作为抗病毒剂的取代的芳基磺酰胺的制作方法

专利名称：：作为抗病毒剂的取代的芳基磺酰胺的制作方法作为抗病毒剂的取代的芳基磺酰胺本发明涉及取代的芳基磺酰胺和它们的制备方法以及它们在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，特别是作为抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。WO02/085869描述了作为抗病毒剂的，尤其是针对巨细胞病毒的取代的芳基磺酰胺。本发明的一个目的是提供用于治疗人和动物的病毒感染疾病的新的化合物，其具有相等或改善的抗病毒活性，改善的药物代谢动力学，尤其是更长的半衰期和/或改善的口服生物利用度，其代谢降解途径在人和一般的tox-物种诸如大鼠和狗之间没有明显不同。令人惊奇的是，发现在本发明中描述的取代的芳基磺酰胺具有抗病毒活性，显示改善的药物代谢动力学性质并且它们的代谢降解途径在人、大鼠和狗中没有明显不同。本发明涉及下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I),其中A表示下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>*是与吡啶环的碳原子的连接位点和#是与苯环的碳原子的连接位点，R'表示氢，氨基或甲基羰基氨基，f表示氢或卤素，R表示氢，卤素或氰基，w表示氢，卤素或氰基，RS表示氢或卤素，w表示氢或卤素，117表示氢，卤素或C,-C3-烷基，118表示氢，卤素或CrCV垸基，和其盐，其溶剂合物和其盐的溶剂合物。本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，以及作为示例性实施方案的在下文提及的化合物及其盐、溶剂合物及其盐的溶剂合物，如果由式(I)所涵盖并且在下文提及的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。根据它们的结构，本发明的化合物以立体异构型(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明涉及对映异构体或非对映异构体及其各自的混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的这些混合物中，立体异构纯的组分可以以已知方式分离出来是可能的。如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构形式。优选用于本发明的目的盐是本发明的化合物的生理可接受的盐。然而，本身不适合于药用但是可以用于例如分离或纯化本发明的化合物的盐也被包括在内。本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常用的碱的盐，诸如，作为实例，并且优选地碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺诸如作为实例，并且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环已胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、w-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和;v-甲基哌啶。对于本发明的目的而言，溶剂合物指通过与溶剂分子的配位作用形成固体或液体状态的复合物的本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中配位作用与水发生。此外，本发明还包括本发明化合物的前药。术语"前药"包括这样的化合物，所述化合物本身可以是具有生物学活性或不具有生物学活性，但是在它们在体内停留期间，被转化为本发明的化合物(例如通过代谢或水解作用)。对于本发明的目的而言，除非另外指出，取代基具有下列含义烷基表示直链或支链烷基原子团，其通常具有l-3，特别优选地l-2个碳原子，作为实例并且优选地是甲基、乙基、正丙基和异丙基。卣素表示氟、氯、溴和碘，优选地是氟和氯。在可以代表A的基团的式中，邻近存在*或#的线的终点不表示碳原子或CH2-基团，而是与连接A的原子键合的成分。优选式(I)的那些化合物，其中A表示下式的基团是与吡啶环的碳原子的连接位点和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>#是与苯环的碳原子的连接位点，Rj表示氢，氨基或甲基羰基氨基，R2，113和114表示氢，RS表示氢或卤素，w表示氢或卣素，W和R8表示氢，和其盐，其溶剂合物和其盐的溶剂合物。还优选式(I)的化合物，其中A表示下式的基团O—N其中*是与吡啶环的碳原子的连接位点和#是与苯环的碳原子的连接位点，W表示氨基或甲基羰基氨基，R2，113和114表示氢，RS表示氢，W表示氢或卤素，W和R8表示氢，和其盐，其溶剂合物和其盐的溶剂合物。还优选式(I)的化合物，其中A表示下式的基团O一N射*是与吡啶环的碳原子的连接位点和#是与苯环的碳原子的连接位点。还优选式(I)的化合物，其中R'表示氨基。还优选式(I)的化合物，其中W表示氢。还优选式(I)的化合物，其中RS表示氢。还优选式(I)的化合物，其中R"表示氢。还优选式(I)的化合物，其中W表示氢。还优选式(I)的化合物，其中RS表示氟。还优选式(I)的化合物，其中RS表示氢并且W表示氟。.还优选式(I)的化合物，其中w表示氢。还优选式(I)的化合物，其中118表示氢。在原子团的各个组合或优选组合中的具体指出的原子团的定义，不管对于所述原子团所指出的特定组合如何，根据需要也被另一组合的原子团的定义所替代。特别优选两个或更多上述优选范围的组合。本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其中下式的化合物R4(III),在所述式(II)中，其中A,R1，R2，R3,R4,115和尺6具有上述指定的含义，在所述式(III)中，R"和RS具有上述指定的含义，并且X'表示卤素、优选地是氯或溴，或羟基。如果X'表示卤素，反应通常在碱存在的情况下，优选地在0。C一40。C温度范围内，在大气压下，在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的实例包括卤代烃诸如二氯甲烷、三氯甲垸或l,2-二氯乙垸，醚诸如二噁烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，或其它溶剂诸如丙酮、二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，2-丁酮或乙腈，其中优选四氢呋喃或二氯甲烷。碱的实例包括碱金属碳酸盐，诸如碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾，或有机碱诸如三垸基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺或7V-甲基吗啉、iV-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或吡啶，其中优选二异丙基乙胺。如果X'表示羟基，当合适时在存在碱下，反应通常在惰性溶剂中，优选地在从0。C到室温的温度范围内，在大气压下，在存在脱水剂的情况下进行。，适合的脱水剂的实例包括碳二亚胺诸如WW'-二乙基-,〃〃'-二丙基-，A/^'-二异丙基-，A^'-二环已基碳二亚胺，7V-(3-二甲基氨基异丙基)-iV'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(当合适时存在五氟苯酚(PFP))，7V-环已基碳二亚胺-,-丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰二咪唑,或l,24惡唑錄(oxazolium)化合物诸如2-乙基-5-苯基-l,2-噁唑鐵-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鎗高氯酸盐，或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-l，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯，或苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)六氟膦酸鳞，或O-(苯并三唑-l-基)-iV,W,'-四甲基脲鎗六氟磷酸盐(HBTU),2-(2-氧代-1-(2印-吡啶基)-1,1，3,3-四甲基脲鑰四氟硼酸盐(丁丁11)或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基HV,7V,A^V'-四甲基脲鑰六氟磷酸盐(HATU),或l-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-l-基氧基三-(二甲基氨基)六氟膦酸鳞(BOP),或这些与碱的混合物。