专利名称：：甾体和甲基黄嘌呤化合物的组合的制作方法甾体和甲基黄嘌呤化合物的组合本发明涉及甾体和曱基黄嘌呤化合物的组合及其作为药物、特别是治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的用途。第一方面，本发明提供了用于同时、先后或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物或其盐其中X为氢、C广Cr烷基或-CO-NR3R4;Ri和R2各自独立地为d-Cr烷基；R3为d-O烷基且R4为氢或d-Q-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成具有5或6个环原子的d-CV亚烷基亚M基团或吗啉代；并且Rs为氢或CVC4-烷基；和(B)式II的甾体其中T为环系统中具有3-15个原子的一价环状有机基团。式I的甲基黄嘌呤化合物包括茶碱及药理学上等效的化合物和盐，例如氨茶碱和胆茶碱，以及咖啡因、可可碱、吹拉茶碱、7-丙基-茶碱-多巴胺和恩丙茶碱。式II的化合物是在国际专利申请WO02/00679中所公开的抗炎的皮质甾体，其内容引入本文作为参考。现在令人惊讶地发现，通过使用式I的甲基黄嘌呤化合物和式II的甾体的联合治疗，可以在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中获得意料之外的显著的治疗益处，特别是协同的治疗益处。例如，与单独使用活性成分治疗所需的剂量相比，使用这种联合治疗可能降低达到预定疗效所需的两种活性成分之一或者全部两者的剂量，从而可能使不希望的副作用减到最小。具体地讲，已经发现这些组合产生了显著强于单独使用式I的甲基黄噪呤化合物或式II的甾体所产生的抗炎活性。具体地讲，当式II的甾体与式I的甲基黄嘌呤化合物联合使用时，可以显著地降低达到预定抗炎效果所需的式II的甾体的量，从而降低了在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中反复接触甾体所带来的不希望的副作用的风险。此外，使用本发明的联合治疗，特别是使用含有茶碱和式II的甾体的组合物，可以制备快速起效、药效持续时间长的药物。而且，使用这种联合治疗，可以制备显著改善肺功能的药物。使用本发明的联合治疗，可以制备提供对阻塞性或炎性气道疾病的改善控制或者减少这些疾病恶化的药物。使用本发明的组合物，可以制备能够用于阻塞性或炎性气道疾病的抢救治疗或者减少或消除使用短效抢救药物如沙丁胺醇或特布他林的治疗需求的药物；因此，基于本发明组合物的药物促进了采用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。因此，第二方面，本发明提供了包含有效量的(A)式l的甲基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体的混合物，以及任选地至少一种可药用载体的药物组合物。第三方面，本发明提供了治疗炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括向需要这类治疗的患者给予有效量的(A)式I的曱基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体。本发明进一步提供了(A)式I的曱基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体在制备用于治疗炎性或阻塞性气道疾病的联合疗法的药物中的用途，所述联合疗法通过同时、先后或分别施用(A)和(B)来进行。本说明书中所用的术语具有如下含义"d-CV烷基"表示直链或支链的d-CV烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。"d-C4-烷基氨基"表示被如上文所定义的d-CV烷基取代的氨基。"(二-d-C4-烷基)氨基"表示被如上文所定义的d-CV烷基二取代的氨基。"卤代-d-Cr烷基"表示被l个或多个、优选l、2或3个卤素原子(优选氟或氯原子)取代的如上文所定义的d-C4-烷基。"羟基-C,-Cr烷基"表示被1个或多个、优选1、2或3个羟基取代的如上文所定义的d-CV烷基。"C广C4-烷氧基"表示直链或支链的d-Cr烷氧基，可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。"C广C4-烷硫基，，表示直链或支链的C广C4-烷硫基，可以是甲疏基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁疏基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。一方面，本发明提供了用于同时、先后或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的(A)式I的甲基黄噪呤化合物和(B)式II的甾体。式I的甲基黄嘌呤化合物优选茶碱或药理学上等效的化合物或其盐。茶碱是在茶叶中发现的天然存在的生物碱。其可以得到大量不同的盐，最常见的是氨茶碱(乙二胺)和胆茶碱。