使聚合物支架表面光滑和重修表面以减少生物学活性部位的改进方法

专利名称：使聚合物支架表面光滑和重修表面以减少生物学活性部位的改进方法
使聚合物支架表面光滑和重修表面以减少生物学活性部位的改进方法
背景技术：
在各种手术、介入心脏学和放射学过程中，支架的使用已经随着 支架装置经验的积累以及随着支架的优点变得更广泛地被认识而被迅 速接受。支架通常用在体腔内以保持开放通路，诸如前列腺尿道，食 管，胆道，肠，以及不同的冠状动脉和静脉，以及更远端的心血管脉 管如股动脉。
支架通常用于治疗动脉粥样硬化，动脉粥样硬化是一种其中由胆 甾醇结晶，坏死细胞，脂质聚积池，过量的纤维成分和钙沉积组成的 血管病灶或斑块在个体动脉壁内积聚的疾病。治疗动脉粥样硬化的一 个最成功的方法是在与斑块或动脉粥样硬化病灶位点邻近的腔内插入 排气收縮的球囊。然后该球囊被膨胀以对斑块施加压力并使斑块"破 裂"。这一方法增加了动脉腔的横截面积。使人遗憾地是，施加的压
力也使动脉受到创伤，并且在30-40%的病例中，脉管在最初的狭窄病 灶位置处逐渐再次变窄或者再次闭合。这种再次变窄被称为再狭窄。
通常的防止再狭窄的方法是在狭窄的病灶位置展开金属支架。尽 管金属支架具有防止再狭窄的縮回形式所必需的机械强度，但是它们 在动脉内的存在可以导致生物学问题，包括血管痉挛，顺应性不匹配， 甚至闭塞。另外，在动脉内永久性地移植金属支架具有固有的显著风 险，包括血管壁的侵蚀。支架有时也从它们最初的插入位置发生移动， 这增加了潜在的支架诱导的阻塞的可能性。金属支架，特别是如果发 生移动时，导致对腔内周围组织的刺激。另外，因为金属通常比腔内 周围组织更坚硬，这可导致解剖学或生理学的顺应性不匹配，从而损 伤组织或引起不希望的生物学应答。另外，支架与血液的时常接触可 以导致在血管内形成血栓。支架还允许与受损动脉壁有关的细胞增殖
5移动通过支架网孔，在那里细胞继续增殖并最终导致血管狭窄。进一 步地，金属支架通常具有一定程度的负反冲。最后，金属支架实际上 通过刚性地系留脉管到固定的最大直径而防止或抑制可以在生物体内 发生的自然的血管重塑。
因为使用金属支架产生的问题，其它人最近已经研究了可生物吸 收和可生物降解的材料支架的使用。这种支架制备所用的常规的可生 物吸收或可生物再吸收的材料被选择为随着时间的流失被吸收或降 解。这种降解能够进行随后的介入过程诸如再下支架或动脉手术。还 已知的是一些可生物吸收和可生物降解的材料倾向于具有优异的生物 相容性特征，特别是与最通常使用的生物相容的金属相比。可生物吸 收和可生物降解的支架的另一个优点是机械性质可被设计为实质上消 除或降低通常与金属支架有关的刚性和硬度。这是有益的，因为金属 支架的刚性和硬度可以促进支架损伤脉管或腔的倾向。新型的可生物
降解的支架的离子包括在美国专利5,957,975中所述那些，该专利作为 参考全文并入本文。
然而，许多可生物降解的支架仍然存在问题。例如，己经发现支 架持续暴露在血液下可以导致不希望的血栓形成。特别地，具有不规 则或尖利表面的支架是不希望的，因为血液粒子积聚在不规则表面内， 从而促进血栓形成。因此，仍然存在限制支架表面反应性的问题。
因此，希望制造具有较少的不规则或尖利表面的支架。还希望减 少或消除反应性的氨基，其将降低或消除血小板粘附。本发明人发现 了制造导致不规则和尖利边缘减少和血小板粘附降低的新方法。
发明概述
本发明提供了使用化学处理以使支架平滑、磨光或强化的制造支 架的方法。 一个这种处理包括使支架暴露在丙酮或相似的溶剂下。发 明人已经确定了，通过对支架制造过程附加这一单独的附加步骤，或者与其它处理相结合，可以制造出优异的支架。在某些实施方案中， 附加步骤包括将支架放置在含有丙酮或相似溶剂的浴中，其中该浴还 含有组成支架的聚合物。丙酮浴步骤通常在低于玻璃化转变温度的温
度下进行。优选地，丙酮浴步骤在低于65'C，更优选低于6(TC，最优 选低于55"C的温度下进行。在某些实施方案中，最优选约25'C的温度。
附加步骤导致支架的表面反应性降低。令人惊讶地是，附加这一 步骤有助于磨光在制造期间产生的尖利表面和不匀度。尽管不希望束 缚于任何特定的理论，但是本发明人相信这一制造过程将通过减少或 消除反应性氨基而降低或消除血小板粘附或任何牵涉触发血栓形成的 血液成分。