优选地，缩合与HATU进行。碱的实例包括碱金属碳酸盐，诸如例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢盐，或有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺或iV-甲基吗啉，7V-甲基哌啶或4-二甲基氨基吡啶，其中优选二异丙基乙胺。惰性溶剂的实例包括卤代烃诸如二氯甲垸或三氯甲烷，烃诸如，例如苯、或硝基甲垸，二噁烷，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，乙腈，四氢呋喃，或六甲基磷酸三酰胺，或溶剂的混合物，特别优选二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺。式(III)的化合物是已知的或可以从相应原材料，通过己知方法进行合成。式(II)的化合物是已知的或可以通过使其中A,R1,R2,R3，R4，R5禾口R'具有上述指定含义的下式的化合物与酸反应进行制备反应通常优选地在从室温到溶剂回流的温度范围内，在大气压下，在极性溶剂中进行。酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸或三氟乙酸，特别优选盐酸。极性溶剂的实例包括醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或四氢呋喃，二噁烷或乙酸，或溶剂的混合物，或溶剂和水的混合物，特别优选乙醇。式(IV)的化合物是已知的或可以按照下述方法进行制备，[A]使其中113,114，115和116具有上述指定的含义的下式的化合物与其中R'和R2具有上述指定的含义的下式的化合物反应，ii<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>从而得到其中R1,R2,R3,R4，RS和I^具有上述指定的含义的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(IVa),间使其中R3,R4，Rs和^具有上述指定的含义的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(Vb)，与其中w和w具有上述指定的含义的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(VIb),反应，以得到其中R1,R2,R3，R4,Rs和^具有上述指定的含义的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或在反应的第一阶段，式(Vb)的化合物与其中R1和W具有上述指定的含义的下式的化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>并且在第二阶段与氯氧化磷反应，得到其中R1,R2，R3,R4，RS和^具有上述指定的含义的下式的化合物(IVc)，或使其中113,114，115和116具有上述指定的含义并且乂2表示卤素、优选地碘或溴的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>与其中R'和R2具有上述指定的含义的下式的化合物R(VId)，反应，从而得到其中R1,R2，R3，R4,RS和R嘆有上述指定的含义的下式的化合物在合成的过程中，R'的氨基基团在适合时用本领域技术人员已知的保护基，诸如例如酰基进行保护，其在合成后在本领域技术人员已知的条件下去除。式(IVa),(IVb)，(IVc),和(IVd)的化合物一起形成式(IV)的化合物。按照方法[A]，[B]和方法[C]的第一阶段的反应通常在存在脱水剂的情况下，优选地在从室温到100。C的温度范围内，在大气压下，在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的实例包括烃诸如苯或甲苯，或其它溶剂诸如二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙腈，或溶剂的混合物，特别优选二甲基甲酰胺。脱水剂的实例包括碳二亚胺诸如^,-二乙基-，^AA,'-二丙基-,7V,'-二异丙基-，〃W'-二环已基碳二亚胺，AH3-二甲基氨基异丙基HV'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(当合适时存在五氟苯酚(PFP))，7V-环已基碳二亚胺-A^'-丙基氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰二咪唑，或1,2-噁唑鐺化合物诸如2-乙基-5-苯基-l,2-噁唑鑰-3-硫酸盐或2-叔-丁基-5-甲基异噁唑鐵高氯酸盐，或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-l-乙氧基羰基-l,2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或二(2-氧代-3-噁唑垸基)磷酰基氯，或苯并三唑基氧基-三-(二甲基氨基)六氟膦酸辚，或CK苯并三唑-l-基四甲基脲鎿六氟磷酸盐(HBTU),2-(2-氧代-1-(2H>吡啶基)-l，l,3，3四甲基脲鎗四氟硼酸盐(TPTU)或(9-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-A^-四甲基脲鐵六氟磷酸盐(HATU),或l-羟基苯并三唑(HOBt)或苯并三唑-l-基氧基三-(二甲基氨基)六氟膦酸鳞(BOP),或这些与碱的混合物。优选地，特别优选羰二咪唑。按照方法[C]的第二阶段的反应通常优选地在从50。C到100。C的温度范围内，在大气压下，在惰性溶剂中发生。使用溶剂混合物，溶剂和P0Cl3或纯的POCl3的混合物也是可能的。惰性溶剂的实例包括烃诸如苯或甲苯，或其它溶剂诸如二噁烷，二甲亚砜，二甲基甲酰胺或乙腈，或溶剂的混合物，特别优选二噁烷和/或二甲基甲酰胺。按照方法[D]的反应通常在存在催化剂时，当适合时存在添加剂，在存在碱的情况下和合适时在存在三苯膦下，优选地在从室温到溶剂回流的温度范围内，在大气压下，在Sonogashim反应条件下，在氩气下，在惰性和脱气溶剂中进行(R.R.Tykwinski，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1566-1568，K.SonogashirainHandbookoforganopalladiumchemistryfororganicsynthesis(Ed.E.國I.Negishi)，1133-1178Wiley-Interscience,NewYork(2002))。催化剂的实例包括通常用于Sonogashira反应条件的钯催化剂，优选这样的催化剂诸如例如三(二亚苄基丙酮)二钯，二氯二(三苯膦)钯，四-三苯膦钯(O)，钯(II)-乙酸盐，U，-二[(二苯基膦)二茂铁]钯-II-氯化物(l:l)与二氯甲烷的复合物。添加剂的实例包括铜(I)-碘化物和三苯膦。碱的实例包括胺碱诸如三乙胺。惰性溶剂的实例包括醚诸如二噁垸，四氢呋喃或l,2-二甲氧基乙垸，烃诸如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶剂诸如硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮，优选这样的溶剂诸如例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜或l,2-二甲氧基乙烷。