茶碱具有如下所示的结构，并且可以以多种商品名从商业上获得，包括Accurbron，Aerobin、Aerolate、Afonilum、Aquaphyllin、Armophylline、Asmalix、Austyn、Bilordyl、Bronchoretard、Bronkodyl、Cetraphylline、ConstantT.Duraphyllin、Diffumal、Elixomin、Elixophyllin、Etheophyl、Euphyllin、Euphylong、LaBID、Lanophyllin、Lasma、Nuelin、Physpan、Pro-Vent、PulmiDur、Pulmo-Timelets、Quibron、Respid、Slo-Bid、Slo-Phyllin、Solosin、Sustaire、Talotren、Teosona、Theobid、Theoclear、Theochron、Theo-Dur、Theolair、Theon、Theophyl、Theograd、Theo-Sav、Theospan、Theostat、Theovent、T-Phyl、Unifyl、Uniphyl、Uniphyllin和Xanthium。茶碱的化学名是3，7曙二氢-l，3-二甲基-lH-噤呤-2，6-二酮或1，3-二甲基黄嘌呤，其通用化学式为C7H8N402。茶碱通过舒张支气管平滑肌来发挥支气管扩张药的作用。已经提出了若干机制，其中包括抑制磷酸二酯酶从而提高细胞内cAMP水平。药理学剂量的茶碱是腺苷的拮抗剂。也已表明它具有一些抗炎活性，在体外抑制CD4淋巴细胞的活性和调节肥大细胞释放，并且可以抑制由运动和诱发试验所引起的支气管收缩。最近发现茶碱活化组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。组蛋白的乙酰化与基因功能的激活有关，并且人们认为激活炎症基因的促炎症反应转录因子也造成组蛋白乙酰转移酶活性的增加。通过增加HDAC的活性和使组蛋白脱乙酰化，茶碱被认为抑制炎症基因的表达(参见Barnes,(2003)爿w/及e印/rCW7C瞬MW167:813-818)。在国际专利申请WO02/00679中公开了式II的甾体及其制备方法，该申请的内容引入本文作为参考。治疗有效剂量的这些化合物令人惊讶地显示出低的全身性副作用，并且具有较长的药效时间，具有一天一次给药的潜力。在一个实施方案中，T是具有5元杂环的杂环芳香基团，所述5元杂环有1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环为未取代的或被1个或2个选自囟素、C广CV烷基、卣代-d-CV烷基、C广CV烷氧基、d-C4-烷硫基、氰基或羟基-d-Cr烷基的取代基所取代，并且该杂环任选地与苯环稠合。优选的这些杂环芳香基团包括这类基团，其中杂环在环中有l个氮、氧或硫原子或者环中有1个氧和1或2个氮原子、或者环中有l个硫和1或2个氮原子，特别是吡咯、呋喃、噢吩、，懲唑、异嗜、唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑环。特别优选的杂环芳香基团是吡咯基、吹喃基和噻吩基，其任选地被1个或2个选自卣素(特别是氯或溴)、d-Cr烷基(特别是曱基或乙基)、卤代-C,-C4-烷基(特别是三氟甲基)、d-C4-烷氧基(特别是曱氧基)、C广C4-烷疏基(特别是甲硫基)、氰基或羟基-d-CV烷基(特别是羟曱基)的取代基取代；异^悉唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基或噻二唑基，其任选地被1个或2个d-Cr烷基基团取代；以及苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基。在另一个实施方案中，T是具有6元杂环的杂环芳香基团，所述6元杂环有1个、2个或3个环杂原子(优选氮)，该杂环为未取代的或被1个或多个(优选l个、2个或3个)选自卤素、氰基、羟基、C广CV酰氧基、氨基、d-CV烷基-氨基、二-(d-Cr烷基)氨基、d-CV烷基、羟基-d-C4-烷基、卤代-d-Q-烷基、d-CV烷氧基或d-C4-烷硫基的i^代基所取代，并且该杂环任选地与苯环稠合。优选的这些杂环芳香基团包括这类基团，其中杂环在环中有1个或2个氮原子，特别是吡啶、嘧啶、吡溱或峻溱环。特别优选的杂环芳香基团是吡咬基、嘧咬基和吡"秦基，其任选地被1个或2个选自卣素(特别是氯)或C,-CV烷基(特别是甲基或正丁基)的取代基取代。在式II的甾体中，在皮质甾体环系统的16位所示的曱基基团可以是a或卩构象。优选16-a-甲基化合物。优选的式II的甾体是其中所示的16-甲基基团为a构象并且T是5-甲基-2-參吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-曱基-2-吹喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-甲基-3-异噁唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二曱基-3-呋喃基、4-曱基-2-吹喃基、4-(二曱氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-p比咬基、4-嘧梵基或5-甲基-2-吡嗪基，或者所示的16-甲基基团为p构象并且R是环丙基。