本发明还提供了使用包含聚乳酸的丙酮浴制造支架的方法。其它 实施方案提供了使用包含聚乳酸和聚乙二醇的丙酮浴制造支架的方 法。
发明详述
定义
本文使用的"可生物再吸收的聚合物"是指其降解副产物可以通 过人体内的自然途径被生物同化或排泄的聚合物。
本文使用的"丙酮浴"是指包含一种或多种溶剂的浴，其中溶剂 可为丙酮，氯代烃类和/或酮类。聚合物支架制造方法包括将聚合物支 架部分地或全部地浸没在丙酮浴中。
本文使用的"巻曲(Crimping)"是指这样一种方法，该方法包括在 其壁上具有狭缝或开口的聚合物圆柱形装置上的径向加工，从而使得 装置的直径縮小而不实质上影响圆柱形装置的壁或支柱的厚度。这种 方法还通常导致圆柱形装置长度的增加。本文使用的"可降解的聚合物"或"可生物降解的聚合物"是指 这样的聚合物，当将该聚合物置于人体内或含水溶液中并在摹拟生理 性介质的温度、重量克分子渗透压浓度、pH等而优选不牵涉酶促降解 的条件下保持时该聚合物分解为单体和低聚物，从而使得触发人体的 抗原抗体防御体系的风险最小化。
本文使用的"最终预定形状和直径"是指已经展开到达哺乳动物 对象特别是人对象中的脉管特别是血管，管道(duct)或管(tube)中的目标 位置的支架的所需的直径，长度，设计和壁厚度。
本文使用的"负反冲"是指在最初展开之后膨胀的支架的尺寸或 直径的不希望的縮小。
本文使用的"正反冲"是指在已被训练具有所需的最终直径但还 未完全展开达到所需的最终直径的支架的尺寸或直径的增加。
本文使用的"弛豫相关反冲"是指聚合物装置的尺寸的缓慢改变， 由于根据粘弹性聚合物物质的公知行为而发生的分子构象的时间依赖 性缓慢重排所导致。这种重排是由于热扰动所致，热扰动缓慢地导致 聚合物材料当其已经在不同的环境条件下进行处理时达到储藏条件下 典型的热动力平衡。弛豫在Tg以下即当物质处在玻璃态下时非常缓慢。
"Tg"或"玻璃化转变温度"是指聚合物从橡胶态变为玻璃态的 温度，反之亦然。
本发明提供了使用化学处理以使支架平滑、磨光和/或强化而制造 支架的方法。本发明人已经确定了通过对支架制造过程附加一种或多 种附加处理步骤而制造了优异的支架。该处理可以在支架上使用溶剂 优选丙酮的气体或蒸气，特别是使用线性流速的蒸气。附加步骤还可 包括将支架置于含有溶剂优选丙酮的浴中，其中该浴还含有组成支架的聚合物。对于浴处理，该步骤通常在低于玻璃化转变温度的温度下
进行。优选地，浴步骤在低于65r，更优选低于6(TC，最优选低于55 r的温度下进行。在某些实施方案中，最优选低于约5(TC的温度。
附加的一个或多个步骤导致支架的表面反应性降低。令人惊讶地 是，附加这一步骤有助于磨光在制造期间产生的尖利表面和不匀度。 尽管不希望束缚于任何特定的理论，但是本发明人相信这一制造过程 将通过减少或消除反应性氨基而降低或消除血小板粘附。
本发明还提供了使用包含聚乳酸的丙酮浴制造支架的方法。其它 实施方案提供了使用包含聚乳酸和聚乙二醇的丙酮浴制造支架的方 法。
I.示例性的支架制造和性质
支架可由任何的可生物降解的、生物相容的、可生物再吸收的聚 合物，优选热塑性聚合物形成。本文使用的可生物再吸收的聚合物是 其降解产物通过自然途径被体内代谢或从体内排泄的聚合物。优选地， 本发明的支架由可降解的和可生物再吸收的聚合物形成，该聚合物具 有的Tg高于37"至少8°C，优选高于37C至少2(TC。支架的聚合物 可以是均聚物或共聚物。优选的，支架由一个或多个无定形的可生物 再吸收的聚合物的薄层组成，即，用于形成支架的聚合物优选不是结 晶态。还优选用于形成支架的聚合物在体内降解时不产生结晶残余物。 还考虑了聚合物的链可以是交联的或非交联的。然而，如果允许装置 的训练、巻曲和展开的热特征和粘弹性特征被充分保持的话，轻微交 联是可接受的。