式(VIa),(VIb)，(VIc)和(VId)的化合物是己知的或可以从相应的原材料通过已知方法进行合成。式(Va),(Vb)和(Vc)的化合物是已知的或可以通过使其中RS和R"具有上述指定的含义，并且^表示卤素，优选地碘或溴，羟基羰基或氰基的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>反应进行制备。反应通常在碱存在的情况下，优选地在0。C一40。C温度范围内，在大气压下，在惰性溶剂中进行。惰性溶剂的实例包括醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或四氢呋喃，丙酮，二噁烷或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂和水的混合物，特别优选具有少许水的四氢呋喃或异丙醇。碱的实例包括乙酸钠，乙酸钾，碳酸钠，碳酸钾或胺碱诸如三乙胺或二异丙基乙胺，特别优选乙酸钠。式(VII)和(VIII)的化合物是已知的或可以通过已知方法从相应原材料进行合成。在备选的方法中，式(IV)的化合物可以以偶联合成结构单元的不同顺序进行制备。本发明的化合物的制备可以用下列合成方案进行举例说明。Ko(VII),与其中RS和W具有上述指定的含义的下式的化合物合成方案1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>合成方案2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>合成方案3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>合成方案4:本发明的化合物显示未能预料的令人惊奇的效果范围。它们显示对疱疹病毒科类的代表(疱疹病毒)，特别是对巨细胞病毒(CMV)，尤其是对人巨细胞病毒(HCMV)具有抗病毒活性。可以提及的作为实例的适应症的范围是1)在AIDS患者中治疗和预防HCMV感染(视网膜炎、肺炎、肠胃传染)。2)在骨髓和器官移植患者中治疗和预防巨细胞病毒感染，所述患者经常发展威胁生命的HCMV肺炎或脑炎，和胃肠道和全身性HCMV感染。3)在新生儿和婴幼儿中治疗和预防HCMV感染。4)在怀孕妇女中治疗急性HCMV感染。5)在癌症和癌症治疗期间的免疫抑制患者中治疗HCMV感染。6)治疗HCMV-阳性的癌症患者，目的是减少HCMV介导的肿瘤进展(参见，J.Cinatl，等，F五MSM/cra&o/ogyievz'ews2004,28,59-77)。本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是病毒尤其是上述病毒的感染，以及由其导致的感染性疾病中的应用。病毒感染在下文意味着病毒的感染和由病毒感染所导致的疾病两者。本发明还涉及将本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病的应用。本发明还涉及将本发明的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病。本发明的化合物优选地用于制备药物，所述药物用于预防和/或治疗疱疹病毒科类的代表引起的感染，特别是巨细胞病毒感染，尤其是人巨细胞病毒的感染。本发明还涉及通过使用抗病毒有效量的本发明的化合物，治疗和/或预防疾病，尤其是前述疾病的方法。本发明还涉及特别是用于治疗和/或预防前述疾病的药物，所述药物包括本发明的至少一种化合物和至少一种或多种另外的活性成分。可以作为实例提及并且优选的在所述组合中的适合的活性成分是抗病毒活性成分诸如缬更昔洛韦，更昔洛韦或阿昔洛韦。本发明的化合物可以具有全身性和/或局部效果。出于该目的，它们可以以适合的方式进行施用，所述方式诸如，例如通过口服的、肠胃外的、肺的、鼻的、舌下的、舌的、颊的、直肠的、皮肤的、透皮的、结膜的、耳的，局部的途径，或作为植入物或斯滕特固定模。对于这些给药途径而言，本发明的化合物以适合的给药形式进行施用是可能的。适合于口服给药的是这样的给药形式，其按照现有技术发挥功能并且快速地和/或以改进的方式递送本发明的化合物，并且其包括晶体形式和/或非晶形形式和/或溶解形式的本发明的化合物，诸如，例如片剂(无涂层的或包衣片剂，例如具有这样的包衣，所述包衣对胃液具有抗性或延缓溶解或是不溶的并且控制本发明的化合物的释放)，快速在口腔中崩解的片剂或薄膜/糯米纸囊剂，薄膜/冻干物(lyophilisates)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，微型药片，粉末，乳剂，混悬剂，气溶胶或溶液。肠胃外给药的发生可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊髓内或腰椎内)，或包含吸收(例如，肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式特别是，用于注射和输注的，以溶液、混悬液、乳剂、冻干物或无菌粉末存在的制剂。适合于其它给药途径的实例是用于吸入的药物形式(特别是粉末吸气器，喷雾器)，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；可以通过舌、舌下或颊施用的片剂，薄膜/糯米纸囊剂或胶囊；栓剂，用于眼和耳的制剂，阴道胶囊，水性混悬液(洗剂，振摇混合物)，亲脂性混悬液，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统，乳，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或斯滕特固定模。可以将本发明的化合物转化成为列出的给药形式。其可以以本身已知的方式通过混合以惰性、非毒性的药用的赋形剂来进行。这些赋形剂包括，特别是，载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂诸如抗坏血酸)，颜料(例如无机颜料诸如氧化铁)或味道和/或气味矫正剂。本发明还涉及这样的药物和将其用于前述目的应用，所述药物包括至少一种本发明的化合物，以及通常地一种或多种惰性、非毒性药用的赋形剂。以约0.001到10mg/kg，优选地约0.01到5mg/kg体重的静脉内给药量施用从而获得有效效果通常被证明有利的，并且口服给药所用的剂量是约0.01到25mg/kg，优选地O.l到lOmg/kg体重。然而，可能需要的是，当需要时偏离提及的量，其具体地作为体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制备的方式和在施用发生过程中的时间或间隔的函数。因此，在某些情形中以少于前述最少量进行的施用可以是充分的，而在其它情形中，必须超过提及的上限。在更大量的施用的情形中，可以推荐将这些分成一天内的多个单独剂量。在下述测试和实施例中的百分比数据是重量百分比，除非另外指出；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓縮比率在每种情形中基于体积。A.实施例縮写Boc叔丁氧基羰基CDC13氘氯仿cone.浓縮的DCI直接化学电离(在MS中)DCM二氯甲烷DIEAiV,-二异丙基乙胺DMSO二甲亚砜<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>一般的LC-MS和HPLC法方法l(LC-MS):MS仪器类型MicromassZQ,HPLC仪器类型HP1100系列；UVDAD;柱PhenomenexSynergi2|aHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱剂A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A2.5min30%A■>3.0min5%A4.5min5%A;f荒速0.0min1ml/min,2.5min/3,0min/4.5min2ml/min;烘箱50。C;UV检测210nm.