特别优选的式II的甾体是3-甲基-噻吩-2-甲酸(68，911,108,118,138，161^，1711)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10,13,16画三甲基-3-氧代-6，7,8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并-[a]菲-17-基酯，其具有下式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>并且包括如WO04013156中所描述的2个不同晶型A和B。其中T包含碱性基团的式II的甾体能够形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式II的齒体的可药用酸加成盐包括无机酸例如氢卣酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸的盐；和有机酸例如脂肪族一元羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟酸(如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、对-氯苯曱酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳族羟基酸(如邻-羟基苯曱酸、对-羟基苯曱酸、l-羟基-萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)和磺酸(如甲磺酸或M酸)的盐。可以通过已知的成盐方法从式II的化合物制备这些盐。上文所述的药物或药物组合物即同在一起的或分开的(A)和(B)，优选通过吸入给药，即(A)和(B)或其混合物以可吸入的形式给药。例如，药物的可吸入形式可以是含有在抛射剂中的溶液或*体形式的活性成分(即分开的或者混合的(A)和(B))的气雾剂，或者含有在水、有机或水/有机介质中的活性成分的溶液或分軟体的喷雾组合物。例如，药物的可吸入形式可以是气雾剂，其含有在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)和(B)的混合物。在另一个实例中，可吸入形式是含有在水、有机或水/有机介质中的(A)和(B)的分散体的喷雾组合物。适合用作药物的可吸入形式的气雾剂组合物可以含有在抛射剂中的溶液或分散体形式的活性成分，抛射剂可以选自本领域中任何已知的抛射剂。合适的抛射剂包括烃类，如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这些烃类的混合物，以及卣代烃，例如氯和/或氟取代的曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁垸，如二氯二氟甲烷(CFC-12)、三氯氟甲烷(CFC-ll)、1，2-二氯-l，l，2，2-四氟乙烷(CFC-114)或者特别是l，l，l，2-四氟乙烷(HFA-134a)、l，l，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯甲烷(HCFC-22)或两种或多种这些卣代经的混合物。在活性成分以抛射剂中的混悬液形式存在时，即活性成分以微粒形式分散于抛射剂中，气雾剂组合物也可以含有润滑剂和表面活性剂，其可以选自本领域中已知的润滑剂和表面活性剂。其他合适的气雾剂组合物包括不含表面活性剂或基本不含表面活性剂的气雾剂组合物。根据抛射剂的重量，气雾剂组合物可以包含最多约5重量。/。的活性成分，例如0.0001至5%，0.001至5%，0.001至3%，0.001至2%，0.001至1%，0.001至0.1%或0.001至0.01%，但是优选0.01至0.5重量％的活性成分。如果润滑剂和表面活性剂存在的话，其可以分别占气雾剂组合物重量的最多5%和0.5%的量。气雾剂组合物还可以包含最多占组合物重量30%的量的共溶剂(例如乙醇)，特别是用于从加压定量吸入给药装置中给药。气雾剂组合物可以进一步包含填充剂如糖类，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其量为例如最多占组合物重量的20%,通常为组合物重量的0.001-1%。在本发明的另一个实施方案中，药物的可吸入形式是干粉，即(A)和(B)以包含精细粉碎的(A)和(B)以及任选地至少一种可药用的微粒载体的干粉形式存在，所述载体可以是一种或多种已知作为可药用载体的物质，其优选地选自已知用作干粉吸入组合物的载体的物质，例如糖类，包括单糖、二糖、多糖和糖醇，如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、葡聚糖、甘露醇或山梨醇。特别优选的载体是乳糖，例如乳糖一7K合物或无水乳糖。干粉可以以单位剂量封装在例如明胶或塑料胶嚢中或装在泡罩(例如铝或塑料泡罩)中，用于单剂量或多剂量的干粉吸入装置使用，优选(A)和/或(B)与载体以达到每胶嚢的粉末总重为5mg-20mg的剂量单位的量封装。或者，可以将干粉装入多剂量干粉吸入装置的贮器中，该装置适合于例如在每次驱动时递送3-25mg干粉。