物质; 例如，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪 氨酸激酶抑制剂的组合。
本发明所提供的治疗包括预防(阻止)。本文所用的病症包括疾病。 对于该类治疗而言，适宜剂量当然将根据例如所用化合物的化学性质 和药动学数据、主体、给药方式以及所治疗病症的性质和严重程度来进行 变化。但是，为了在较大哺乳动物中获得令人满意的结果，所示日剂量范 围通常包括
墨约0.0001 g至约1.5 g，如0.001 g至1.5 g;
-约0.001 mg/kg体重至约20 mg/kg体重，如0.01 mg/kg体重至20 mg/kg体重，
例如，其可以以最多一天四次的分割剂量形式进行给药。
在本发明所提供的方法、用途、组合、药物组合或药物组合物中，本 发明化合物可以酌情以本发明化合物已知的剂量进行给药，可以通过任何 途径例进行给药，例如可肠道给药例如口服给药或可以胃肠外给药。例如 依维莫司可以以0.1 mg至高至15 mg，如0.1mg至10mg，例如0.1 mg、 0.25 mg、 0.5 mg、 0.75 mg、 1 mg、 2.5 mg、 5 mg或10 mg，更优选0.5 mg
至10 mg的剂量被口服给药，例如以(可^t)片剂的形式进行给药；例如
包含依维莫司的固体^f:体形式；例如其周剂量可包括高至70 mg，例如 10至70mg,如30至50mg,其取决于所治疗的疾病。本发明的其它雷帕 霉素衍生物可类似给药，例如以相似剂量范围给药.
第二种药物可以酌情在联合治疗中给药，例如根据常规方法进行给药， 例如与具体药物单一治疗给出的给药适应征类似地进行给药。
本文所用的第二种药物可以用任何常规途径进行给药，例如可以肠道 给药，例如包括鼻、颊、直肠、口服给药；胃肠外给药，例如包括静脉内、 动脉内、肌内、心内、皮下、骨内输入、经皮(通过完整皮肤进行扩散)、 经粘膜(通过粘膜进行扩散)、吸入给药；局部给药；例如包括表皮、鼻内、 气管内给药；自内给药(输入或注射到,腔内)；石M外给药(注射或输 入到多组外空间中)；鞘内给药(注射或输入到脑脊髓液中)；玻璃体内给药 (通过眼睛进行给药)；或者通过医学装置例如用于局部传递的医学装置， 例如支架进行给药；例如以包衣或未包衣片剂、胶嚢、(可注射)溶液、输
液、固体溶液、混悬液、M体、固体分散体形式进行给药；例如以安瓿 剂、小瓶形式、霜剂、皿、糊剂、pa粉末、泡沫、酊剂、唇骨、滴剂、 喷雾形式或者以栓剂形式进行给药。
本文所用的第二种药物可以以可药用盐形式或游离形式进行给药；任 选地以溶剂化物形式进行给药。
本发明的药物组合物可以根据常规方法例如与常规方法类似地来进行 制备，例如可以通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥过程来进行制备。 单位剂型可包含例如约0.1mg至约1500 mg，如1 mg至约1000 mg。
包含本发明组合的药物組合物和包含本文所述第二种药物的药物组合 物可以酌情，例如根据常规方法或本文关于本发明药物组合物所述的方法 被提供，例如用与这些方法类似的方法提供。
本文所用的术语"第二种药物"是指除本发明化合物外的任何化疗剂， 例如前^j!不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑制剂和/或酪 氨酸激酶抑制剂的组合。
例如，本文所用的第二种药物包括例如抗癌药、抗炎药和/或免疫调节 药和/或抗过敏药。
例如，本文所用的第二种药物包括例如用于治疗神经母细胞瘤或其相 关症状的药物。
倾向于用作组合伴侣与本发明化合物联用，例如倾向于用于本发明的 抗癌药例如包括
i. 齒族化合物；例如泼尼木>。
ii. 腺苷-激酶-抑制剂；其靶向、降低或抑制碱基(nudeobase)、核苷、 核苷酸和核酸代谢，如5-碘块菌素，其也被称为711-吡咯并[2，3-(1嘧咬-4-胺，5-碘-7-p-D-呋喃核糖基(9Cl)。
iii. 增强5-FU-TS键的助剂以及耙向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物， 如亚叶酸、左旋p米峻。
iv. 肾上腺皮质拮抗剂；其靶向、降低或抑制肾上腺皮质活性和改变皮 质类固醇的外周代谢，从而导致17-羟基皮质类固醇降低，如米托坦。v. AKT途径抑制剂；如靶向、降低或抑制Akt(也^皮称为蛋白激酶B (PKB))的化合物，如鱼藤素，其也被称为3H-二[l苯并吡喃并[3，4-b:6，，5，-e] 吡喃-7(7aH)-酮)，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS， 13aS)-(9Cl); 和曲西立滨，其也被称为1，4，5，6，8-五氮杂苊烯-3-胺，1，5-二氢-5-曱基 -l-P-D-呋喃核糖基；KP372-1(QLT394)，
vi. 烷化剂；其造成DNA烷基化和导致DNA分子以及双股交联破裂， 从而干扰了 DNA复制和RNA转录，如氮芥类，例如苯丁酸氮芥、恩比兴、 环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀；亚硝基脲类，如卡莫司汀、 福莫司汀、罗莫司汀、链佐星(链唑霉素，STZ，)、 BCNU; Gliadel;达呻巴 噪、双氯乙基曱胺，例如为盐酸盐形式、丙卡巴肼，例如为盐酸盐形式、 镶替哌、替莫唑胺、氮芥、丝裂霉素、六曱密胺、白消安、雌莫司汀、乌 拉莫司汀。环磷酰胺例如可以以市售形式，例如以商标CYCLOSTIN⑧市 售的形式进行给药；异环磷酰胺可以以HOLOXAN⑧形式进行给药，替莫 唑胺可以以TEMODAR⑧形式进行给药，氮芥可以以MUSTARGEN⑧形 式进行给药，雌莫司汀可以以EMYCT⑧形式进行给药，链佐星可以以 ZANOSAR⑧的形式进行给药。
vii. 血管发生抑制剂；其靶向、降低或抑制新血管的产生，例如其靶 向蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎症蛋白-l(MIP-la)、 CCL5、 TGF-p、脂肪氧合酶、环氧合酶和拓朴异构酶，或者其直接靶向p21、 p53、 CDK2和胶原合成，例如包括烟曲霉素，其也被称为2，4，6，8-十碳四烯二酸, 单[(3R，4S，5S,6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-曱基-2-丁烯基)环氧乙 烷基H-氧杂螺环[2.5辛-6-基酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI);紫草素，其也被称 为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(lR)-l-羟基-4-甲基-3-戊烯基-(9CI);曲尼司 特，其也被称为苯甲酸，2-[[3-(3,4-二甲氧基苯基)-l-氧代-2-丙烯基氨 基]-(9Cl);熊果酸；苏拉明；Bengamide或其衍生物、沙利度胺、TNP-470。
viii. 抗雄激素药；其阻断了刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺 和睾丸源的雄激素作用，如尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX⑥)，其例如可 以如US4636505中所公开的那样来进行制备。
ix. 抗雌激素药；其在雌激素受体水平拮抗雌激素的作用，例如包括芳 香酶抑制剂，其抑制雌激素产生即底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌 二醇的转化，
例如包括阿他美坦、依西美坦、福美坦、氨鲁米特、罗利米特 (roglethimide)、他鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏 氯唑、法倔唑、阿那曲唑、来曲唑、托瑞米芬；比卡鲁胺；氟他胺；他莫 昔芬、枸橼酸他莫昔芬；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬、盐酸雷洛昔芬。 他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX⑧的形式进行给药；和 盐酸雷洛昔芬以EVISTA⑧的形式市售。氟维司群可以如US4659516中公 开的那样配制和以FASLODEX⑧的形式市售。