方法2(LC-MS):仪器具有HPLCAgilent系列1100的MicromassQuattroLCZ;柱PhenomenexSynergi2|nHydro-RPMercury20mmy4mm;洗脱剂A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A^2.5min30%A+3.0min5%A^4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50°C;UV检测208-400nm.方法3(LC-MS):MS仪器类型MicromassZQ;HPLC仪器类型WatersAlliance2795;柱PhenomenexSynergi2jnHydro-RPMercury20mmx4mm;洗脱剂A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A^2.5min30%A^3.0min5%A^4.5min5%A;流速0.0min1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50。C;UV检测210nm.方法4(LC-MS):仪器具有HPLCAgilent系列1100的MicromassPlatformLCZ;柱ThermoHypersilGOLD3n20mmx4mm;洗脱剂A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min100°/。A0.2min100%A+2.9min30%A^3.1min10%A^5.5min10%A;烘箱50°C;流速0.8ml/min;UV检观U:210nm.方法5(HPLC):仪器具有DAD检测的HP1100;柱KromasilRP-18,60mmx2mm,3.5pm;洗脱剂A:5ml高氯酸/1水，洗脱剂B:乙月青;梯度0min2%B，0.5min2%B，4.5min90%B，9min90%B，9.2min2%B,10min2°/。B;流速0.75ml/min;烘箱30°C;UV检测210nm.方法6(HPLC):仪器具有DAD检测的HP1100;柱KromasilRP-18,60mmx2mm,3.5|um;洗脱剂A:5ml高氯酸/1水，洗脱剂B:乙月青;梯度0min2%B，0.5min2%B，4.5min90%B,6.5min90%B，6,7min2%B,7.5min2%B;流速0.75ml/min;烘箱30。C;UV检测210nm方法7(LC/MS):MS仪器类型MicromassZQ;HPLC仪器类型HP1100系歹U;UVDAD;柱PhenomenexGemini3p30mmx3.00mm;洗脱剂A:11水+0.5ml50%甲酸，洗脱剂B:11乙腈+0.5ml50%甲酸；梯度0.0min90%A^2.5min300/。A^3.0min5%A+4.5min5%A;流速0.0min1ml/min,2.5min/3.0min/4.5min2ml/min;烘箱50。C;UV检测:210nm起始化合物实施例1A4-(苄硫基)节腈将氢化钠(5g60%在油中的分散体)用已烷洗涤并在真空下干燥。将残余物在无水DMF(100ml)中于0。C进行匀浆并将苄硫醇(M.82g)在30分钟内逐滴加入。随后，在室温将反应混合物搅拌30分钟。小心加入4-氟苄腈(14.45g)并搅拌反应混合物直到原材料已经彻底反应(HPLC对照，约3h)。将反应混合物倾倒在冰水(400ml)上并搅拌5分钟。通过过滤收集产物，用水洗涤(3次)并在过滤器上干燥。将粗制产物从环已垸进行再结晶，通过过滤收集并用石油醚洗涤，进行干燥。获得23.04g(理论值的86。/。)的产物。LC-MS(方法1):Rt=2.85minMS(ESI):m/z=226[M+H]+实施例2A4-(苄硫基)-N'-羟基苯并甲酰亚胺酰胺(carboximidamide)在无水乙醇(IOml)中提供4-(苄硫基)苄腈(23.00g)和羟基胺盐酸盐(10.66g)，并加入三乙胺(17ml)。首先将反应混合物在50。C搅拌30分钟，接着在回流下加热2小时。随后，加入水直到溶液变得混浊。将反应混合物冷却到室温，将得到固体通过过滤来收集。用水洗涤固体，接着在干燥烘箱中于85。C进行干燥。从正丁醇中再结晶粗制产物，通过过滤收集结晶产物，用二乙醚洗涤，并在干燥烘箱中于65。C迸行干燥。获得固体形式的23.40g(理论值的88%)的产物。LC-MS(方法1):Rt=1.79minMS(ESI):m/z=229[M+H]+实施例3A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>将l，l-羰二咪唑(15.16g)以小份缓慢加入到在无水DMF(75ml)中的6-乙酰氨基吡啶-2-羧酸(16.84g)(气体放出)。将得到的溶液在室温搅拌1.5小时。接着加入4-(苄硫基)-N'-羟基苯并甲酰亚胺酰胺(23.00g)并在室温搅拌反应混合物直到原材料反应完全(约3小时)。将反应混合物加热到100。C并搅拌2小时。随后加入水直到溶液变得轻度混浊，将得到的反应混合物冷却到室温。通过过滤收集粗制产物，将其用水洗涤3次，并在干燥烘箱中于65。C进行干燥。获得24.42g(理论值的67%)的固体形式的产物。LC-MS(方法l):Rt=2.98minMS(ESI):m/z=403[M+H]+'H-丽R(400MHz,DMSO-d6):5=10.96(s，1H),8.38(d,1H),8.08(t，1H),8.02-7.95(m,3H)，7.53(d,2H),7.43(d,2H),7.35-7.21(m,3H)，4.36(s，2H),2.15(s，3H).实施例4A6-{3-[4-(节硫基)苯基]-1,2,44惡二唑-5-基}吡啶-2-胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>将水(50ml)和浓盐酸(50ml)加入到在乙醇(150ml)中的N-(6-(3-[4-(节硫基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡啶-2-基)乙酰胺(40.55g)中。将反应混合物在回流下加热直到原材料己经完全反应(约3小时)，随后冷却到室温。通过过滤收集固体，用乙醇洗涤3次并在真空烘箱中于80。C干燥。获得固体形式的的36.60g(理论值的92°/。)的产物。LC-MS(方法2):Rt=2.76minMS(ESI):m/z=361[M+H]+'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=7.95(d,2H)，7.73(t,IH)，7.53(d,2H),7.51(m，1H),7.42(d，2H),7.30(t,2H)，7.25(m，IH)，6.85(d,IH)，4.38(s，2H).实施例5A4-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-l,2，4-噁二唑-3-基]苯并磺酰氯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>将6-{3-[4-(苄硫基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}吡啶-2-胺(35.95g)在冰浴中，在乙酸(200ml)和水(100ml)的混合物中冷却到5。C。将氯逐渐引入直到原材料已经完全反应(HPLC对照)其中温度必须不超过10。C。将反应混合物在5。C搅拌15min，接着用冰水(200ml)稀释。将粗制产物通过过滤收集，用冰水(三次)和二乙醚(三次)洗涤，并随后在真空下干燥。获得26.00g(理论值的85n/。)固体形式的产物。LC-MS(方法3):Rt=2.22minMS(ESI):m/z=337[M+H]+实施例6A2-氯-5-氟-l，3-二硝基苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>将DMF(10mi)和亚硫酰氯(14ml)连续加入到在苯(50ml)中的4-氟-2,6-二硝基苯酚(26.00g)中。将得到的溶液在室温搅拌5分钟(中间体沉淀物)，接着在回流下加热1.5小时(或直到原材料已经反应完全)。将反应混合物冷却到室温，浓缩并将残余物倾倒在冰/水上。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤三次，并干燥。