在药物的精细粉碎的微:粒形式和其中至少一种活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分可以具有最多约10|iim，例如0.1-5ilU11，优选l-5pm的平均粒径。如果存在的话，微粒载体一般具有最多500|am、优选最多400|am的最大粒径，并且通常具有40-300|am、例如50-250|Lim的平均粒径。在干粉组合物中的活性成分以及微粒载体(如果存在的话)的粒子大小可以通过常规方法，例如通过在空气喷射研磨机、球磨机或振动磨中研磨、过篩、孩i量沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或从常规溶剂或超临界介质中控制结晶的方法将其降低到所需水平。可吸入药物可以使用适合于可吸入形式的吸入装置进行给药，该装置为本领域所熟知的装置。因此，本发明还提供了包括上述可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物以及一种或多种吸入装置的药物产品。另一方面，本发明提供了吸入装置或两个或多个吸入装置的包装，其包含上述可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物。当活性成分的可吸入形式为气雾剂组合物时，所述的吸入装置可以是装配有适于递送预定剂量例如10-100|Lil、例如25-50|Lil组合物的阀门的气雾剂小瓶，即称为定量给药吸入器的装置。合适的气雾剂小瓶以及向其中装入加压气雾剂组合物的方法对于吸入治疗领域的技术人员而言是熟知的。例如，可以从带有涂层的容器中进行气雾剂组合物的给药，例如EP-A-0642992所述。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性分散体、有机分散体或水/有机介歉体时，所述的吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器，或超声喷雾器，其可以装有例如l-50ml、通常l-10ml的分散体；或者手提式喷雾器，有时其指的是微雾或微喷吸入器，例如电控装置，如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)喷雾器，或者机械装置，如RESPIMAT(勃林格英格翰公司(BoehringerIngelheim))喷雾器，其提供比常规喷雾器小得多的喷雾体积，如io-ioow。当活性成分的可吸入形式为精细粉碎的微粒形式时，所述吸入装置可以是例如适于从装有包含(A)和/或(B)剂量单位的干粉的胶嚢或泡軍中递送干粉的干粉吸入装置，或者多剂量干粉吸入(MDDPI)装置，其适于在每次驱动时递送例如包含(A)和/或(B)剂量单位的3-25mg的干粉。所述干粉组合物优选地包含稀释剂或载体如乳糖，以及帮助避免产品由于潮湿而变质的化合物，例如硬脂酸镁，其通常为0.05-2.0%。合适的这类干粉吸入装置是熟知的。例如，适合从胶嚢形式中递送干粉的装置是如US3991761所描述的装置，而合适的MDDPI装置包括在WO97/20589和WO97/30743中所描述的装置。本发明的药物优选为包含(A)式I的甲基黄噤呤化合物和(B)式II的甾体的混合物的药物组合物，其优选具有至少一种如上所述的可药用载体。通常，式I的曱基黄嘌呤化合物与式II的甾体之间的重量比可以是2:1至1:2000,例如1:1至1:1000、1:2至1:100或1:5至1:50。更通常地，该比例是1:10至1:25，例如1:15至1:25。这两种药物可以以相同比例分别给药。最接近整数的该比例的具体例子包括1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24和1:25。用于吸入的(A)式I的甲基黄噪呤化合物(特别是茶碱)的合适日剂量可以是10ng-2000jig，优选20-1000ng，并且特别是20-800fig，例如30-500jig。用于吸入的(B)式I的甾体的合适日剂量可以是50-2000ng，例如100-2000jig、100-1600fig、100-1000ng或100-800ng，优选200-500照，例如200画400將。用于吸入的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物(特别是茶碱)合适的单位剂量可以是10ng-2000ng，优选20-1000jig，并且特别是20-800照，例如30-500fig。用于吸入的(B)式II的甾体合适的单位剂量可以是50-2000jig，例如100画2000ng、100画1600fig、lOO-lOOOjig或100-800fig，优选200曙500pg，例如200-楊ng。根据上文所述的日剂量，这些单位剂量可以按每天一次或两次进行给药。优选单次剂量，因为其方便患者使用并且增加顺应性。当然，所用的(A)和(B)的精确剂量应取决于所治疗的病症、患者和吸入装置的效率。