x. 抗高钙血症药；其被用于治疗高钙血症，如硝酸镓(III)7jC合物；和 帕米膦酸二钠。
xi. 抗代谢物；其抑制或破坏DNA合成，从而导致细胞死亡，如6-巯 基嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；Flexuridine;氟尿嘧啶；5-氟尿嘧啶(5-FU)、 氟尿苷(5-FUdR)、卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨； 盐酸吉西他滨；石危鸟嘌呤；6-硫鸟嘌呤、羟基脲；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞啶和地西他滨；依达曲沙；叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨和吉 西他滨例如可以以市售形式，如XELODA⑧和GEMZAR⑧的形式进行给 药。
xii. 细胞凋亡诱导剂；其诱导了 一系列导致细胞死亡的正常细胞事件， 例如选择性诱导了细胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色体的(X-linked)哺乳动物 抑制剂，或者例如下调BCL-xL;如乙醇，2-3-(2，3-二氯苯氧基)丙基氨 基H9C1);藤黄酸；恩贝酸，其也被称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟 基-3-十一烷基；三氧化二砷(TRISENOX⑧)。
xiii. 极光(aurora)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制从G2/M检查点的 细胞周期的后期阶段(通向有丝分裂检查点和末期有丝分裂的所有通路); 如Binucleine 2，其也被称为甲脒，N'-l-(3-氯-4-氟苯基)-4-^國lH-吡唑-5画 基-N，N-二甲基國(9CI)。
xiv. Bruton，s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；其靶向、降低或抑制人和鼠科 动物B细胞发育;如土曲霉酸。
xv. 神经钙蛋白抑制剂；其靶向、降低或抑制T细胞活化途径，如氯氰 菊酯，其也净皮称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧 基苯基)甲基酯(9C1);溴氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸3-(2，2-二溴乙烯 基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9C1);杀灭菊酯， 其也被称为苯乙酸，4-氯-"1-甲基乙基)-，氰基(3-苯lL^苯基)甲基酯(9C1); 和酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)8;但是不包括环孢菌素或FK506。
xvi. CaM激酶II抑制剂；其靶向、降低或抑制CaM激酶；组成一族 结构相关的酶，该酶包括磷酸化酶激酶、M^l蛋白轻链激酶和CaM激酶 I-IV;如5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)曱基氨基I-3-氧代 國3隱(4-苯基-l-派漆^0丙基苯基酯(9CI); ^Mt酰胺， >[陽2画3陽(4画氯苯基)-2-丙烯基l甲基]JLS^曱基l苯基l-N-(2-羟基乙基)-4-甲lL^-(9Cl)。
xvii. CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；其乾向、降低或抑制Src-族蛋白-酪 氨酸激酶上脱磷酸调节的pTyr残基，其可帮助治疗许多炎性和免疫病症； 如膦酸，[2-(4-溴苯緣)-5-硝基苯基羟基甲基-(9Cl)。
xviii. CDC25磷酸酶抑制剂；其耙向、降低或抑制胂瘤中过表达的脱 磷酸细胞周期蛋白依赖性激酶;如1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫 基曙(9C1)。
xix. CHK激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的 it^达;如脱溴Hymenialdisine。 CHK激酶抑制剂的耙点是CHK1和/或 CHK2。
xx. 用于调节染料木素、奥罗莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂 类的控制剂;如黄豆戒元，其也被称为4H-l-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟 基苯基)；异-奥罗莫星和酪氨酸磷酸化抑制剂1。
xxi. 环氧合酶抑制剂；例如包括Cox-2抑制剂；其靶向、降低或抑制 酶cox-2(环氧合酶-2);如1H-p引咮-3-乙酰胺，l-(4-氯苯甲酰基)-5-甲fU^-2國 甲基-N-(2-苯基乙基)-(9Cl); 5-烷基取代的2-芳基a苯基乙酸和衍生物， 例如塞来考昔(CELEBREX⑧)、罗非考昔(VIOXX⑧)、艾托考昔、伐地考 昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯氨基) 苯基乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib);和塞来考昔。
xxii. cRAF激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋 白和血管粘附分子-1的上调;如3-(3，5-二溴-4-羟基亚节基)-5-碘-l，3-二氢吲 咮-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二曱基^^)-N-[3-[(4-羟基苯曱酰基)^J^-4-甲基 苯基H9CI)。 Raf激酶在细胞分化、增殖和凋亡中作为细胞外信号转导调 节激SI^着重要的作用。cRAF激酶抑制剂的靶点非限制性地包括RAF1。
xxiii. 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制细胞周期 蛋白依赖性激酶，在哺乳动物细胞周期的调节中起作用；如N9-异丙基-奥 罗莫星；奥罗莫星；Purvalanol B,其也4皮称为苯甲酸，2-氯 画4-[[2-[[(lR)-l-(羟基曱基)-2-甲基丙基l絲l-9-(l-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基
#J^-(9CI); Roascovitine;靛玉红，其也被称为2H-"引咮-2-酮，3-(l，3-二 氲-3-氧代-2H-丐l哚-2-亚基)-l，3-二氩-(9CI); KenpauHone，其也被称为吲咪 并3,2-d[l苯并氮杂卓-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI); Purvalanol A，其 也被称为l-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基-9-(l-曱基乙基)-9H-嘌呤-2-基氨 基-3-甲基-,(2R)-(9CI);靛玉红-3，-单肟。细胞周期进程被一系列连续事件 调节，该事件包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)和细胞周期蛋白的活化 和随后的灭活。Cdks是通过与其调节亚基，细胞周期蛋白结合形成活性杂 二聚体复合体的一组丝氨^/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 乾点的实例非限制性地包括CDK、 AHR、 CDK1、 CDK2、 CDK5、 CDK4/6、 GSK3卩和ERK。
xxiv. 半胱氨酸蛋白酶抑制剂；其靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞翻 转和细胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶;如4-吗啉甲酰胺，N-[(lS)-3-氟画2-氧代-l-(2-苯基乙基)丙基]猛]-2-氧代-l-(苯基曱基)乙基H9Cl)。