在从乙醇中再结晶后，获得23.50g的晶体形式的(理论值的83%)的产物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6):5=8.56(d,2H).实施例7A5-氟-l,3-氨基苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>将三乙胺(12.6ml)和钯(10%在碳上)(6.0g)加入到在甲醇(450ml)中的2-氯-5-氟-l,3-二硝基苯(10.00g)中。将反应混合物在3bar的氢压力下，在室温进行氢化直到原材料已经反应完全(2小时)。将该批量通过C盐(cdite)过滤并进行浓縮。将所述残余物吸收在DCM(1501111)中并用10%的柠檬酸溶液进行处理。随后用2N氢氧化钠溶液将水相调节到碱性pH，并用DCM(三次每次IOOml)提取。将有机相通过硫酸钠进行干燥并浓缩。获得5.0g(理论值的88%)油形式的产物。LC-MS(方法4):Rt=0.58minMS(ESI):m/z=127[M+H]+实施例8AN-(3-氨基-5-氟苯基)-l-氰基环丙烷羧酰胺将l,l-羰二咪唑(3.29g)加入到在THF中的l-氰基环丙垸羧酸(2.05g)中，并将得到的溶液在室温搅拌45分钟。加入5-氟-l，3-氨基苯(3.00g)并将混合物再搅拌2.5h。随后，浓缩反应溶液，将残余物吸收在DCM(150ml)中，并用水洗漆。用DCM提取水相两次。合并有机提取物，通过硫酸钠干燥并进行浓縮。将残余物在硅胶上(洗脱剂DCM到DCM-甲醇50:1)进行色谱分离。在浓缩相关级分后，分离2.35g(理论值的58。/。)的产物。LC-MS(方法l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>实施例9AN-(3-([(4-氰基苯基)磺酰基]氨基)苯基)乙酰胺在室温，将3'-氨基N-乙酰苯胺(13.54g)溶解在2-丙醇(200ml)中，并加入乙酸钠(8.51g)在水(100ml)中的溶液。加入4-氰基苯并磺酰氯(20.0g)，并将反应混合物加热到30。C，并在室温搅拌3小时。将该批量倾倒在冰上(250ml)，通过过滤收集得到的固体，用水(三次)洗涤，接着在干燥烘箱中进行干燥。获得27.8g的固体形式的(理论值的98n/。)产物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>、3H).实施例10AN-n-[((4-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基)磺酰基)氨基]苯基)乙酰胺实施例11AN-(6-{3-[4-({[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基}磺酰基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}口比啶-2-基)乙酰胺将溶解在二噁烷(100ml)中的l,l-羰二咪唑(9.78g)逐滴加入在二噁烷(100ml)和DMF(60ml)的混合物中的6-乙酰基氨基吡啶-2-羧酸(10.86g)中，并将所述混合物在室温搅拌3小时。接着，加入固体形式的N-(H((4-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲蜀苯基)磺酰基)氨基]苯基)乙酰胺，并将反应混合物在室温搅拌16h。随后，将反应混合物在100。C搅拌4小时，接着将其倾倒在冰/水上。将产物放置10分钟，通过过滤收集，用水洗涤(三次)，在真空烘箱中干燥。获得25.55g(理论值的90。/。)的固体形式的产物。H，N在乙醇(190ml)中提供N-(3-([(4-氰基苯基)磺酰基]氨基)苯基)乙酰胺(27.00g)，随后加入羟基胺盐酸盐(7.14g)和三乙胺(14.0ml)。将反应混合物在50。C搅拌2小时，接着将其倾倒在冰上，通过过滤收集，并在真空下干燥。获得25.55g(理论值的86%)的固体形式的产物。HPLC(方法5):Rt=4.03minMS(ESI):m/z=493[M+H]+实施例12AN-(3-氨基苯基)-4-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-l,2，4-噁二唑-3-基]苯并磺酰胺将15%盐酸(150ml)加入到在乙醇(200ml)中的N-(6-(3-[4-(([3-(乙酰基氨基傳基腐基}磺酰基傳基]-1,2,4-噁二唑-5-基}吡啶-2-基)乙酰胺(20.00g)中。将反应混合物在回流下搅拌6小时，接着用10M的氢氧化钠溶液将pH在加热情况下调节到pH4。将反应混合物冷却到5。C并搅拌16小时。粗制产物通过空吸过滤进行收集，用水洗涤(2次)，接着进行干燥。获得12.73g(理论值的77%)固体形式的产物。HPLC(方法5):Rt=3.53minMS(ESI):m/z=409[M+H]+'H-NMR(300MHz,DMSO-d6):S=10.16(brs,IH)，8.23(d，2H),7.97(d,2H)，7.63(t，IH)，7.45(d,1H),6.85(t，1H),6.74(d,1H),6.58(brs,2H),6.42(s,1H),6.28(t，IH)，5.44(brs,2H).实施例13A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在二氯甲垸(80ml)中提供2-氨基-6-溴吡啶(5.40g)和乙酰氯(2.66ml)并将其冷却到0。C。接着，逐滴加入三乙胺(6.53ml)，随后将所述混合物加温到室温，同时搅拌。将10%的碳酸氢钠溶液加入到该批量中，并将该批量用二氯甲垸进行提取。有机相用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠进行干燥，并浓缩。在急骤色谱法分离(flashchromatography)(洗脱剂二氯甲垸/甲醇1:0,500:1)后，获得5.84g(理论值的86。/。)的产物。HPLC(方法6):Rt=3.66minMS(DCI/NH3):m/z=215和217[M+H]+,232和234[M+NH4]+，249和251[M+NH4+NH3]+'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):S=10.79(s,1H，丽)，8.08(d,1H)，7.71(t，1H),7.31(d，1H)，2.09(s,3H).实施例14AN-[6-(3-羟基-3-甲基丁-l-炔-l-基)吡啶-2-基]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在二乙胺(50ml)中提供N-(6-溴吡啶-2-基)乙酰胺(5.84g)。在加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(2.51g),二(三苯膦)钯(II)氯化物(381mg)和碘化铜(I)(52mg)后，将所述混合物在室温搅拌2小时。接着，将该批量进行浓縮和急骤色谱法分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇200:1,100:1,50:1)。获得5.20g(理论值的88%)的产物。HPLC(方法6):Rt=3.30minMS(方法M-40,DCI/NH3):m/z=219[M+H]+'H-画R(400MHz,DMSO-d6):5=10.68(s,1H,NH)，8.05(d，1H),7.75(t，IH)，7,14(d,IH)，5.55(s,1H，OH)，2.07(s，3H)，1.46(s,6H).实施例15AN-(6-乙炔基吡啶-2-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在甲苯(50ml)中提供N-[6-(3-羟基-3-甲基丁-l-炔-l-基)卩比啶-2-基]乙酰胺(5.20g)，加入氢化钠(95mg)，并将混合物在120。C搅拌1.5小时。将该批量浓缩，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯提取。有机相通过硫酸钠进行干燥，浓缩，和急骤色谱法分离(洗脱剂二氯甲垸/甲醇1:0，500:1，200:1，100:1)。获得1.75g(理论值的43。