适当的可生物降解的聚合物可包括但不限于聚L-丙交酯，聚乙交 酯，聚D,L-丙交酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，聚己酸内酯，聚羟基 戊酸酯，聚羟基丁酸酯，聚三亚甲基碳酸酯，聚原甲酸酯，聚酐，和 聚磷腈。适用于本发明支架的聚合物的类型的例子包括但不限于乳酸基立体共聚物(由L和D单元组成的PLAx共聚物，其中X是L-乳酰基 单元的百分比)(55〈Tg〈60)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLAxGAy，其中 X是L-乳酰基单元的百分比，Y是乙醇酰基单元的百分比，从而使得 共聚物的Tg高于45'C)，和乳酸-乙醇酸-葡糖酸共聚物，其中葡糖酸 基单元的OH可以或多或少地被取代(pLAxGayGLx，其中X是L-乳 酰基单元的百分比，Y是乙醇酰基单元的百分比，和Z是葡糖酸基单 元的百分比，从而使得三元共聚物的Tg高于45。C)。其它适当的聚合 物包括但不限于聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)，丙交酯乙交酯共聚 酯(PLAGA共聚物)，聚葡糖酸(三亚甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物，聚 乙交酯或丙交酯酸或聚乳酸与e -己内酯的共聚物)，条件是聚合物的玻 璃化转变温度Tg为至少45'C或更高。
在一个优选方案中，支架包括由L-和DL-丙交酯得到的聚乳酸立 体共聚物。该聚合物在本文中被称作"PLAX"，其中X表示在用于制 造丙交酯的单体的混合物中L-乳酸单元的百分比。优选地，X为10到 90，更优选25到75。在另一个优选方案中，支架包括由L和DL丙交 酯和乙交酯制备的聚乳酸乙醇酸共聚物。该聚合物在本文中被称作 "PLAXGAY"，其中Y表示在用于制造共聚物的单体的混合物中乙醇 酸单元的百分比。优选地，共聚物不含乙醇酰基重复单元，因为这种 单体已知比乳酰基重复单元更具致炎性。优选地，使用锌金属或乳酸 锌作为引发剂制备聚合物。为了确保支架具有良好的最初机械性质， 在具有第二体内寿命区段内的聚合物的分子量优选高于20,000道尔 顿，更优选为100,000道尔顿或更高。多分散性，I = MwMn，优选低 于2，并且将不会很大程度地反映出根据尺寸排阻色谱法确定的小于 2,000道尔顿的低分子量低聚物的存在。
任选地，用于制造支架的聚合物层浸渍有抗凝剂诸如肝素，抗氧 化剂诸如维生素E，调节细胞增殖的化合物，或抗炎药物诸如皮质类固 醇，以提供局部化的药物递送。这种药物使用本领域已知技术被结合 到聚合物层内。所述试剂还可被结合到构成支架主体的基础聚合物中，
10只要这种结合不对支架在诸如径向支架展开和降解期间内的所需物理
性质产生显著的副作用即可。对于血管内支架，优选膜的厚度为约0.05 mm至lj 0.2 mm。
进一步地，在一些实施方案中，支架可用调节伤口愈合的化合物 进行包覆，或者支架聚合物可包括调节伤口愈合的化合物。通常，调
节伤口愈合的化合物可以是以下的任何化合物其与纤维蛋白交联以 提供细胞特别是内皮细胞粘附和移动的基质；作为细胞外基质的早期 组分或辅助基质形成；与胶原蛋白结合或与基质氨基多糖相互作用； 对巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和表皮细胞具有趋 化性质;影响细胞骨架的结果和作用并鼓励细胞迁移特别是内皮细胞 迁移的物质；促进调理素作用和噬菌作用；形成纤维连系(fibronexus) 的组分；形成胶原蛋白沉积的骨架；或以其它方式促进愈合。
促进伤口愈合的化合物的例子包括但不限于蛋白酶类；血管活性 物质诸如5-羟色胺和组胺；纤连蛋白；胶原酶；血纤维蛋白溶解酶原 活化剂；中性蛋白酶类；弹性蛋白；胶原蛋白；蛋白多糖诸如软骨素-4-硫酸；硫酸皮肤素；和硫酸肝素，硫酸氨基多糖和非硫酸氨基多糖； 表皮生长因子(EGF);激素类如雌二醇，睾酮或黄体酮；巨噬细胞衍生 生长因子(MDGF);血小板衍生生长因子(PDGF);凝血酶；胰岛素；某 些淋巴因子；血管内皮细胞生长因子(VEGF);成纤维细胞生长因子； 补助因子诸如铁；铜和维生素C;肾上腺髓质素；血管生成素；血管生 成素-l;血管生成素相关生长因子；脑由来神经营养因子；促肾上腺皮 质激素释放激素；Cyrl6;红细胞生成素；卵泡休止素；肝细胞生长因 子；白细胞介素(IL-3， IL-8);中期因子；神经激肽A;神经肽Y(NPY); 多效生长因子；颗粒蛋白前体；增殖蛋白；分泌性神经素；P物质；转 化生长因于；VG5Q;募集外膜细胞的因子；和贝卡普勒明。