xxv. DNA嵌合剂；其与DNA结合并抑制DNA、 RNA和蛋白合成;如 普卡霉素、更生霉素。
xxvi. DNA链断裂剂；其造成DNA链分裂和导致DNA合成抑制、抑 制了 RNA和蛋白合成;如博来霉素。
xxvii. E3连接酶抑制剂；其靶向、降低或抑制E3连接酶，该酶抑制 泛素链向蛋白的转移，从而使其在蛋白酶体中降解;如N-((3，3,3-三氟-2-三 氟甲基)丙酰基)磺酰胺。
xxviii. 内分泌激素；其通过主^ft用于脑垂体腺上而造成男性体内激素 抑制，净作用是睾酮降低至阉割水平；对女性而言，卵巢雌激素和雄激素 合成都净皮抑制;如醋酸亮丙瑞林；甲地孕酮、醋酸甲地孕酮。
xxix. 靶向、降低或抑制表皮生长因子族受体酪氨酸激酶(均或杂二聚体 形式的EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4)活性的化合物，如抑制EGF受
或与EGF或EGF-相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在 WO 9702266(例如实施例39的4匕合物)、EP0564409、 W09卯3854、 EP0520722 、 EP0566226 、 EP0787722 、 EP0837063 、 US5747498 、 WO9810767 、 WO9730034 , W09749688 、 W09738983并且尤其是 WO9630347(例如被称为CP 358774的化合物)、\￥09633980(例如#皮称为 ZD 1839的化合物)；和WO 9503283(例如被称为ZM105180的化合物)中 一般和具体公开的这些化合物、蛋白或单克隆抗体，例如包括曲妥单抗
(HERCEPTIN )、西妥昔单抗、Iressa、 OSI-774、 CI画1033、 EKB-569、 GW-2016、 El.l、 E2.4、 E2.5、 E6.2、 E6.4、 E2.ll、 E6.3或E7.6.3、 7H画 吡咯并-[2，3-d嘧咬衍生物(其例如在WO03013541中被公开)、Erlotinib、 Gefitinib。 Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA⑧形式被给药，和 Gefitinib可以以IRESSA⑧形式被给药，作用于表皮生长因子受体的人单 克隆抗体包括ABX-EGFR。
xxx. EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制剂;如EGFR激酶抑制剂包括酪 氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、 酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825; 2-丙烯酰胺，2-氰 基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl);酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478;
，例如EGF受体、ErbBl、 ErbB2、 ErbB3和ErbB4
薰草菌素A; 3-吡啶乙腈，a-[(3,5-二氯苯基)亚甲基卜，(aZ)-(9Cl); EGFR、 PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例例如包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。 PDGFR酪氨酸激酶抑制剂例如包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。 EGFR激酶 抑制剂的靶点包括鸟苷酸环化酶(GC-C)HER2、 EGFR、 PTK和微管蛋白。
xxxi. 法尼基转移酶抑制剂；其耙向、降低或抑制Ras蛋白；如a-羟基 法尼基膦酸；丁酸，2誦[[(2S)-2-[(2S，3S)誦2國[[(2R)-2隱^J^誦3國巯基丙基^J^-3國 甲基戊基l氧基卜l-氧代-3-苯基丙基氨基卜4-(甲基磺酰基)-,l-甲基乙基 酯，(2S)-(9cl);手霉素A; L-744，832或DK8G557、 Tipifarnib(Rl 15777)、 SCH66336 (Lonafarnib)、 BMS曙214662，
xxxii. Flk-l激酶抑制剂；其乾向、降低或抑制Flk-l酪氨酸激酶活性； 如2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(l-甲基乙基)苯基-N-(3-苯基丙 基)-(2E)-(9Cl)。 Flk-l激酶抑制剂的靶点非限制性地包括KDR。
xxxiii. 糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；其靶向、降低或抑制糖原合 成酶激酶-3(GSK3);如靛玉红-3，-单肟。在许多细胞过程的信号转导级联中 都涉及糖原合成酶激酶-3 (GSK-3; tau蛋白激酶I)——一种高保守、普遍 表达的丝氨^/苏氨酸蛋白激酶，其是一种已经表明参与调节不同组细胞功 能的蛋白激酶，所说细胞功能包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管 组^/分解和细胞凋亡。
xxxiv. 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；其抑制组蛋白脱乙酰基酶 并具有抗增生活性;如在WO0222577中公开的化合物，尤其是N-羟基 -3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(111-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基苯基-2￡-2-丙烯酰 胺和1\-羟基-3-[4-[2-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基甲基苯基-2E-2誦 丙烯酰胺以及其可药用的盐；辛二酰基苯胺(suberoylanilide)异羟將酸 (SAHA); [4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基-氨基甲酸吡咬-3-基甲基酯以 及其f汙生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、 Oxamflatin、 Apicidin、 缩酚酸肽；Depudecin; Trapoxin， HC毒素，其也被称为环[L画丙氨酰基-D誦 丙氨酰基-(8，28)- -氧代环氧乙烷辛酰基-0-脯氨酰基(9<:1);苯丁
酸钠、辛二酰基二-异羟將酸；曲古柳菌素A、 BMS-27275、 Pyroxamide、 FR-卯1228、丙戊酸。
xxxv. HSP卯抑制剂；其乾向、降低或抑制HSP90内在的ATP酶活性； 通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白。靶向、 降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP 酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔 德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤 壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去 甲HJ^17-(2-丙烯基^J^-(9C1) 。 HSP90抑制剂潜在间接靶点包括FLT3 、 BCR-ABL、 CHK1、 CYP3A5*3和/或NQ01*2。
xxxvi. I-k B-a激酶抑制剂(IKK);其靶向、降低或抑制NF-kB，如 2画丙烯腈，3-(4-甲基苯基)磺酰基H2E)-(9Cl)。
xxxvii. 胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；其调节磷脂酰肌醇3-激酶、微 管相关蛋白和S6激酶的活性；如羟基l-2-萘基曱基膦酸、LY294002。