/。)的产物。HPLC(方法6):Rt=3.18minMS(方法M-40,DCI/NH3):m/z=161[M+H]+，178[M+NH4]+，'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=10.68(s,1H,丽)，8,10(d，1H),7.78(t,1H),7.26(d，1H),4.31(s,1H),2.08(s，3H).实施例16AN-(3-{[(4-碘代苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>在异丙醇(100ml)中提供4-碘代苄基磺酰氯(10.0g)，加入溶解在少量水中的乙酸钠(3.12g)，并在室温将混合物搅拌30分钟。接着，加入N-(3-氨基苯基)乙酰胺(4.96g)，再将混合物搅拌过夜。将该批量用水和饱和的氯化钠溶液稀释，用乙酸乙酯提取。将有机相通过硫酸钠干燥，浓缩并进行急骤色谱法分离(洗脱剂二氯甲烷/甲醇1:0,100:1,80:1)。获得9.62g(理论值的70%)。HPLC(方法6):Rt=4.14minMS(ES+,ES-):m/z=417[M+H]+，415[M-H]-,'H-雨R(400MHz,DMSO-d6):5=10,31(s，1H,NH),9.91(s,1H，NH),7.93(d，2H)，7.51(d，2H),7.45(s，1H)，7.26(d，1H),7.12(t，1H),6.73(d,1H),2.00(s,3H).实施例17A^(6-{[4-({[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基}磺酰基)苯基]乙炔基}卩比啶-2-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在氩气下，在DMF中提供N-(3-{[(4-碘代苯基)磺酰基]氨基}苯基)乙酰胺(4.60g)，四(三苯膦)钯(O)(1.28g)和碘化铜(I)(421mg)，加入N-(6-乙炔基吡啶-2-基)乙酰胺(2.66g)和三乙胺(15.4ml)，将混合物在室温搅拌2小时。接着，将混合物用水稀释，提取到二氯甲垸中，将有机相进行干燥禾口急骤色谱法分离(洗脱剂二氯甲垸/甲醇1:0,200:1,100:1，50:1，30:1)。获f寻3,56g(理论值的48%)的产物。HPLC(方法6):Rt=3.86minMS(ES+,ES-):m/z=449[M+H]+，447[M-H]-,'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=10.76(s,1H,NH),10.38(s，1H,NH),9.93(s,1H，NH),8.13(d，1H),7.88-7.78(m，3H),7.73(d,2H),7.48(s,1H),7.37(d,1H)，7.26(d,1H)，7.12(t,1H),6.76(d，1H)，2.09(s,3H)，2.00(s,3H).实施例18AN-(3-氨基苯基)-4-[(6-氨基吡啶-2-基)乙炔基]苯并磺酰胺二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在乙醇(45ml)中提供N-(6-U4-(([3-(乙酰基氨基)苯基腐基)磺酰基)苯基〗乙炔基}吡啶-2-基)乙酰胺(3.12g)，加入20。/。盐酸(45ml)并将混合物在60°C搅拌3小时。将该批量浓縮，并将残余物与乙腈一起搅拌。在通过空吸过滤收集后，进一步用乙腈洗涤，并在高真空下干燥，获得3.45g(定量的)的产物。HPLC(方法6):Rt=3.65minMS(ES+,ES-):m/z=365[M+H]+，363[M-H]-，'H-丽R(400MHz，DMSO-d6):5=10.70(s，1H，NH),7.91-7.78(m,5H)，7.24(t,1H)，7.09(d，1H),7.02(s,1H),6.96-6.83(m，3H).实施例19A4-[5-(6-乙酰基氨基吡啶-2-基)-l,2，4-噁二唑-3-基]苯并磺酰氯将N-(6-P-[4-(苄硫基)苯基]-l，2,4-噁二唑-5-基)P比啶J-基)乙酰胺(11.55g)在冰浴中，在乙酸(80ml)和水(50ml)的混合物中搅拌，并将其冷却到5。C。逐渐引入氯直到所述原材料已经反应完全(HPLC对照)，其中温度必须不超过10。C。将反应混合物在5。C搅拌15分钟，接着用冰水(100ml)稀释。通过过滤收集粗制产物，用冰水(三次)和二乙醚(三次)洗涤，随后在真空下干燥。获得固体形式的9.60g(理论值的88%)的产物。LC-MS(方法3):Rt=2.31minMS(ESI):m/z=379[M+H]+示范性实施方案实施例lN-(3-[((4-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-l，2，4-噁二唑-3-基]苯基)磺酰基)氨基]-5-氟苯基}-1-氰基环丙垸羧酰胺CN将N-(3-氨基-5-氟苯基)-l-氰基环丙烷羧酰胺(2.46g)加到在无水吡啶(120ml)中的4-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-l,2，4-噁二唑-3-基]苯并磺酰氯(3.78g)里。将得到的溶液在室温下搅拌18h并随后倒入冰/水上。通过过滤收集茅且制产物，将其用水洗涤并干燥。在硅胶上层析(二氯甲院至二氯甲烷/甲醇50:1)和浓縮相应级分后，分离出2.28g(理论值的40。/。)的产物。LC-MS(方法3):Rt=2.07minMS(ESI):m/z=520[M+H]+'H-画R(400MHz,DMSO-d6):S=8.37(d,2H)，8.01(d,2H)，7.64(t，1H)，7.45(d，1H),7.35(s,1H)，7.21(brd,1H),6.73(d,1H),6.68(brd,1H),6.56(brs，2H),1.65(s，4H).实施例2^{3-[({4-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}磺酰基)氨基]苯基}-1-氰基环丙垸羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在无水DMF(110ml)中进行提供N-(3-氨基苯基)-4-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-l,2，4-噁二唑-3-基]苯并磺酰胺(4.50g)，添加HATU(6.28g),1-氰基环丙烷羧酸(2.45g)和N,N-二异丙基乙胺(2.90ml)并在室温于氩气下将反应混合物搅拌lh，随后进行浓縮。将残余物在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷/甲醇100:1到20:1)。浓縮相应的级分后，分离出4.99g(理论值的90%)的产物。LC-MS(方法2):Rt=2.13minMS(ESI):m/z=502[M+H]+'H-画R(400MHz,DMSO-d6):5=10.47(s，IH)，10.06(s,1H),8.23(d2H),7.97(d,2H)，7.64(t,1H),7,53(s，IH)，7.45(d，1H),7.28(d，1H),7.17(t1H),6.84(d，IH)，6.73(d,IH)，1.65(s，4H).实施例3N-P-[((4-[5-(6-氨基吡啶-2-基)-l,2,4-噁二唑-3-基]苯基)磺酰基)氨基]-2-甲基苯基}-1-氰基环丙烷羧酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>与实施例2类似，由3，-氨基-2，-甲基苯基乙酰胺进行制备。LC-MS(方法3):Rt=1.91minMS(ESI):m/z=516[M+H]+1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=9.91(s,IH)，9.67(s，IH)，8.26(d,2H)，7.87(d,2H),7.65(t,IH)，7.47(d,IH)，7.10(m,2H),6.84(dd，1H),6.76(d，IH)，1.91(s,3H)，1.63(m，4H).