在本发明的一个优选的实施方案中，本发明的药物是药物组合物，其为例如用于从单个胶嚢吸入器吸入的在胶嚢中的干粉，其含有单位剂量的(A)如上文所定义的式I的甲基黄嘌呤化合物和(B)如上文所定义的式II的甾体，所述胶嚢适当地含有单位剂量的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物和单位剂量的(B)式II的甾体，以及如上所述的可药用载体，所述载体的量为使每个胶嚢中干粉总重达到5mg-50mg，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明药物是药物组合物，其为用于从多剂量干粉吸入器的贮器中给药的干粉，所述吸入器适合在每次驱动时递送例如包含单位剂量的(A)、(B)和(C)的3mg-25mg粉末。在本发明的另一个优选的实施方案中，本发明药物是药物组合物，其为用于从定量吸入器中进行给药的气雾剂，其含有在抛射剂中的(A)如上文所定义的式I的甲基黄噪呤化合物和(B)如上文所定义的式II的齒体，以及任选的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂(例如上文所述的乙醇)，所述定量吸入器适于在每次驱动时递送一定量的气雾剂，其包含单位剂量的(A)式I的曱基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体、或包含单位剂量的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物的已知部分和单位剂量的(B)式II的甾体的已知部分。因此，例如如果该吸入器每次驱动时递送(A)式I的甲基黄噤呤化合物和(B)式II的甾体的单位剂量的一半，则该单位剂量可以通过两次驱动吸入器来进行给药。根据上文，本发明还提供了一种药盒，其包括分开的单位剂量形式的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体，所述的剂量形式适合施用有效量的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体。所述药盒还适当地包括用于施用(A)式I的曱基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体的一个或多个吸入装置。例如，该药盒可以包括适于从胶嚢以及装有包含单位剂量的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物的干粉的胶嚢和装有包含单位剂量的(B)式II的甾体的干粉的胶嚢中递送干粉的一个或多个干粉吸入装置。在另一个实例中，所述药盒可以包括在其贮器中装有包含(A)式I的甲基黄嘌呤化合物的干粉的多剂量干粉吸入装置和在其贮器中装有包含(B)式II的甾体的干粉的多剂量干粉吸入装置。在另一个实例中，所述药盒可以包括装有在抛射剂中的(A)式I的曱基黄嘌呤化合物的气雾剂的定量吸入器和装有在抛射剂中的(B)式II的甾体的气雾剂的定量吸入器。本发明的药物对于治疗炎性或阻塞性气道疾病是有利的，显示了高度有效的支气管扩张和抗炎特性。例如，与单独用皮质甾类治疗所需的剂量相比，使用本发明的組合疗法能够减少达到预定疗效所需的皮质齒类的剂量，从而能够将不希望的副作用最小化。具体而言，这些组合产品，特别是当(A)式I的甲基黄噤呤化合物和(B)式II的甾体在同一组合物中时帮助达到高效的抗炎作用，因而当(A)式I的甲基黄嘌呤化合物和(B)式II的齒体混合使用时，可以减少达到预定抗炎作用所需的皮质甾类的量，从而减少由于与治疗炎性或阻塞性气道疾病相关的齒体反复接触所致的不希望的副作用的风险。此外，使用本发明的组合产品可以制备快速起效和药效持续时间长的药物。此外，使用该组合疗法，可以制备导致肺功能显著改善的药物。在另一方面，使用本发明的联合疗法，可以制备提供有效控制阻塞性或炎性气道疾病或减少此类疾病加重的药物。在另一方面，使用包含(A)式I的甲基黄嘌呤化合物和(B)式II的甾体的本发明组合物，可以制备减少或消除短效抢救药物例如沙丁胺醇或特布他林的治疗需求的药物；因此本发明的组合物促进使用单一药物治疗阻塞性或炎性气道疾病。本发明对炎性或阻塞性气道疾病的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的哞喘，包括内源性(非过敏性)哞喘和外源性(过敏性)哞喘、轻度哮喘、中度嗜喘、重度哞喘、支气管哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染诱发的哮喘。津喘的治疗还应理解为包括对例如不足4或5岁、显示出哞鸣症状和已诊断或可诊断为"喘鸣婴儿，，的患者的治疗，这类患者是已确立的主要医疗关注的患者类型，目前常被鉴定为初期或早期哞喘患者。(为了方便，将这种特别的哮喘病症称为"喘鸣婴儿综合征，，。)哮喘治疗的预防性功效将通过降低例如急性哞喘或支气管收缩发作的频率和严重度、改善肺功能或改善气道高反应性来证实。还可以通过减少对其它对症治疗，即当症状发生时用于或试图用来限制或中止症状发作的治疗，例如抗炎(如皮质甾类)或支气管扩张的需求来证明。对哞喘的预防益处在易于发生"晨降"的患者中特别明显。"晨降"是已被承认的哞喘症状，常见于大部分的嗜喘患者，其特征为例如在上午4-6点之间哞喘发作，即在任何预先给药的哞喘对症疗法正常必须间隔的某段时间内发作。本发明可适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、成人或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性气道病或慢性阻塞性肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肿、支气管扩张和由其它药物疗法、特别是其它吸入性药物疗法所导致的气道高反应性加重。