xxxviii. c-Jim N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶;如吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸盐。Jun N-末端激酶 (JNK)——一种丝氨酸指向的蛋白激酶参与c-Jun和ATF2的磷酸化和活化 并在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的 靶点非限制性地包括DNMT。
xxxix. 微管结合剂；其通过破坏对于有丝分裂和分裂间期细胞功能很 重要的微管网络而起作用；如长春碱、硫酸长春碱；长春花生物碱，如长 春新碱、硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；紫杉烷类，如多西紫杉醇； 紫杉醇；海绵内酯类(discodermolides);秋水仙碱、埃坡霉素类以及其衍生 物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL⑧形式销售；多西紫 杉醇以TAXOTERE⑧形式销售；石克酸长春喊以VINBLASTIN R,P⑧形式 销售；和硫酸长春新碱以FARMISTIN⑧形式销售。还包括紫杉醇的属类 形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的属类形式非限制性地包括盐酸倍他 洛尔。紫杉醇的各种剂型非限制性地包括以ABRAXANE ; ONXOL ,
CYTOTAX⑧的形式销售的白蛋白毫孩t粒型紫杉醇。海绵内酯例如可以如 US5010099中所^^开的那样获得。还包括在US6194181、 WO98/0121、 W09825929、 WO9808849、 W09943653、 W09822461和WO0031247中 公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。
xl.促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激酶-抑制剂；其耙向、降低或抑制促 细胞分裂剂激活蛋白，如苯磺酰胺，N-2-[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基甲基氨 基]甲基苯基卜N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基。促细胞分裂剂激活蛋白(MAP)激 酶是蛋白丝氨^/苏氨酸激酶组，其响应许多细胞外刺激而活化并且介导从 细胞表面向细胞核的信号转导。其调节一些生理学和病理学细胞现象，包 括炎症、细胞凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肺瘤细胞侵袭、和转移。
xli. MDM2抑制剂；其靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制剂的 相互作用;如反式-4-硤，4，-硼烷基-查耳酮。
xlii.MEK抑制剂；其靶向、降低或抑制MAP激酶MEK的激酶活性； 如Nexavar (Sorafenib甲苯磺酸盐)，丁二腈，二[^J42-^J^苯基)硫基1 亚甲基l。 MEK抑制剂的靶点非限制性地包括ERK。 MEK抑制剂的间接 靶点非限制性地包括细胞周期蛋白Dl。
xliii:基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；其靼向、降低或抑制选 择性催化多肽键水解的蛋白酶类，包括参与促进肿瘤周围组织结构丧失和 促进肿瘤生长、血管发生和转移的酶MMP-2和MMP-9，如放线酰胺素， 其也被称为丁二酰胺，N-4-羟基-Nl-[(lS)-l-[[(2S)-2-(羟基曱基)-l-吡咯烷基
羰基]-2-曱基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI);表没食子儿茶素没食子酸盐；^f、 拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如，异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马 司他；以及其可生物可口服的类似物马立马司他、普啉司他、美他司他 (metastat)、辛伐司他、坦诺司他、TAA211、 BMS-279251、 BAY 12-9566、 MMI270B或AAJ996 。 MMP抑制剂的靼点非限制性地包括多肽脱甲酖基
xliv. NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；其乾向、降低或抑制神经生长因子 依赖性pl40""酪氨酸磷酸化;如酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。 NGFR酪
氡酸-激酶-抑制剂的靶点非限制性地包括HER2、 FLK1、 FAK、 TrkA、 和/或TrkC。 一种间接靶点抑制RAF1的表达。
xlv. p38 MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；其耙向、 降低或抑制p38-MAPK(其是MAPK族成员)，如苯酚，4-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡^&)-lH-咪唑-2-基l-(9Cl)。 SAPK2/p38激酶抑制剂的实例非限制性地包 括苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基-4-甲基苯基。
酶。这种激酶被许多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，认为其参与调节 重要的细胞响应如细胞凋亡和炎症反应。
xlvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其 是一种对T-细胞发育和活化很关键的淋巴组织特异性src族酪氨酸激酶)； 如虎刺素，其也被称为2-蒽曱醛，9，10-二氢-3-羟基-l甲氧基-9，10-二氧代 -(9C1)，酪氨酸磷酸化抑制剂46。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶点非限制性地 包括Lck。 Lck与CD4、 CD8的胞质区域和IL-2受体的卩-链有关，并且 认为其参与TCR-介导的T-细胞活化的最早期步骤，
xlvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制C-kit受体酪 氨酸激酶(PDGFR族的一部分)的活性，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪 氨酸激酶族的活性，尤其是抑制c-Kit受体。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂 的靶点实例非限制性地包括PDGFR、 FLT3和/或c-KIT;如酪氨酸磷酸化 抑制剂AG 1296;酪氨酸磷酸化抑制剂9; 1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基 -4-(lH-丐l哚-5-基)-(9Cl); N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼 (imatinib)、 IRESSA⑧。PDGF在正常细胞以及各种疾病状态如癌症、动 脉粥样硬化和纤维变性疾病中细胞增殖、趋化性和存活的调节中起重， 用。PDGF族由二聚亚型(PDGF-AA、 PDGF-BB、 PDGF-AB、 PDGF-CC、 和PDGF-DD)组成，其通过与两种受体酪氨酸激酶有差别地结合来发挥其 细胞作用。PDGFR，和PDGFR-I5分别具有"70和180 kDa的分子量。
xlviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；其靶向、降低或抑制PI3-激酶;如 渥曼青霉素，其也净皮称为3H-呋喃并[4，3，2-de茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3,6，9-