实施例4化{3-[({4-[(6-氨基吡啶-2-基)乙炔基详基}磺酰基)氨基]苯基}-1-氰基环丙烷羧酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>将N-(3-氨基苯基)-4-[(6-氨基吡啶-2-基)乙炔基]苯并磺酰胺二盐酸盐(750mg)，1-氰基环丙酸(229mg),HATU(783mg)和N，N-二异丙基乙胺(1.04ml)在室温下于无水DMF(7ml)中搅拌过夜。直接通过制备HPLC(洗脱剂水(用1%盐酸)/乙腈，流速50ml/min)纯化该批次并且获得400mg(理论值的47%)产物。HPLC(方法6):Rt=3.87minMS(ES+,ES-):m/z=458[M-HCl+H]+，456[M扁HC1-H]—,'H-N證(400MHz，DMSO-d6):5=10.45(s，1H,NH),10.07(s，1H,NH)，7.83(d，2H),7.79-7.66(m,3H),7,51(s，1H)，7.27(d，1H),7.17(t，1H)，7.01(d,m),6.82(d，2H)，1.65(s，4H).实施例5N-(3-[((4-[5-(6-乙酰基氨基吡啶-2-基)-l,2,4-噁二唑-3-基]苯基)磺酰基)氨基]-5-氟苯基}-1-氰基环丙烷羧酰胺<image>imageseeoriginaldocumentpage36</image>将N-(3-氨基-5-氟苯基)-l-氰基环丙烷羧酰胺(100mg)添加到在无水吡啶(21111)中的4-[5-(6-乙酰基氨基吡啶-2-基)-1,2，4-噁二唑-3-基]苯并磺酰氯(148mg)中。在室温下将得到的溶液搅拌18h并且随后倒在冰/水上。通过过滤收集粗制产物，用水洗涤并进行干燥。在制备RP-HPLC(洗脱剂乙腈:水梯度)和浓縮相应级分后，分离出53mg(理论值的24。/。)的产物。LC-MS(方法7):Rt=2.46minMS(ESI):m/z=562[M+H]+'H-NMR(400MHz,DMSO-d6):5=10.99(s，1H),10.78(s,1H),10.26(s:IH)，8.40(d,1H),8.17(d,2H),8.06(m，4H)，7.37(s,1H),7.21(d,1H),6.68(d，1H),2.15(s，3H)，1.66(s，4H).生理活性的评估本发明的化合物的体外活性可以在下列测定中显示抗-HCMV(抗人巨细胞病毒)致细胞病性测试将测试化合物作为在二甲亚砜(DMSO)中的50毫摩(mM)溶液使用。将更昔洛韦用作参比化合物。在将2^的50,5,0.5禾B0.05mMDMSO的贮存溶液分别加入在第2行A-H中的98iil的细胞培养基小份中以进行一式两伤、测定后，用50^的培养基小份进行1:2稀释，直到96孔板的第11行。在第l行和第12行中的每个孔包含50)il的培养基。接着将150(1啲"104细胞(人包皮成纤维细胞[NHDF])的混悬液吸移入每只孔中(第1行=细胞对照)，在第2-12行中，加入HCMV感染和未感染的NHDF细胞的混合物(M.O.L=0.001-0.003)，即每1000个未感染细胞中l-3个感染细胞。第12行(不含物质)充当病毒对照。最终的测试浓度是250-0.0005^M。在37'C/5。/。C02中对所述板温育6天，即直到在病毒对照中所有的细胞被感染(100%致细胞病性<乍用[CPE])。接着，通过加入福尔马林和吉姆萨染液的混合物将孔进行固定和染色(30分钟)，用双蒸水进行洗涤并于5(TC在干燥烘箱中进行干燥。使用高架显微镜视觉评估所述板(来自Technomara的噬斑倍增器)。可以从测试板中获得下列数据CC5。(NHDF)=以i^M表示的物质浓度，在该浓度上与未处理的细胞对照相比，没有观察到对细胞具有细胞抑制作用；EC5。(HCMV)-以pM表示的物质浓度，与未处理的病毒对照相比，其抑制CPE(细胞致病性作用)达50%;SI(选择性指数)=CC5Q(NHDF)/ECso(HCMV)。本发明化合物作用的代表性体外数据显示在表A中表A<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>本发明的化合物用于治疗HCMV感染的适合性可以在下列动物模型中显示HCMV异种移植物Gelfoam⑧模型动物5-6周龄的免疫缺陷小鼠(16-20g)，FoxChaseSCID-NOD或NOD.CB17-Prkdc/J，获自商业饲种者(TaconicM&B，Denmark;Jackson,USA)。在无菌条件(包括垫料和食物)下将动物隔离饲养。病毒培养将人巨细胞病毒(HCMV)，Davis或AD169毒株体外培养在人胚包皮成纤维细胞(NHDF细胞)上。在用0.01-0.03的感染复数(M.O.I)感染NHDF细胞后，5-10天后，收获病毒感染的细胞并且将其于-8(TC在存在基本必需培养基(MEM)、20。/o胎牛血清(FCS)(v/v)，1。/。谷氨酰胺(v/v)，具有10。/。DMSO的l。/。Pen/Srep(v/v)的情况下进行贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，在用吉姆萨甲醛溶液固定和染色后，在汇合NHDF细胞的24孔板上测定滴度。海绵的制备，移植，处理和评估将lxlxlcm大小的胶原海绵(Gelfoam⑧；Peasd&Lorey，订单号407534;K.T.Chong等,Abstractsof39thInterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy,1999,第439页)最初用磷酸缓冲盐溶液(PBS)湿润，通过排气来将捕获的气泡去除，接着贮存在MEM，10%FCS(Wv)，1%谷氨酰胺(v/v)，1。/。Pen/Srep(v/v)中。在感染后3小时，将lxl(病毒感染的NHDF细胞(用HCMVDavis或HCMVAD169感染，M.O.I=0.03)进行脱附，并在20pl的MEM，10。/。FCS(v/v),P/。的谷氨酰胺(v/v)，l%Pen/Strep(v/v)中逐滴加入潮湿海绵中。将海绵温育3-4小时以便让细胞吸附。随后，在加入培养基(MEM，10%FCS(v/v)，1。/。谷氨酰胺(v/v)，1%Pen/Srep(v/v))后，将海绵温育过夜。对于移植而言，用阿佛丁或氯胺酮/赛拉嗪/aze-promazine混合物对所述免疫缺陷小鼠进行麻醉，使用剃须刀将背部的毛皮去除，将表皮打开l-2cm，将未加载的和湿润的海绵移植在脊背部皮肤下。在移植后4-6小时，用组织胶粘剂或夹子闭合外科伤口，可以对小鼠进行第一次处理(在手术当天进行一次处理)。在随后的日子，在8天时期内进行一天3次(7.00h禾口14.00h禾口19.00h)、一天2次(8h和18h)或一天一次(9h)的物质的口服处理。每日剂量是例如l或3或10或30或100mg/kg体重，施用体积是10ml/kg体重。将物质以具有2%DMSO或另外协助所述物质溶解性的适合的混合物的0.5。/。浓度的tylose混悬液/PBS的形式进行配制，所述适合的混合物例如2%乙醇，2，5%solutol，95.5%PBS。移植后10天和最后一次施用物质后约16小时，将动物无痛处死并且去除海绵。通过胶原酶(330U/1.5ml)消化，从海绵中释放病毒感染的细胞并且将其于-14(TC在存在MEM，10%FCS(v/v)，1。/。的谷氨酰胺(v/v)，1%Pen/Strep(v/v)，10%DMSO的情况下贮存。在将病毒感染的细胞系列稀释10倍后，在用吉姆萨甲醛溶液固定和染色后，在汇合NHDF细胞的24孔板上测定滴度，进行评价。测定与安慰剂处理的对照组相比，在物质处理后，感染细胞或感染病毒颗粒(感染中心测定)的数量。统计学评估通过适合的计算机程序，诸如GraphPadPrism进行。药物代谢动力学研究活性化合物的药物代谢动力学在经由施用路径向三只雄性Wistar大鼠静脉内或口服施用从静脉内的lmg/kg和口服的3mg/kg范围内的剂量后进行研究。为了使重复移去血液成为可能，在实验前一天，将导管植入动物的颈静脉。将物质作为溶液通过静脉内以及口服进行施用。其中，在大多数情形中，对于静脉内施用，使用血浆制剂(具有1-2%乙醇或DMSO的大鼠血浆，2ml/kg)，对于口服施用，使用PEG制剂(10。/。乙醇,40。/。PEG400,50%水，5ml/kg)。在施用活性物质后，在24小时内通过导管将血液样品收集到包含肝素的样品管中。随后，为了去除血液，将血液样品进行离心，并将血浆上清液移取到Eppendorff中。