考虑了支架可通过任何方式制造。在一个优选方案中，支架由可 生物降解的聚合物带形成，该聚合物带包括具有缝的头部和包括与其纵边邻近的闭锁或锁定机构的舌部。具有内表面和外表面的圆柱形部 件，通过将一部分舌部插入通过缝形成，以提供具有第一减少直径构 造的圆柱形部件。在展开之后，圆柱形部件处于第二展开直径构型， 其中远端闭锁机构与头部的内表面接合并防止聚合物支架的半径塌陷 或反冲。在第二优选方案中，支架由多个互连的聚合物带形成，其中 每个聚合物带包括具有缝的头部和包括与其纵边邻接的闭锁机构的舌 部。
在一个实施方案中，支架通过激光切割圆柱形管形成。在另一个 实施方案中，支架如下形成激光切割支架形式的平坦的聚合物片， 然后将该型式巻曲形成圆柱形支架的形状并提供纵向焊接以形成支 架。在另一个实施方案中，支架如下形成化学蚀刻平坦的聚合物片， 然后将该型式巻曲并焊接以形成支架，或者将聚合物线盘绕形成支架。
在另一个优选方案中，支架也可通过热塑性聚合物的模塑或注塑 或热固性聚合物材料的反应注塑形成。例如，在一个实施方案中，将 聚合物材料倾入到模具中形成二维网格。然后将该平坦网格巻绕并在 末端进行悍接或胶粘以形成圆柱形。在其它实施方案中，将聚合物材 料注入到三维模具中形成圆柱形支架。另外，可挤出或熔纺化合物的 聚合物细丝，这些细丝然后可被切割，形成环形元件，焊接闭合，起 铍形成冠，然后将冠通过热或溶剂被焊接在一起形成支架。最后，可 从管状备料切割出圈或环，将管件压制形成冠，通过焊接或激光融合 将冠连接在一起形成支架。
通常，将支柱排列成这样的型式，该型式被设计为接触脉管的腔 壁并从而保持脉管的开放。本领域已知种种的支柱型式用于实现特定 的设计目标。
考虑了巻曲支架可以结合狭缝或开口空间，以允许圆柱形管的直 径临时縮小而不实质上改变壁厚度。另外，体现本发明的支架可以包括齿状物和相应的闭锁结构，其操作以保持展开形式。另外，体现了 由线或带形圈或螺旋状或针织的网格构形限定的结构的聚合物基支架 是自膨胀式支架的可能的例子。支架的其它重要的设计性质包括半径 或圈强度，膨胀率或覆盖面积，和纵向灵活性。相对于另一型式而被 优选的一个支柱型式试图优化对于具体应用而言具有重要性的那些参 数。
还考虑了可生物降解的支架也可具有体内降解的安排型式。支架 的聚合物结构允许降解速度有区别。例如参见美国专利5,957,975，其 作为参考全文并入本文。在一个实施方案中，支架包括至少一个实质 上圆柱形的部件，其具有两个开口端和多个围绕圆柱形部件圆周间隔 并从圆柱形部件的一个开口端延伸到另一个开口端的区域。每个区域 被构建或设计为具有所需的体内使用期限。至少一个区域被设计为具 有比其它的一个或多个区域具有较短的体内使用期限。这意味着该具 有较短体内使用期限的区域在展开后比具有较长体内使用期限的区域 较快降解。因此，当根据本发明设计的支架在患者的管腔内展开时， 圆柱形部件获得一个或多个裂隙，其在支架在患者体内展开后在所需 的预定时间段内从圆柱形部件的一个开口端延伸到圆柱形部件的另一 个开口端。已经确定了这种在展开后在预定时间段内的分解或成片段 考虑了管腔经过动脉重塑过程的膨大。
实施例I
具有不同体内使用期限的支架的各区域通过各种方法制造。优选 地，这种支架通过在具有预定第二体内使用期限或较长体内使用期限 的聚合物层内产生具有第一体内使用期限即较短体内使用期限的区域 而被制造。具有第一体内使用期限的区域通过加热具有第二体内使用 期限的聚合物层的各自的区域达一定时间并在足以引起聚合链发生局 部部分降解的温度下而制备。这种处理，其可使用先导式热针、激光 束、或热空气流实现，使得在受热区域内的聚合物对水解降解更敏感。 作为替代，具有第一体内使用期限的区域可通过在具有第二体内使用期限的聚合物层内结合足够数量的酸性离子到聚合物层的各自的区域 内而制备。优选地，酸性离子由不溶于血液的化合物提供。
实施例II
具有第一体内使用期限的区域还可在具有第二体内使用期限的聚 合物薄膜内通过将各自的区域暴露在P射线或Y辐射下达足够的时间 以诱导各自区域内的聚合链的不完全断裂而产生。如果聚合物层的厚