三酮，11-(乙酰氧基)-l，6b，7，8，9a，10，ll，llb-八氢-l-(甲氧基甲基)-9a，llb画二 甲基-，(lS，6bR，9aS，llR，llbR)-(9CI); 8-苯基-2-(吗#~4-基)-色烯-4-酮；槲皮 素、槲皮素二水合物。已经表明作为对许多激素和生长因子(包括胰岛素、 血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子 和肝细胞生长因子)刺激的响应，PI3-激酶活性增加，并且参与与细胞生长 和转化有关的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点实例非限制性地包括 Pi3K。
xlix.磷酸酶抑制剂；其耙向、降低或抑制磷酸酶;如斑蝥酸；斑蝥素； 和L-亮氨酰胺、N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基甘氨酰基-L-a-谷氨酰基 -(E)-(9C1)。磷酸酶除去磷酰基和将蛋白恢复为其最初的脱磷酸化状态。因 此，该磷酸化-脱磷酸化循环可被看作分子"开关"。
1.铂剂；其包含铂和通过形成DNA分子的股间和股内交联来抑制 DNA合成；如卡4白；顺铂(cisplatin);奥沙利铀；顺铂(cisplatinum);沙柏 和賴剂如ZD0473。卡铂例如可以以其市售形式，例如CARBOPLAT⑧的 形式给药；和奥沙利铂可以以ELOXATIN⑧的形式给药。
li.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂以及酪氨酸磷酸酶抑制 剂；其耙向、降低或抑制蛋白磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括斑 蝥酸和/或斑蝥素。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例非限制性地包括L-P-溴四咪 唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷 基)-，(5R)-(9Cl);和苄基膦酸。
本文所用的术语"PP1或PP2抑制剂"是指靶向、降低或抑制Ser/Thr 蛋白磷酸酶的化合物。I型磷酸酶(其包括PP1)可以被两种被称为抑制剂-1 (I-l)和抑制剂-2 (I-2)的热稳定的蛋白抑制。其优先对磷酸化酶激酶的一个 亚基去磷酸化。II型磷酸酶被细分为自JL^效(PP2A)、 CA、依赖性(PP2B) 和]>^2+-依赖性(卩？2(:)磷酸酶。
本文所用的术语"酪氨酸磷酸酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制酪氨酸 磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)最近被归入磷酸酶族。其从蛋 白被磷酸化的酪氨酸残基上除去磷酸酯基团。PTPs表现出不同的结构特性并且在细胞增殖、分化、细胞粘附和运动性、以及细胞支架功能的调节中 起重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的粑点实例非限制性地包括碱性磷酸酶
(ALP)、类肝素酶、PTPase和/或前列腺酸性磷酸酶。
m. PKC抑制剂和PKC 8激酶抑制剂:本文所用的术语"PKC抑制剂" 是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。蛋白激酶 C(PKC)(—种普遍存在的磷脂依赖性酶)参与与细胞增殖、分化和细胞凋亡 有关的信号转导。PKC抑制剂的靶点实例非限制性地包括MAPK和/或 NF-kB。 PKC抑制剂的实例非限制性地包括l-H-吡咯并-2,5-二 酮，3-[l-3-(二曱基絲)丙基HH-吲哚-3-基卜4-(lH-吲哚-3-基)-(9Cl); 二吲 哚基马来酰亚胺IX;鞘氨醇，其也被称为4-十八碳烯-l，3-二醇，2-氨基 -,(2S，3R，4E)-(9C1);十字孢碱，其也被称为9，13-环氧-lH，9H-二吲哚并 [1,2，3-gh:3',2'，l，-lm吡咯并[3，4-j][l，7苯并二偶氮宁(benzodiazonin)-l-酮、 十字孢碱衍生物如在EP0296110中公开的物质，例如米味妥林； 2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-曱基甲基氨基)-， (9S，10R，11R，13R)-(9CI);酪氨酸磷酸化抑制剂51;和金丝桃素，其也被称 为菲并l，10，9，8-opqra茈-7,14-二酮，1,3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立 体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)、 UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素 1、派立福辛；莫福辛(llmofosine); RO 318220和RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196。本文所用的术语"PKC 8激酶抑制剂"是 指靶向、降低或抑制PKC的8同工酶的化合物。该&同工酶是一种常规 的PKC同工酶并且是Ca"-依赖性的。PKC S激酶抑制剂的实例非限制性 地包括楸毒素，其也被称为2-丙烯-l-酮，l-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲 基苯基)曱基-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-l-苯并吡喃-8-基l-3-苯基 -，(2E)-(9CI)。
liii.聚胺合成抑制剂；其靶向、降低或抑制聚胺类精脒;如DMFO,其 也被称为(-)-2-二氟曱基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HC1。该聚胺类精脒 和精胺对于细胞增殖而言十分重要，但是仍然还不清楚其精确的作用机理。 肿瘤细胞具有改变的聚胺内环境稳定，这一点可通过生物合成酶活性增加
和聚胺汇集水平升高反映出来。
liv.蛋白体抑制剂；其靶向、降低或抑制蛋白H^，如阿克拉霉素A; 胶霉菌素；PS-341; MLN341; Bortezomib; Velcade。蛋白体抑制剂的乾 点实例非限制性地包括0(2)(-)-产N ADPH氧化酶，NF-kB和/或法尼基转移 酶，香叶基转移酶I。
lv. PTP1B抑制剂；其靶向、降低或抑制PTP1B——一种蛋白酪氨酸 激酶抑制剂；如L-亮氨酰胺，]\[-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基1甘氨 ^丄-0[-谷氨酰基画，(E)-(9C1)。
lvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪 氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；
本文所用的术语"蛋白酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制蛋白 酪氨酸激酶的化合物。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在细胞增殖、分化、代谢、 迁移和存活的调节中起重要作用。其被分为受体PTKs和非-受体PTKs。 受体PTKs包含具有跨膜部分的单多肽链。这种部分的细胞外末端包含高 亲合力配体结合区域，而其胞质末端包含催化核和调节序列。酪氨酸激酶
抑制剂的靶点实例非限制性地包括ERK1、 ERK2， Bruton，s酪氨酸激酶 (Btk)、 JAK2、 ERK1/2、 DGFR、和/或FLT3。间接靶点的实例非限制性 地包括TNFa、 NO、 PGE2、 IRAK、 iNOS、 ICAM画1、和/或E画选择蛋白。
氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288;酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295;格尔德霉素； 和染料木素。