本发明可适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的尘肺病(一种炎症性的、通常为职业性的肺病，常伴有慢性或急性气道阻塞，并且是由于反复吸入粉尘所致)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟草肺(tobacosis)和棉尘肺，嚢性纤维化和肺动脉高压，包括原发性肺动脉高压。本发明的药物特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病(例如那些上文所述的疾病)中可以额外包含一种或多种共同治疗剂，例如抗炎药、支气管舒张药、抗组胺剂、解充血药或镇咳药，其用作例如所述药物的治疗活性增强剂，或作为减少所述药物的所需剂量或潜在副作用的手段。共同治疗剂包括A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、抗毒萆碱剂、p-2肾上腺素受体激动剂、半胱天冬酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、PDE4抑制剂、粘液溶解药、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi，s)、白三烯类、抗生素、抗肺瘤药、肽类、疫苗、烟碱、弹性蛋白酶抑制剂和色甘酸钠。合适的A2A激动剂包括EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618和WO04/046083中所描述的激动剂。合适的A2B拮抗剂包括WO02/42298和WO03/042214中所描述的拮抗剂。合适的抗组胺剂包括盐酸西替立溱、左西替利,、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、艾替瓦斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、二甲茚定、依巴斯汀、依匹那丁、左卡巴司汀、咪唑斯汀和特芬那定，以及在WO03/099807、WO04/026841和JP2004107299中描述的药物。合适的抗毒萆碱剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐、格隆溴铵、CHF4226(凯西公司(Chiesi))或EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285和WO05/077361中所描述的抗毒萆碱剂。合适的p-2肾上腺素受体激动剂包括舒喘灵(沙丁胺醇)、异丙喘宁、叔丁喘宁、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和特别是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、TA-2005、GSK159797及其可药用的盐，以及引入本文作为参考的WO00/75114中的式I化合物(游离态或盐或溶剂化物形式)，优选其实施例的化合物，特别是下式的化合物及其可药用盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以及WO04/16601中的式I化合物(游离态或盐或溶剂化物形式)，还有EP147719、EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140和WO05/07卯8中的化合物。合适的半胱天冬酶抑制剂，包括白介素-IP转化酶(ICE)抑制剂，包括那些在CA2109646、GB2,278,276、EP519748、EP547699、EP5卯650、EP628550、EP644197、EP644198、US5411985、US5416013、US5430128、US5434248、US5565430、US5585357、US5656627、US5677283、US6054487、US6531474、US20030096737、WO93/05071、WO93/14777、WO93/16710、WO94/00154、WO94/03480、WO94/21673、WO95/05152、WO95/35308、WO97/22618、WO97/22619、WO98/10778、WO98/11109、WO98/11129、WO98/41232、WO99/06367、WO99/65451、WO01/119373和WO03/32918中公开的药物。合适的LTB4拮抗剂包括LY2931U、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247以及US5451700和WO04/108720中所描述的化合物。合适的LTD4拮抗剂包括孟鲁司特和扎鲁司特。