度低于0.3 mm，则具有第一体内使用期限的区域也可在具有第二体内 使用期限的聚合物薄膜内通过向聚合物引入机械弱点区域产生。 一种 引入机械弱点的方法是通过将各自区域内的聚合物厚度降低或在各自 的区域内形成孔穴。具有第一体内使用期限的区域也可在具有第二体 内使用期限的聚合物薄膜内通过对各自的区域施加机械应力而产生。 然而，后一种处理难以控制，因此是较不优选的。不同的使用期限还 可通过在可生物降解的支架的不同区域上提供一个或多个不同的涂层 而产生。
实施例III
另一个用于生产聚合物层(其中一个区域或多个间隔开的区域具 有第一体内使用期限并且其它区域具有第二体内使用期限)的方法是 将降解较快的可生物再吸收的聚合物的条带或纤维引入到由降解减慢 的聚合物制造的薄膜中。例如，可将PGA或任何其它的较快降解的可 生物再吸收聚合物的纤维或条带的网孔或平行阵列包埋到可被设计为 较慢降解的PLA的聚合物膜的各自区域内。包埋可以通过将网孔或纤 维插入到较慢降解的聚合物的两个熔融片之间而实现。如果相对溶解 度是相容的，则纤维或网孔可置于较慢降解的聚合物的有机溶液中并 且通过蒸发有机溶剂形成所需的聚合物膜。用于包埋由一种聚合物制 成的网孔到由第二聚合物制成的聚合物层中的方法的一个例子在1981 年7月21日授权给Vert等人的美国专利4,279,249中描述，其作为参 考全文并入本文。然后从聚合物层形成具有所需的区域形状和取向的 支架，通过标准技术例如冲压，采用激光束，或本领域使用的任何其它用于加工聚合物膜的技术进行。
从任何这些方法形成的最初的圆柱形聚合物装置可以被构建为具 有最终的预定形状，长度，壁厚度和直径，所有的这些对被定制用于 支架将被使用的应用中。例如，对于心血管应用，由这些方法形成的 最初的聚合物装置可以具有从0.5厘米到大约3厘米的最终的预定长
度。对于某些应用，最初的圆柱形聚合物装置可以具有从0.50毫米到 8.0毫米的最终的预定直径，和从0.05毫米到0.5毫米的最终的预定壁 厚度。作为替代，由任何这些方法形成的最初的圆柱形装置可以具有 比最终的预定直径更小的直径。
在其中最初的圆柱形聚合物装置比最终的预定直径具有更小直径 的情况中，如上所述在圆柱形装置中形成狭缝或开口，然后将圆柱形 装置变形或膨胀达到最终的形状和直径。这可通过将可膨胀装置诸如 球囊插入到支架中而完成。
一旦形成支架，将支架浸渍在至少包含丙酮的浴中，然后干燥。 使人惊讶地是，本发明人发现将支架浸渍在该浴中具有意想不到的减 少尖利表面和不匀度的结果，所述结果根据扫描电子显微术测定。支 架可以任何方式进行干燥，但是优选支架在大气压下干燥，直到它们 达到恒重。可通过气相色谱法或热解重量分析测量残留的丙酮来证明 完全干燥。
实施例IV
支架在浴中浸渍的总的时间是关键的，因为丙酮浴可能溶解支架。 在这一实施方案中，支架浸渍在浴中总共达0.5秒。
在其它实施方案中，支架浸渍在浴中达至少约0.1秒，优选最多1 秒。还考虑了总的浸渍时间可用作另外的改变支架的一个或多个区段 的体内使用期限的方法。
15丙酮浴步骤通常在低于形成支架的聚合物的玻璃化转变温度的温
度下进行。优选地，丙酮浴步骤在低于65'C，更优选低于6(TC，最优 选低于55t:的温度下进行。在某些实施方案中，最优选低于约5(TC的 温度。还优选使用低于支架的玻璃化转变温度的温度，因为这降低了 支架在不利温度条件下的暴露。
如果溶剂浴中使用的溶剂的表面张力太高，则其可抑制溶剂进入 支架的内表面内，导致支架在其长度上的性质不同。如果希望，这可
通过以下措施得以避免操作在溶剂浴上方的大气压力，向浴中加入
降低溶剂表面张力的试剂，搅拌或改变通过支架腔的流。
浴中的丙酮浓度可以是由本领域技术人员确定的任何浓度，以降 低支架的尖利边缘和不匀度，降低支架的表面反应性，和/或减少反应
性氨基。优选的是溶解在丙酮浴中的聚合物的浓度为至少约0.05%重量 /体积，最优选至少约5%重量/体积。