非-受体酪氨酸激酶包括Src、 Tec、 JAK、 Fes、 Abl、 FAK、 Csk和 Syk族成员。其位于胞浆以及细胞核中。其表现出不同的激酶调节、底物 磷酸化作用和功能。这些激酶的失调也与一些人类疾病有关。
本文所用的术语"SRC族酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制 SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括PP1，其 也被称为1H-吡唑并[3，4-d嘧啶-4-胺，l-(l，l-二甲基乙基)-3-(l-萘基)-(9Cl); 和PP2，其也4皮称为lH-吡唑并[3,4-d嘧咬-4-胺，3-(4-氯苯基)-l-(l，l-二甲
基乙基)-(9Cl)。
本文所用的术语"Syk酪氨酸激酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制Syk 的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的耙点实例非限制性地包括Syk、 STAT3、和/或STAT5。 Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括 Piceatannol，其也被称为1，2-苯二醇，4-(lE)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯 基-(9Cl)。
本文所用的术语"Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂"是指 靶向、降低或抑制Jamis酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑 制剂是具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制性的抗白血病药。JAK-2和/ 或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点非限制性地包括JAK2、JAK3、STAT3。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点非限制性地包括CDK2。 JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸 化抑制剂AG 490;和2-萘基乙烯基酮。
靶向、降低或抑制c-Abl族成员或其基因融合产物活性的化合物，例 如包括PD180970; AG957;或NSC 680410。
Wii.类视色素；其靶向、降低或抑制类视色素依赖性受体;如异维甲酸、 维甲酸、阿利维A酸、贝沙罗汀，例如包括与DNA上的视黄酸应当元素 相互作用的物质，如异维曱酸(13-廢式-维甲酸)。
lviii. RNA聚合酶II延长抑制剂；其靶向、降低或抑制CHO细胞中胰 岛素-刺激的核和胞质p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶II转 录(其可能依赖于酪蛋白激酶II);和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中的胚 泡破裂；如5，6-二氯-l-p-D-呋喃核糖基苯并咪唑。
lvix.丝氨i^/苏氨酸激酶抑制剂；其抑制丝氨^/苏氨酸激酶;如2-JL^ 噤呤，也被称为lH-嘌呤-2-胺(9Cl)。丝氨^/苏氨酸激酶抑制剂的靶点实例 非限制性地包括dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨^/苏氨酸激酶抑制 剂的间接靶点实例非限制性地包括MCP-1、 NF-kB、 elF2a、 COX2、 RANTES、 IL8、 CYP2A5、 IGF-1、 CYP2B1、 CYP2B2、 CYP2H1、 ALAS陽1、 HIF-1、红细胞生成素、和/或CYP1A1。
lx.甾醇生物合成抑制剂；其抑制甾醇类如胆固醇的生物合成;如 Terbinadine。齒醇生物合成抑制剂的乾点实例非限制性地包括角篁烯环氧 酶、和CYP2D6。
lxi.拓朴异构酶抑制剂；包括拓朴异构酶i抑制剂和拓朴异构酶n抑 制剂。拓朴异构酶I抑制剂的实例非限制性地包括托泊替康、吉马替康 (gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其类似物、9-硝基喜 树碱以及大分子喜树碱辄合物PNU-166148 (WO9917804中的化合物Al); 10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊 苷；托泊替康、盐酸托泊替康；多柔比星；表柔比星、盐^柔比星；米 托蒽醌、盐酸米托蒽醌；柔红霉素、盐酸柔红霉素、达沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)。依立替康例如可以以其市售形式，例如，以商标 CAMPTOSAR 市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式， 例如，以商标HYCAMTIN⑧市售的形式进行给药。本文中所用的术语"拓 朴异构酶II抑制剂"非限制性地包括蒽环类抗生素，如多柔比星，包括脂 质体制剂，例如，CAELYX 、柔红霉素，包括脂质体制剂，例如， DAUNOSOME 、表柔比星、^尹达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和 洛索蒽職；和鬼臼乙叉甙类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托 泊苷以ETOPOPHOS⑧形式市售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL⑧形式市 售；多柔比星以ADRIBLASTIN⑧或ADRIAMYCIN⑧形式市售；表柔比 星以FARMORUBICIN⑧形式市售；伊达比星以ZAVEDOS⑧形式市售； 和米托蒽醌以NOVANTRON⑧形式市售。
lxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；其靶向、降低和/或抑制已知参与正 常和病理性血管发生的调节的血管原性生长因子和细胞因子。VEGF族 (VEGF-A、 VEGF-B、 VEGF-C、 VEGF-D)以及其相应的受体酪氨酸激酶 [VEGFR國l(Flt國l)、 VEGFR誦2 (Flk-1、 KDR)和VEGFR画3(Flt-4)j在调节血 管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)过程的许多方面中起最重要和不可 缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括3-(4-二甲基JtJ^亚节 基)-2-二氢吲哚酮。靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制
VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或者与VEGF结合的化合物、蛋 白或抗体，并且特别是这些在下面资料中一般和具体公开的这些化合物、 蛋白或单克隆抗体W09835958,例如l-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡"^曱基) 酞唤或其可药用的盐，例如其琥珀酸盐；WO0009495、 WO0027820、 WO0059509、 W09811223、 WO0027819和EP0769947;例如M. Prewett 等人在Cancer Research 59(1999)5209-5218中。F. Yuan等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA，第93巻，第14765-14770页，1996年12月中、Z. Zhu等A^t Cancer Res. 58,1998,3209-3214中和J. Mordenti等人在Toxicologic Pathology,第27巻，第1期，第14-21页，1999中所述的这些物质； WO0037502和WO9410202; M. S. O'Reilly等人，Cell 79,1994,315-328所 述的血管他汀；M. S. O'Reilly等人，Cell 88,1997,277-285所述的内皮他汀； 邻氨基苯甲酸酖胺类；ZD41卯；ZD6474; SU5416; SU6668;或抗-VEGF 抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab(贝伐单抗)。抗体是指完整的单 克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体、和抗 体片段(只要其表现出所需生物学活性即可)。VEGF-R2抑制剂的实例例如 包括阿昔替尼(axitinib)。