合适的PDE4抑制剂如西洛司特(Ariflo葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19画8004(拜尔公司(Bayer))、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Cdgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T陽440(Tanabe)、KW國4490(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast、Glenmark)，和那些在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05/012252、WO05/012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/0卯345中描述的药物。尽管(B)式II的化合物是甾体，但本发明的药物任选地包括一种或多种其他甾体，例如糖皮质激素，如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德，或者在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中所描述的齒体，或者非齒体类糖皮质激素受体激动剂，例如DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中所描述的药物。实施例通过以下实施例来举例说明本发明，除非另有说明，实施例中的各部分以重量计。实施例中化合物B是3-甲基-噻吩-2-曱酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10,13,16-三曱基-3-氧代-6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十二氢-311-环戊二烯并-31菲-17-基酯，其使用WO02/00679中所述的方法制备。实施例1通过将下表1中所列成分混合来制备适合从加压定量吸入器的罐中递送的气雾剂组合物。将茶碱和化合物B研磨成平均粒径为l-5pm。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例2通过将下表1中所列的成分混合来制备适合从WO97/20589所述的多剂量吸入器的贮器中递送的干粉。将茶碱和化合物研磨成平均粒径为l-5pm。乳糖一7K合物的粒径4氐于300pm。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例3通过将30份在空气喷射磨中研磨至平均粒径为l-5|im的茶碱、250份被类似地研磨至平均粒径为l-5^im的化合物B以及4720份粒径低于300pm的乳糖一水合物混合，制备适合从WO97/20589所述的多剂量吸入器的贮器中递送的千粉。实施例4-92重复实施例3，但是使用下表3中所示成分的量代替实施例3中所用的量表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>904001501445091400200144009240025014350实施例93-181重复实施例3，但是使用表3中所示成分的量代替实施例3中所用的量，并且含有0.5重量％的硬脂酸镁。实施例182-270重复实施例3，但是使用表3中所示成分的量代替实施例3中所用的量，并且含有1.0重量％的硬脂酸镁。实施例271制备适合在例如US3991761所述的胶嚢吸入器中使用的明胶胶嚢，每个胶嚢含有通过将30jig在空气喷射磨中研磨至平均粒径为l-5nm的茶碱、250ng被类似地研磨至平均粒径为l-5jim的化合物B以及24738照粒径低于300jim的乳糖一水合物混合而得到的干粉。权利要求1.用于同时、先后或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的(A)式I的甲基黄嘌呤化合物或其盐其中X为氢、C1-C4-烷基或-CO-NR3R4；R1和R2各自独立地为C1-C4-烷基；R3为C1-C4-烷基且R4为氢或C1-C4-烷基，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起构成具有5或6个环原子的C1-C8-亚烷基亚氨基基团或吗啉代；并且R5为氢或C1-C4-烷基；和(B)式II的甾体其中T为环系统中具有3-15个原子的一价环状有机基团。2.如权利要求1所述的药物，其是包含有效量的(A)和(B)的混合物以及任选地至少一种可药用载体的药物组合物。3.如权利要求1或2所述的药物，其中式I的甲基黄嘌呤化合物是茶碱。4.如权利要求1-3中任意一项所述的药物，其中(B)是式II的甾体，在式II中T是具有5元杂环的杂环芳香基团，所述5元杂环有1、2或3个选自氮、氧和硫的环杂原子，该杂环为未取代的或被l个或2个选自卤素、C1-C4烷基、卤代-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氰基或羟基-C1-C4烷基的取代基所取代，并且该杂环任选地与苯环稠合。5.