另外，本发明的某些实施方案提供了向丙酮浴中加入聚乳酸 (PLA)，聚L-丙交酯，聚DL-丙交酯，L-丙交酯单体和/或DL-丙交酯单 体。进一步考虑了向丙酮浴中加入一种或多种聚醚。考虑了聚醚可包 括但不限于聚乙二醇，聚环氧乙烷，冠醚，或其混合物。优选的，被 加入到丙酮浴中的聚醚是聚乙二醇(PEG)。在一个优选方案中，丙酮浴 含有PLA-PEG二嵌段共聚物。PLA和/或PLA-PEG二嵌段共聚物的浓 度大于约0.1%重量/体积，优选大于约10%重量/体积，更优选约5%重 量/体积。还考虑了丙酮浴可含有其它的也可包含在支架组成中的聚合 物，化合物和/或化学物质。例如，如果支架聚合物含有可生物降解的 聚合物诸如聚己酸内酯，聚乙交酯，聚3-羟基丁酸酯，聚乙交酯，聚 D，L-丙交酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，聚己酸内酯，聚羟基戊酸酯， 聚羟基丁酸酯，聚三亚甲基碳酸酯，聚原甲酸酯，聚酐，聚磷腈，或 其混合物，则还可向丙酮浴中加入所述聚合物。进一步地，还考虑了可使用其它的溶剂代替丙酮，或者可与丙酮 一起被包含在浴内。例如，可用在浴中的溶剂包括一种或多种类型的 氯代烃类或卤代烃类。氯代烃类包括但不限于二氯甲烷，l，l,l-三氯
乙烷，1，1,2-三氯乙烷，l，l-二氯乙烷，三氯乙烯(trichloroethlene)， 林
丹，多氯联苯，二氧杂芑，呋喃，全氯乙烯，氯仿，甲氧氯，六氯环 己烷，氯丹，狄氏剂，七氯，甲氧氯，毒杀芬，四氯化碳，或其混合 物。
还考虑了在浴中使用得自酮类的溶剂而非丙酮，或者在浴中包含 得自酮类的溶剂与丙酮。酮类的成员包括含有仅仅与碳原子结合的羰 基的有机化合物。考虑的酮类包括但不限于乙酰乙酸，苯乙酮，丁酮， C-ll酮，环己酮，双丙酮醇，二异丁基酮，异佛尔酮，甲基戊基甲酮， 甲基乙基酮，甲基异戊基酮，甲基异丁基酮，p-羟基丁酸酯，或其混合 物。可用在浴中的其它有用的溶剂及其混合物包括醛类，其也可帮助 稳定支架中使用的某些聚合物。在一些实施方案中，可向浴中加入调 节凝结或伤口愈合的药物或化合物。
进 一 步地，丙酮浴的步骤可以在支架制造期间的任何时间点进行。 优选地，丙酮浴步骤出现在支架制造的结尾。更优选地，丙酮浴的步 骤出现在支架受训练之前。
II.示例性的支架的训练和巻曲
尽管在最终的预定形状、大小和直径，通过加热装置到高于形成 装置的聚合物的Tg的温度而训练圆柱形装置。该装置受热持续足够抹 掉先前工艺相关记忆的时间并被赋予圆柱形聚合物装置以新的最终的 预定形状和直径的记忆。据信这种条件允许聚合物链自身弛豫并从先 前的处理阶段的典型的缠结重组到在圆柱形装置与最终的或变形的形 状和大小相容的高温下典型的缠结。当圆柱形聚合物装置具有的最初 直径低于最终的预定直径时，希望加热到远远超过聚合物的Tg的温度。这一加热步骤抹掉了聚合物链的由挤出或模塑工艺促进的各向异性应
力和先前处理相关的记忆。通过在8(TC下加热由PLA75形成并从1.0 毫米直径变形到4毫米直径的激光器预切割的圆柱形聚合物装置达30 分钟获得了良好的结果。从约45"C到约12(TC的温度和5分钟或更高 的时间应当适于训练由PLAx (0<X<100) ， PLAxGAy (0<X<25禾口 75<Y<100)，或任何PLAxGAyGLz制造的支架。
然后将圆柱形聚合物装置巻曲。本文使用的"巻曲"是指这样一 种方法，该方法包括在其壁上具有狭缝或开口的圆柱形聚合物装置上 的径向加工，从而使得装置的直径縮小而不实质上影响圆柱形装置的 壁或支柱的厚度。这种方法还可导致圆柱形装置长度的增加。
为了巻曲经过训练的圆柱形装置，将其安装到具有较小直径的装 置上。经过训练的圆柱体的直径通过将圆柱体加热到低于聚合物的Tg 的温度同时对圆柱形装置的壁的外表面均匀地加压而被减小。
在-一些实施方案中，聚合物支架在可膨胀装置诸如可膨胀气囊管 上被巻曲。在这一情况下，巻曲后的支架装配件包括可膨胀的气囊管 和恰好地和稳定地布置在其上的可膨胀的、经过训练的聚合物支架。 允许圆柱形装置的直径减少而不实质上改变巻曲期间的壁厚度的狭缝 或开口空间在圆柱形装置在可膨胀气囊管上被巻曲之前被引入到圆柱 形装置内。圆柱形装置在巻曲期间的加热温度足够高从而允许圆柱形 的直径减少但是所述温度又足够低从而不抹掉经过训练的圆柱形装置 的最终的预定形状和直径的记忆。理论上，该温度低于聚合物的玻璃 化转变温度。更优选第，该温度为约5(TC。因此，经过训练的圆柱形 装置在巻曲期间的加热温度低于圆柱形装置在圆柱形装置训练期间的 加热温度。进一步地，巻曲经过训练的圆柱形装置所需的时间可以根 据支架的温度、大小和组成的不同而异。