将血浆样品贮存在至少-15。C，直到进行分析。为了研究，将样品解冻。接着，通过添加包含内标的乙腈来沉淀样品蛋白质。作为内标，选择来自相同结构种类的物质，其在结构上与所述活性化合物尽可能得类似。为了制备校准样品，将不同浓度的活性物质添加到空血浆的等份试样中，并且这些与未知样品一起进行后处理(workup)。另外，制备具有三种不同浓度的质量对照样品，其作用是验证分析方法。通过具有质谱检测的高效液相色谱(LC/MS-MS)来进行在样品中的活性物质的测定。在未知样品中的活性物质的浓度通过使用windows的程序Concalc(CCW,IntegrierteLabordatensysteme,2.5或更亲万版本，BayerAG)来与校准曲线比较它们的峰高或面积进行确定。随后，在程序KINCALC，version2.50.02(BayerAG，2001)的协助下，使用非房室(non-compartimental)分析，通过根据动物的具体情况随时间的血浆浓度发展计算药物代谢动力学参数。在大鼠中显示理想的改善的药物代谢动力学曲线的化合物随后在施用于小鼠和狗后进行药物代谢动力学研究。基于所有的这些数据，通过按照Boxenbaum的种间放大对人药物代谢动力学进行初步估计。可以从这些测试中获得下列数据Vss=分布体积；CL=消除速度；t1/2=半衰期；AUC=在药物-浓度时间曲线下的总面积；Cmax=最大浓度；F二生物利用度；将在单一静脉内和口服施用于雄性Wistar大鼠(n=3/时间点或n=3,resp.)后的实施例1中的化合物的药物代谢动力学参数显示在表B中。本发明的化合物显示改善的药物代谢动力学性质。表B<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>活性化合物在种间的不同代谢可以对其可发展性具有很大的影响。目的是发现这样的物质，其在人和通常的tox物种诸如例如大鼠和狗的代谢降解途径中没有明显的不同。对于这种新的活性物质，首先将其在体外与大鼠、狗和人的肝微粒体一起温育从而比较I期代谢。随后，将仍旧令人感兴趣的化合物另外在大鼠和人的肝细胞中进行温育从而获得完全的肝I期和II期代谢并且比较它。所有的新活性化合物在20pM的浓度下进行温育。为此，制备在乙腈中具有2mM浓度的贮存溶液，接着将其吸移到温育批次中，进行1:100的稀释从而在该批次中具有最大值1%的乙腈。肝微粒体在37。C，在50mM磷酸钾缓冲液pH7.4中，与和不与NADPH-产生系统一起进行温育，所述NADPH-产生系统由1mMNADP+,10mM葡糖-6-磷酸和1单位的葡糖-6-脱氢酶组成。还将原代肝细胞在WimamsE培养基中的混悬液中于37。C进行温育。在0-4h的温育时间后，用乙腈(终浓度约为30%)终止温育批次，并且在约15000xg将蛋白质离心除去。以这种方式终止的样品直接进行分析或在-20。C贮存直到进行分析。使用具有紫外线和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS)进行分析。为此，使用适合的C18反相柱和乙腈与10mM的甲酸铵的可变混合物一起对温育样品的上清液进行色谱法分离。与质谱数据相关的UV-色谱图用于鉴定代谢物。以这种方式产生的各个被研究物种的代谢物模式被进行比较并且用于鉴定物种的不同。C.药物组合物的示范性实施方案可以将本发明的化合物以下列方式转化为药物制剂片剂组成100mg的实施例l的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉(天然的)，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP25)(BASF,Luciwigshafen,德国)和2mg的硬脂酸镁。片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。制备将活性成分、乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5。/。浓度的溶液(m/m)成粒。接着，干燥所述颗粒，并将其混合以硬脂酸镁达5分钟。使用常规的压片机(见上述关于片剂的形成)压縮该混合物。用于所述压縮的压缩力的指导是15kN。可以口服施用的混悬剂组成1000mg的实施例l的化合物，1000mg的乙醇(96。/。)，400mg的Rhodigel(FMC，宾夕法尼亚州，USA的黄原胶)和99g的水。10ml的口服混悬剂等价于100mg的本发明化合物的单一剂量。制备将Rhodigel悬浮在乙醇中，并将活性成分加入混悬液中。在搅拌过程中，加入水。将所述混合物搅拌约6小时直到Rhodigel溶胀完全。可以静脉内施用的溶液剂组成10-500mg的实施例l的化合物，15g的聚乙二醇400和250g的注射用水。制备将实施例1的化合物与聚乙二醇400—起溶解于水中，伴随搅拌。通过过滤(孔径0.22pm)来对溶液进行灭菌，并将其在无菌条件下分配到热灭菌的输液瓶中。用输注塞和巻曲帽来封闭后者。权利要求1.下式的化合物，其中A表示下式的基团，或其中*是与吡啶环的碳原子的连接位点和#是与苯环的碳原子的连接位点，R1表示氢，氨基或甲基羰基氨基，R2表示氢或卤素，R3表示氢，卤素或氰基，R4表示氢，卤素或氰基，R5表示氢或卤素，R6表示氢或卤素，R7表示氢，卤素或C1-C3-烷基，R8表示氢，卤素或C1-C3-烷基，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。2.按照权利要求1的化合物，其特征在于A表示下式的基团或射*是与吡啶环的碳原子的连接位点和#是与苯环的碳原子的连接位点，W表示氢，氨基或甲基羰基氨基，R2，R3和R4表示氢，Rs表示氢或卤素，R"表示氢或卤素，R"和RS表示氢，3.或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之-按照权利要求1或2的化合物，其特征在于A表示下式的基团*是与吡啶环的碳原子的连接位点和#是与苯环的碳原子的连接位点，W表示氨基或甲基羰基氨基，R2，R3和R4表示氢，W表示氢，R"表示氢或卤素，R"和RS表示氢，或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物之一。4.制备按照权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于将其中A,R1，R2,R3,R4，R5和R6具有权利要求1所示含义的下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>与其中W和R8具有在权利要求l中指出的含义并且Xi表示卣素、优选地氯或溴，或羟基的下式的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>。5.按照权利要求l-3中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。6.包含按照权利要求l-3中任一项的化合物的药物，其组合以惰性、非毒性的药用赋形剂。7.按照权利要求l-3中任一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防病毒感染的药物的应用。8.按照权利要求7的应用，其特征在于所述病毒感染是由人巨细胞病毒(HCMV)或另一种代表性的疱疹病毒所引起的感染。9.按照权利要求6的药物，其用于治疗和/或预防病毒感染。10.在人和动物中控制病毒感染的方法，其通过施用抗病毒有效量的至少一种按照权利要求l-3中任一项的化合物、按照权利要求6的药物、或根据权利要求7或8获得的药物来进行。全文摘要本发明涉及式(I)的取代的芳基磺酰胺和制备它们的方法以及它们在制备治疗和/或预防疾病的药物中的应用，特别是作为抗病毒剂的应用，所述抗病毒剂特别地针对巨细胞病毒。文档编号A61K31/44GK101389607SQ200780006632公开日2009年3月18日申请日期2007年2月26日优先权日2006年3月3日发明者克斯廷·亨宁格,安德烈亚斯·格勒,尼尔斯·斯文斯特鲁谱,托比亚斯·文伯格,约阿希姆·舒马赫尔,贝恩德·里德尔,达尼埃拉·保尔森,达格玛·卡特豪斯,迪尔克·亨巴赫,迪特尔·朗,霍尔格·齐默曼,鲁道夫·舍夫赫-卢普申请人:艾库里斯有限及两合公司