lxiii.促性腺激素释放激素激动剂，如阿巴瑞克、戈舍瑞林、醋酸戈舍 瑞林，
lxiv.诱导细胞分化过程的化合物，如视黄酸、a-、，或8-生育酚或a-、 或8-生育三烯酸。
lxv. 二膦酸盐，例如包括依替膦酸(etridonic)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕 米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
lxvi.防止硫酸肝素降解的类肝素酶抑制剂，例如PI-88，
lxvii.生物学响应改性剂，优选Alymphokine或干扰素类，例如干扰素
a赘
lxviii.端粒末端转移酶抑制剂，例如特备池汀(telomestatin)， lxix.调节剂，如儿茶酚-O-甲基转移酶的抑制剂，例如恩他卡朋， lxx: Ispinesib、 Permetrexed (Alimta )、 Sunitinib (SU11248)、己烯雌
酚(DES)、 BMS224818 (LEA29Y)，
lxxi.生长抑素或生长抑素类似物，如奥曲肽(Sandostatin⑧或 Sandostatin LAR )。
lxxii.生长激素受体拮抗剂，如培维索孟、非格司亭或吡非司亭 (pegfilgrastim)或干扰素ci。
与抗癌药如这里所示抗癌药联合进行的治疗可以与放疗联用。
倾向于与本发明化合物联用，例如倾向于用于本发明的抗炎和/或免疫
调节药包括例如
-调节剂，例如神经钙蛋白的抑制剂，例如环孢菌素A、 FK506; -具有免疫抑制性质的子嚢霉素类，例如ABT-281、 ASM981; -皮质类固醇类；环磷酰胺；咪喳硫嘌呤；来氟米特；咪唑立滨； -麦考酚酸或盐;例如麦考酚酸莫酯钠；
-15-脱氧司加林(spergualiiie)或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物； -调节剂，例如bcr-abl酪氨酸激酶活性的抑制剂； -调节剂，例如c-kit受体酪氨酸激酶活性的抑制剂； -调节剂，例如PDGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂，例如Gleevec(伊 马替尼)；
國调节剂，例如p38MAP激酶活性的抑制剂， 曙调节剂，例如VEGF受体酪氨酸激酶活性的抑制剂， -调节剂，例如PKC活性的抑制剂，例如WO0238561或WO0382859 中所乂^开的化合物，例如实施例56或70的化合物；
画调节剂，例如JAK3激酶活性的抑制剂，例如N國苄基-3，4-二羟基画亚 千基-M乙酰胺a-^J^-(3，4-二羟基)-]N-苄基肉桂酰胺(酪氨酸磷酸化抑制 剂AG 490)、灵菌红素25-C(PNU156804)4-(4'-羟基苯基)-#^-6,7-二甲 氧基喹唑啉](WHI-P131)、 [4-(3'-溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑 啉](WHI-P154)、 [4-(3'，5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二曱氧基喹唑啉
WHI隱P97、 KRX-211、 3-{(31^，411)隱4画甲基國3-[甲基-(711画吡咯并[2，3-(11嘧咬-4-基)-#^-哌咬-1-基}-3-氧代-丙腈，游离形式或可药用盐形式，例如单柠檬
酸盐(也被称为CP-690，550)、或如WO2004052359或WO2005066156中公
开的化合物；
-调节剂，例如SIP受体活性的激动剂或调节剂，例如任选地被磷酸化 的FTY720或其类似物，例如任选地^t磷酸化的2-tJ^2-[4-(3-节氧基^f危 基)-2-氯苯基I乙基-l，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-千氧基亚氨 基)-乙基-2-乙基-千基}-氮杂环丁烷-3-曱酸或其可药用的盐；
-免疫抑制的单克隆抗体，例如，白细胞受体例如Blys/BAFF受体、 MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CD7、 CD8、 CD25、 CD28、 CD40、 CD45、 CD52、 CD58、 CD80、 CD86、 IL6受体(例如Tocilizumab)、 IL-12受体、 IL-17受体、IL-23受体或其配体的单克隆抗体；
-其它免疫调节化合物，例如具有至少一部分CTLA4或其突变体的细 胞外区域例如至少CTLA4或其与非CTLA4蛋白序列相连的突变体的至少 细胞外部分，例如CTLA4Ig(例如被称为ATCC 68629)或其突变体的重组 结合分子，例如LEA29Y;或抗-CTLA4剂，如Ipilimumab;
画调节剂，例如粘附分子活性的抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1 或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂，
-调节剂，例如CCR9活性的拮抗剂，
-调节剂，例如MIF活性的抑制剂，
—5-氨基水杨酸盐(5-ASA)活性剂，如柳氮磺吡啶、Azulfidine 、 Asacol 、 Dipentum 、 Pentasa 、 Rowasa⑧、Canasa⑧、Colazal⑧、例如
包含美沙拉秦的药物；例如与肝素联合的美沙拉秦；
-调节剂，例如TNF-a活性的抑制剂，例如包括结合TNF-a的抗体， 例如英夫利昔单抗(Remicade⑧)、沙利度胺、利那度胺(lenalidomide)、 Golimumab、阿ii^单抗(Humira⑧,对人TNFa有特异性的全人免疫球蛋白 G(IgGl)单克隆抗体)、依那西普(Enbre隨)、Certolizumab pegol(Cimzia ， CDP870),
-释放氧化氮的非甾体抗炎药(NSAID)，例如包括COX-抑制性供NO药 (CINOD);^酸二酯酶，例如调节剂，如PDE4B活性的抑制剂， -调节剂，例如半胱天冬酶活性的抑制剂， -调节剂，例如G蛋白偶合受体GPBAR1的激动剂， -调节剂，例如神经酰胺激酶活性的抑制剂，
-'多功能抗炎，药(MFAID)，例如细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂， 如与氨基葡彩瞎相连的膜-锚定的磷脂酶A2抑制剂；
-抗生素类，如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、四环素类、磺胺类， 如磺胺嘧啶、磺胺异"恶唑；砜类，如氨笨飒；截短侧耳素类、氟^酮类例 如甲硝唑、^酮类如环丙沙星；左氧氟沙星；益生菌(probiotics)和共生的 细菌例如乳酸杆菌属、罗伊乳杆菌；
陽抗病毒药，如利巴韦林(ribivirin)、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、 扎那米韦、磷酸奥塞米韦、泛昔洛韦、阿扎那韦(atazanavir)、金刚烷胺、 地达诺新、依法韦仑、膦甲酸、茚地那韦、拉米夫定、那非那韦、利托那 韦、沙奎那韦、司他夫定、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、civacir、齐多夫定，
-血清磷控制剂，例如碳酸司维拉姆(Renagel⑧);降低肾病患者体内高血 清磷酸盐水平的磷酸盐结合剂，如碳酸镧(Fosreno隨)。
