色烯-2-酮衍生物的制作方法

专利名称：：色烯-2-酮衍生物的制作方法色烯-2-酮衍生物本发明涉及色烯-2-酮衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。更具体而言，在第一方面，本发明提供了式I化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂化物Rj和R2各自独立地选自氢；卣素；硝基；未取代的C^烷基；被例如芳基、C3-6环烷基或d-8烷氧基取代的d-8烷基；任选被取代的卣代C^烷基；任选被取代的d—8烷基-羰基；任选被取代的C^链烯基；未取代的Cw烷氧基；被例如d-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂环残基(例如杂芳基或杂C3-8环烷基)取代的d—8烷氧基；d-s炔基；任选被取代的g代d-8烷氧基；未取代的C3，6环烷基；被例如C^烷基取代的Cw环烷基；任选被取代的C^环烷基-氧基；杂环残基；任选被例如烷基取代的芳基；或者Ri和R2—起形成任选被取代的<:3.8环烷基或杂环残基；R3是氢、卤素、任选被取代的CL8烷基(例如被一个或多个C^烷基取代)、任选被取代的C^烷氧基(例如被d-8烷基取代)、任选,皮取代的卣代Cw烷氧基(例如OCF3)、d-8链烯基；优选R3是氢、卣素、任选被取代的d—8烷基、任选被取代的d-8烷氧基、离代d-s烷氧基；R4是式CV2烷基-NRcRd的基团，其中C^烷基是未取代的或者被一个或多个选自如下的取代基取代羟基、羧基、Q-8烷基(任选被例如羟基或羧基取代)、任选被d—6烷基取代的C^其中:环烷基、单(C,—6烷基)氨甲酰基和二(d-6烷基)2氨甲酰基；或者Cw烷基在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中任选地，两个烷基残基与它们所结合的C原子一起形成C^环烷基；优选C^烷基在同一C原子上被两个烷基残基取代；Rc和Ra各自独立地选自氢；未取代的C^烷基；被例如羟基、氣基、d-s烷基、d-s烷氧基、芳基、C^烷氧基羰基、单(d-6烷基)氨甲酰基或二(d-6烷基)2氨甲酰基取代的d-8烷基；闺代d.s烷基；(:3-6环烷基；C^烷基羰基；d—6烷氧基羰基；和d，6炔烃；或者Rc和Ra与它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的杂环残基；优选R4是式Ia、Ib或Ic的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Ia<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Ib<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Ic其中n是2至7，优选2至4，更优选2;并且R。和Rd如上文所定义；R4在3或4位，优选在4位；Rs是氢、羟基、S素、卣代C,-8烷基、任选被取代的d-8烷基(例如未取代的C^烷基)、d-8烷氧基或卣代C,—8烷氧基；优选Rs是氢；并且Rs在2位(邻位)或3位(间位)，优选在2位；或者R4和Rs分别在4位和3位，并且一起形成杂环残基；环A不含杂原子或者包含一个或两个环杂原子；环杂原子优选在2和3位，优选包含一个或两个氮原子；*是当R,是氢时，则R2不是氢，相反地，当R2是氢时，则R不是氢。当环A包含一个或两个杂原子时，则Rs优选是氢。卣素可以是氟、氯或溴，优选氟或氯。作为基团或在基团中存在的烷基或烷氧基可以是直链或支链。亚烷基可以是直链或支链。作为基团或在基团中存在的烷基可以例如被如下基团取代羧基，例如对于R4、Re、Rd而言；羟基，例如对于Rj、Re、Rd而言；烷氧基，例如对于RpR2、Rc、Rd而言；芳基，例如对于RpR2、Rc、Rd而言；芳基，例如对于RpR2而言；C^8环烷基，例如对于RpR2、R4而言；烷氧基羰基，例如对于Rc、Rd而言；单(烷基)氨甲酰基或二(烷基)2氨甲酰基，例如对于R4、Re、Rd而言。作为基团或在基团中存在的烷氧基可以例如被如下基团取代羟基，例如对于R,、R2、R3、Rs而言；氛基，例如对于RpR2、R3而言；烷基，例如对于R,、R2、R3、Rs而言；烷氧基，例如对于RpR2而言；杂环残基，例如对于R,、R2而言；<:3-8环烷基，例如对于RpR2而言；杂环残基(例如<:3-8环烷基)，例如对于R，、R2、R3而言；芳基，例如对于F^、议2而言；杂芳基，例如对于R!、R2而言；或d一8炔基，例如对于R!、R2而言。当烷基或烷氧基被羟基取代时，则羟基优选在烷基或烷氧基的末端位置。链烯基可以例如被烷基取代。如本文定义的卣代烷基和卣代烷氧基分别指被1至5个卣素取代的作为基团或在基团中存在的烷基和烷氧基，例如CFy、CHF2-、CH2F-或CF3-CH2-0-、CHF2CH2-0-、CH2F-CH2-0-。卣代烷基和卣代烷氧基可以例如^^基、羟基取代。