根据本方法，聚合物支架的展开可以通过任何方式完成。在一个实施方案中，仅仅使用球囊作为支架通过躯体的载体。在该优选方案
中，通过支架的正反冲性质进行支架展开；因此，展开不依赖于球囊
充气。在另一个优选方案中，球囊被充气和/或加热以启动支架展开。
考虑了支架的正反冲性质将支架展开到其最终的预定直径。用于启动
支架展开的温度可以是等于或低于聚合物的Tg任何温度；优选该温度
为约体温。在较不优选的方案中，球囊被充气以将聚合物支架膨胀以 展开到其最终的预定形状。
在另一方面，本发明的方法从其最初直径低于最终的预定直径的 聚合物管入手。该管首先被加热到接近或高于聚合物的Tg的温度并被 展开以提供直径等于最终的所需直径的圆柱形装置。之后，对圆柱形 装置如上所述进行训练以提供具有最终的预定形状和直径记忆的经过 训练的圆柱形装置，然后如上所述在气囊管上进行巻曲以提供包括气 囊管和恰好地和稳定地布置在其上的可膨胀的、经过训练的聚合物支 架的装配件。
本发明还提供了包括可膨胀的气囊管和根据本方法制备的聚合物 支架的装配件。
优选地，本发明的支架当在对象的血管内展开时表现出很少的或 没有弛豫相关的负反冲。有利地，本发明的装配件具有的直径允许其 可容易地被插入到对象的血管内并前进到目标位置。优选地，本发明 的支架当其在展开期间未充分地展开到达其最终直径时表现出展开(正 反沖)和适合动脉的几何学。几天内的正反冲将产生长期的向外的径向 压力。这一向外的径向压力通过帮助稳定受损的动脉或易损斑块而有 助于积极的血管重塑，帮助细胞发展以修复原始的紧急展开的损伤， 帮助组织瓣的安全性，等等。
另外，本发明的支架稳定地布置在球囊上，意味着要求机械约束 来防止支架在室温下储存期间迅速地展开到其最终直径。因此，尽管不需要，但是本发明的装配件还任选地包括覆盖支架外表面的可收縮 鞘。这种鞘足以防止支架的变形和阻止或减慢了支架在储存期间的展 开。
III. 示例性的用于确定本发明支架的训练和巻曲的时间和温度的
过程
适于训练圆柱形装置以及从而用于发展对抗负反冲并实际具有正 反冲的支架的温度和时间可以如下评价首先将本发明的支架夹在气 囊管上，然后将球囊充气以启动支架展开。球囊被除去然后支架在37 'C储存。尽管在储存期间，但是因为支架的正反冲性质支架直径可能 增加。如果支架当在这些条件下储存达4-6周或优选估计的动脉壁从 PTC血管成形术中恢复的时间时表现出很少的或没有负反冲，则训练
支架所采用的时间和温度是适当的。在这些情况下，其中聚合物支架 表现出少量反冲时，圆柱形装置优选在直径略微大于最终的预定直径 以低偿少量的负反冲的条件下进行训练。
适于巻曲支架到减少的直径的温度和时间可以通过允许本发明的 装配件的安装有支架的气囊管在室温下或在储存温度下停留进行评 价。如果巻曲的支架在这些条件下保持在相当于排气收縮的球囊的较 小直径下塌陷，则巻曲期间使用的时间和温度是适当的。
赋予的支架机械性质诸如正反冲的最优化可以通过将最终产品储
存在低于2(TC的室温下实现。优选地，最终产品在约6-8'C下冷藏。
IV. 支架的展开
聚合物基支架首先在约37"C预热3到6分钟。支架的预热可以通 过任何方法进行，包括在盐水、体内血流内、或热空气内加热。在预 热时间后，本发明的聚合物基支架装配件被引入到哺乳动物对象的管
道，管或脉管例如血管内，优选与引导管结合，并前进到目标位置例 如狭窄病灶位置。在其位于目标位置后，球囊迅速地充气以启动支架
20的展开。作为替代，支架可被置于展开装置上，该展开装置当支架被 正确定位时能够局部加热支架。在这一过程期间，支架的直径增加， 但是支架壁的厚度仍然实质上相同。
进一步考虑了斑块的破碎和支架的展开可同时进行。如果在这种 情况中使用球囊，则球囊被充气达到约8到12个大气压的压力以使斑 块破裂和支架展开。作为替代，脉管可使用血管成形术而非支架被预 先展开。之后，将支架引入到单独的管优选膨胀的球囊管的所需位置上。
除了冠状动脉之外，本发明的支架可用于其它动脉中，诸如例如 femeroiliac动脉，颈动脉，锥-基底动脉，以及其它中空通路内部，诸 如例如静脉，输尿管，尿道，支气管，胆管和胰管系统，内脏，眼睛 管道，以及精液管和输卵管。实际上，进一步考虑了本发明的某些方 面包括可用作静脉、动脉、和体内管道或管状结构的替代物的装置。