倾向于与本发明化合物联用例如倾向于用于本发明的抗炎药包括例如
非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛 芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、 咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫 恶洛芬)、乙酸衍生物(消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬 酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、Oxpinac、 舒林酸、蓉庚乙酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那 酸、甲氯灭酸、甲酚那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯基甲酸衍生物(二 氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺西康)、 水杨酸酯类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑酮类(阿扎丙宗、 Bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰柏)；环氧合酶-2(COX画2) 抑制剂如塞来考昔；IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV);趋化因子受体，尤其是CCR-l、CCR-2和CCR-3的拮抗剂；降低胆固醇的物质如HMG-CoA 还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和其 它他汀类)、螯合剂类(消胆胺和考来替泊)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝 特、氯贝特(clofibrat)、非诺贝特和勤L贝特)、和普罗布考；抗胆碱能药 如毒蕈碱拮抗剂(异丙托溴铵)；其它化合物如茶碱、柳氮磺胺吡啶和^J^ 水杨酸酯类，例如5-M水杨酸以及其前体药物、抗风湿剂。
倾向于与本发明化合物联合，例如倾向于用于本发明的抗变态>^应药 例如包括抗组胺药(Hl-组胺拮抗剂)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那 敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二^4i林、曲他那敏、羟嗪、甲地 嗪、异丙嗪、异丁嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉 敏、阿司咪哇、特非那定、氯雷他定、西替利唤、非索非那定、脱乙氧羰 基氯雷他定和非甾体平喘药如p2-激动剂(叔丁喘宁、异丙喘宁、非诺特罗、 异他啉、沙丁胺醇、比托特罗、沙美特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸钠、 阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、异 拉司特、泊比司特、SKB-106、 203)、白三烯生物合成抑制剂(齐留通、 BAY-1005);支气管扩张药、平喘药(肥大细胞稳定剂)。
本发明方法中优选的化疗药例如包括
画烷化剂，例如环磷酰胺、异环磷酰胺、噢替派、美法仑，
-钿剂，例如卡铂、顺铂，
-拓朴异构酶抑制剂，例如拓朴异构酶I抑制剂，如多柔比星、依托泊
苷；
-微管结合剂；例如包括长春新碱， -类视色素；例如异维甲酸(l3-顺式-视黄酸)， -生长激素受体拮抗剂，例如非格司亭，
-AKT途径抑制剂；如鱼藤素、KP372-1(QLT394)， -HSP90抑制剂；例如格尔德霉素， -Flk-l激酶抑制剂； -靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子族(EGFR、 ErbB2) 活性的化合物。
联合的两种或多种化合物，例如本发明化合物和一种或多种化疗剂可 以一起或顺序4吏用。
可以离体、用动物试验法以及在临床上证明本发明化合物用于治疗上
面详细说明的神经母细胞瘤的实用性，例如与第二种药物联合的实用性， 例如可以用适宜的神经母细胞瘤细胞系试验(细胞凋亡试验、细胞增殖试验 和神经母细胞瘤组织中成神经细胞的激光显微解剖)来证明。该类试验是已 知的，或者可以才艮据例如常规方法或与常规方法类似的方法被酌情提供。
在引用专利申请或科技公开物的各种情况中，涉及所述化合物的主题 在这里被引入到本申请中作为参考，例如同样包括其中公开的其可药用的 盐、相应外消旋体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及存在情 况中上面所公开化合物相应的结晶变型，例如溶剂化物、水合物和多晶型 物。在本发明组合物中用作活性成分的化合物可以分别如所列举文献或产 品说明书中所述那样进行制备和给药。本发明范围内还包括两种以上独立 的上述活性成分的组合，即本发明范围内的药物组合可包括三种或更多的 活性成分。此外，第一种活性剂和共同给药剂不是相同的成分。
用代号、属名或商标名确定的药物的结构可得自互联网、标准纲要"默 克索引，，的现行版本或数据库例如Patents International例如IMS World Publications或者上限文所提及的公开物。其相应内容在这里被引入作为参 考。
权利要求
1. 一种治疗神经母细胞瘤的方法，其包括给需要其的个体施用治疗有效量的雷帕霉素衍生物。
2. 雷帕霉素衍生物用于治疗神经母细胞瘤的用途。
3. 雷帕霉素衍生物用于制备用于如权利要求1或2中任意一项所述的方法或用途中的药物的用途。
4. 用于如权利要求1或2中任意一项所述的方法或用途中的药物组合物，其包含雷帕霉素衍生物和至少一种可药用的赋形剂。
5. 如权利要求1至4中任意一项所述的方法、用途或药物组合物，其中用 雷帕霉素衍生物作为单一活性剂。
6. 如前面任意一项权利要求所述的方法、用途或药物组合物，其中将雷帕 霉素衍生物与第二种药物联用，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1 抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
7. —种药物包装，其包含是雷帕霉素衍生物的第一种药物和至少一种第二 种药物以及用于联合给药的说明，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1 抑制剂或MEK抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
8. —种药物包装，其包含雷帕霉素衍生物和用于与至少一种第二种药物联 合给药的说明，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK抑 制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
9. 一种药物包装，其包含至少一种第二种药物和用于与雷帕霉素衍生物联 合给药的说明，其中不包括雷帕霉素衍生物与LFA-1抑制剂或MEK 抑制剂和/或酪氨酸激酶抑制剂的组合。
10. 如前面任意一项权利要求所述的方法、用途、药物组合物、药物包装， 其中雷帕霉素衍生物选自下式的化合物其中Rj是CH3或C3-6炔基，R2是H 、 -CH2-CH2-OH或-CH2-CH2-0-(C18)烷基，例如 -CH2-CH2-OCH2-CH3， 并且X是-O、 (H，H)或(H，OH)， 前提是当X是=0且R！是CH3时R2不是H，或化合物ABT578、e、化合物CCI779、化合物AP23573或化合物TAFA-93。
全文摘要
任选地与第二种药物联合用于治疗神经母细胞瘤的雷帕霉素衍生物。
文档编号A61K31/445GK101389337SQ200780006687
公开日2009年3月18日 申请日期2007年2月22日 优先权日2006年2月24日
发明者H·沙勒 申请人:诺瓦提斯公司