如权利要求1-3中任意一项所述的药物，其中(B)是式II的甾体，在式II中T是具有6元杂环的杂环芳香基团，所述6元杂环有1个或2个环氮原子，该杂环为未取代的或被1个或2个选自卤素、氰基、羟基、C1-C4酰氧基、氨基、C1-C4-烷基-氨基、二-(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4烷基、羟基-C1-C4-烷基、卤代-C1-C4-烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4-烷硫基的取代基所取代，并且该杂环任选地与苯环稠合。6.如权利要求1-3中任意一项所述的药物，其中(B)是式II的甾体，在式II中T是5-曱基-2-噻吩基、N-甲基-2-吡咯基、环丙基、2-呋喃基、3-曱基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-异噁唑基、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二曱基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二曱氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基-苯基、2-吡咬基、4-嗜啶基或5-曱基-2-吡唤基或所示的16-甲基基团具有P构象并且R是环丙基。7.如权利要求4或6所述的药物，其中(B)是3-甲基-噻吩-2-曱酸(6S，9R，10S,11S，13S，16R,17R)-9-氯-6-氟-11-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并-[a菲-17-基酯。8.如权利要求1或2所述的药物，其中(A)是茶碱或其盐，(B)是3-曱基-噻吩-2-甲酸(6S，9R，10S,llS，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-ll-羟基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三曱基-3-氧代-6,7,8，9，10，ll，12，13,14，15，16，17-十二氢-3H-环戊二烯并-[a菲-17-基酯。9.如上述权利要求中任意一项所述的药物，其为可吸入形式并且是(i)含有在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)和(B)的混合物的气雾剂；(ii)一种组合产品，其包括含有在抛射剂中的溶液或M体形式的(A)的气雾剂和含有在抛射剂中的溶液或分散体形式的(B)的气雾剂；(iii)含有在水、有机介质或水/有机介质中的分散体形式的(A)和(B)的喷雾组合物；或(iv)—种组合产品，其包括在水、有机介质或水/有机介质中的(A)的*体和在水、有机介质或7jC/有机介质中的(B)的^:体。10.如权利要求1-8中任意一项所述的药物，其中(A)和(B)以包^)t细粉碎的(A)和(B)以及任选地至少一种可药用微粒载体的干粉的可吸入形式存在。11.如权利要求9或IO所述的药物，其中(A)和(B)的平均粒径为最多10,。12.如权利要求l-8中任意一项所述的药物，其为胶嚢中的干粉，该胶嚢含有单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和可药用的载体，所述载体的量为使每个胶嚢中干粉总重达到5mg-50mg;或者气雾剂，其含有在抛射剂中的(A)和(B)以及任选的表面活性剂和/或填充剂和/或共溶剂，其适合于从定量吸入器中给药，所述定量吸入器适合在每次驱动时递送一定量的包含单位剂量的(A)和单位剂量的(B)，或包含单位剂量的(A)的已知部分和单位剂量的(B)的已知部分的气雾剂。13.如上述权利要求中任意一项所述的药物，其中(A)和(B)的重量比是2:1至1:2000。14.如权利要求1或3所定义的(A)式I的曱基黄嘌呤化合物和(B)如权利要求l、4、5、6和7中任意一项所定义的式II的甾体在制备药物中的用途，所述药物用于通过同时、先后或分别施用(A)和(B)的联合疗法来治疗炎性或阻塞性气道疾病。15.如权利要求1或3所定义的(A)式I的甲基黄噪呤化合物和(B)如权利要求l、4、5、6和7中任意一项所定义的式II的甾体在制备药物中的用途，所述药物用于通过同时、先后或分别施用(A)和(B)的联合疗法来治疗哞喘或慢性阻塞性肺病。16.—种药盒，其包括分开的单位剂量形式的(A)如权利要求1或3所定义的式I的甲基黄嘌呤化合物和(B)如权利要求1、4、5、6和7中任意一项所定义的式II的甾体，以及一个或多个用来施用(A)和(B)的吸入装置，所述的剂量形式适合于以有效量施用(A)和(B)。17.基本上如本文任何一项实施例所述的用于同时、先后或分别给药来治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物，该药物包括分开的或同在一起的(A)如权利要求1所定义的式I的甲基黄嘌呤化合物和(B)如权利要求1所定义的式II的甾体。全文摘要提供了包括式I的甲基黄嘌呤化合物和式II的甾体的组合的药物，以及其作为药物、特别是治疗炎性或阻塞性气道疾病的药物的应用。文档编号A61K31/56GK101389340SQ200780006280公开日2009年3月18日申请日期2007年2月22日优先权日2006年2月24日发明者D·A·桑达姆申请人:诺瓦提斯公司