尽管仅仅详细描写了本发明的优选方案，因为本领域技术人员可 预料到可对本文公开的装置和方法进行改变，附加，修饰和改进，而 不脱离本发明的范围。因此，本发明不受上述优选方案的显示，而是 由权利要求所限制。
权利要求
1. 减少聚合物支架的尖利表面和/或不匀度的方法，所述方法包括将聚合物支架的至少一部分浸渍在包含至少一种溶剂和至少一种可生物降解的聚合物的浴中。
2. 减少聚合物支架上的反应性氨基的方法，所述方法包括 制造可生物降解的聚合物支架；制备包含溶于至少一种溶剂中的至少一种可生物降解的聚合物的浴；将可生物降解的聚合物支架的至少一部分浸渍在所述浴中达预定 时间段。
3. 权利要求1-2中任一项的方法，其中至少一种可生物降解的聚 合物具有的浓度大于1%重量/体积。
4. 权利要求1-3中任一项的方法，其中可生物降解的聚合物具有 的浓度大于5%重量/体积。
5. 权利要求1-4中任一项的方法，其中浴另外包含聚醚。
6. 权利要求5的方法，其中聚醚是聚乙二醇。
7. 权利要求1-6中任一项的方法，其中浴的温度低于聚合物支架 的玻璃化转变温度。
8. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述聚合物支架浸渍在浴 中达约0.1秒。
9. 权利要求1-7中任一项的方法，其中所述聚合物支架浸渍在浴中达约0.5秒。
10. 权利要求l-9中任一项的方法，其中温度低于65。C。
11. 权利要求l-10中任一项的方法，其中浴的温度低于5(TC。
12. 权利要求1-11中任一项的方法，其中浴上方的大气压受到控制。
13. 权利要求1-12中任一项的方法，其中浴另外包含能够降低所 述浴的表面张力的试剂。
14. 权利要求1-13中任一项的方法，其中所述的溶于至少一种溶 剂中的可生物降解的聚合物的浓度为至少约0.05%重量/体积。
15. 权利要求14的方法，其中所述的溶于至少一种溶剂中的可生 物降解的聚合物的浓度为至少约5%重量/体积。
16. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述至少一种溶剂包括 丙酮。
17. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述至少一种溶剂包括 一种或多种类型的氯代烃类或卣代烃类。
18. 权利要求17的方法，其中所述至少一种溶剂选自二氯甲烷， l，l,l-三氯乙烷，1，1,2-三氯乙烷，l，l-二氯乙垸，三氯乙烯，林丹，多 氯联苯，二氧杂芑，呋喃，全氯乙烯，氯仿，甲氧氯，六氯环己烷， 氯丹，狄氏剂，七氯，甲氧氯，毒杀芬，四氯化碳，及其混合物。
19. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述浴另外包含至少一种来自酮类的溶剂。
20. 权利要求19的方法，其中所述至少一种来自酮类的溶剂选自 乙酰乙酸，苯乙酮，丁酮，C-ll酮，环己酮，双丙酮醇，二异丁基酮， 异佛尔酮，甲基戊基酮，甲基乙基酮，甲基异戊基酮，甲基异丁基酮， (3-羟基丁酸酯，及其混合物。
21. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述至少一种溶剂包括醛。
22. 权利要求1-21中任一项的方法，其中所述聚合物支架和至少 一种可生物降解的聚合物包含相同的聚合物。
23. 权利要求22的方法，其中所述聚合物支架由PLA-PEG 二嵌 段聚合物制成。
全文摘要
本发明提供了使用化学处理以使支架平滑、磨光或强化而制造支架的方法。一个这种处理包括使支架暴露在丙酮或相似的溶剂下。在某些实施方案中，附加步骤包括将支架置于含有丙酮或相似溶剂的浴中，其中该浴还含有组成支架的聚合物。丙酮浴步骤可在低于玻璃化转变温度的温度下进行。本发明还提供了使用包含聚乳酸的丙酮浴制造支架的方法。其它实施方案提供了使用包含聚乳酸和聚乙二醇的丙酮浴制造支架的方法。
文档编号A61L33/00GK101437471SQ200780012917
公开日2009年5月20日 申请日期2007年4月11日 优先权日2006年4月12日
发明者帕特里克·萨巴里亚 申请人:动脉再造技术股份有限公司