优选囟代烷基和卣代烷氧基是未取代的。任意芳基可以是苯基或萘基，优选苯基。芳基可以例如被烷基取代，例如对于R!或R2。作为基团或在基团中存在的C3-8环烷基(例如作为RpR2的C3-8环烷基，作为由R,和R2形成的C3-s环烷基，或者作为由在R4的C^烷基的同一C原子上结合的两个烷基残基形成的C^环烷基)表示不含杂原子的3至8元、优选5至7元、甚至更优选3至5元非芳香族环。作为基团或在基团中存在的杂Q-s环烷基(例如作为R，、R2的杂(:3-8环烷基)表示包含1或2个优选选自N、0和S的杂原子的3至8元、优选5至7元非芳香族环。如上文定义的"Cw烷基在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基与它们所结合的C原子一起形成C3-8环烷基"表示l-氨基-Q-8环烷基、l-氨基甲基-C3-8环烷基和l-氨基-C^环烷基甲基中的任一个。作为基团或在基团中存在的环烷基和环烷基-氧基可以例如被烷基或卤素取代，例如对于R!、R2或R4而言。优选环烷基和环烷基-氧基是未取代的。作为F^或R2或者分别由Ri和R2、NReRd或R4和Rs形成的杂环残基表示包含1或2个杂原子、优选选自N、0和S的杂原子并且任选与另一个5至8元饱和的、不饱和的或芳香族杂环稠合的3至8元、优选5至8元饱和的、不饱和的或芳香族杂环。杂环残基任选^皮取代。对于可以由Re和Rd形成的杂环残基而言，通过杂环残基它还表示其N-氧化物。当杂环残基净皮取代时，这可以在一个或多个环碳原子上和/或在环氮原子上(当存在时)。在环碳原子上的取代基的实例例如包括面素、Cw烷基、M、g或羟基(例如当杂环残基由Rc和Rd形成时)或者亚^(例如当杂环残基由R4和Rs形成时)。在环杂原子上的取代基的实例可以例如包括Q.4烷基(例如当杂环残基由Rc和Rd形成时)、N-氧化物。独立地、共同地或者以任意组合或亚组合优选以下意义1.R!和R2各自独立地选自氢、任选被取代的d-s烷基(例如未取代的或者被芳基、C3-6环烷基或d-8烷氧基取代的d-8烷基)、任选被取代的闺代d.s烷基、任选被取代的d-8烷氧基(例如未取代的或者被d-8烷氧基、C^环烷基、芳基、杂环残基取代的d-8烷氧基)、任选被取代的囟代d—8烷氧基；条件是R，和R2不均是氢；条件是R,和R2不均是氢；2.Ri和R2各自独立地选自氢、任选^皮取代的C^烷基(例如未取代的或者被d—8烷氧基或芳基、优选烷氧基取代的C^烷基)、卣代d.s烷基、任选被取代的C!-8烷氧基(例如被d-8烷氧基取代的d-8烷氧基)、卣代d-s烷氧基；条件是R,和R2不均是氢；3.R,和R2各自独立地选自氢、d.s烷基、卣代d-8烷基、d—8烷氧基、卣代C^烷氧基；R，和R2不均是氢；4.Ri是氢、d.s烷基、卤代C^烷基、d-8烷氧基或卤代C^烷氧基，并且R2是氢、任选被取代的CL8烷氧基或卣代d-8烷氧基；条件;U^和R2不均是氢；5.R是氢、d.s烷基、被d-8烷氧基或芳基取代的d，8烷基、卣代Cu烷基、C，-8烷氧基、被Cu烷氧基取代的d-8烷氧基，或者卤代d.s烷氧基；6.R,是氢、C^烷基、卣代Cu烷基、d.8烷氧基或卣代C,.8烷氧基；7.R2是氢、d—8烷基、被CV8烷氧基或芳基取代的C^烷基、卣代d.8烷基、d.s烷氧基、被d-s烷氧基取代的d-8烷氧基、卤代C^烷氧基或C3-6环烷基；8.R2是氢、d.s烷基、被CL8烷氧基或芳基取代的CV8烷基、g代d.s烷基、Cu烷氧基、被C^烷lL^取代的CL8烷氧基，或者卣代d.s烷氧基；9.R2是氢、d.s烷基、闺代d.s烷基、CL8烷氧基或闺代d-8烷氧基；10.R2是氢、任选被取代的d—8烷氧基或卣代CV8烷氧基；11.R3是氢、卣素、d.s烷基、卤代d.s烷基、Ci8烷M或卤代C^8烷氧基；优选R3是氢；12.Rs是氢、卤素、任选被取代的CL8烷基(优选未取代的CL8烷基)、卣代Cu烷基、CL8烷氧基或卣代CL8烷氧基；优选Rs是氢；13.R,和R2各自独立地选自氢、任选被取代的d—8烷基(例如未取代的或者被d—8烷氧基或芳基取代的CL8烷基；例如未取代的Ci-s烷基)、卣代C^烷基、任选被取代的C,-8烷氧基(例如未取代的或者被d-8烷氧基取代的d-8烷氧基；例如未取代的Cu烷氧基)和卤代d-8烷氧基；R3是氢、卤素、d-8烷基、S代CVs烷基、C,-8烷氧基或卣代d，8烷氧基；优选R3是氢；条件是Rj和R2不均是氢；14.R,和R2各自独立地选自氢、任选被取代的d.s烷基(例如未取代的或者被d-8烷氧基或芳基取代的C,-8烷基；例如未取代的d—8烷基)、卣代d-8烷基、任选被取代的CL8烷氧基(例如未取代的或者被d-8烷氧基取代的d.8烷氧基；例如未取代的CL8烷氧基)和囟代C^8烷氧基；Rs是氢、卣素、任选被取代的d-8烷基(优选未取代的d-8烷基)、卣代Q.s烷基、d.s烷氧基或囟代d.s烷氧基；优选Rs是氢；15.R!和R2各自独立地选自氢、任选被取代的Cu烷基(例如未取代的或者被CL8烷氧基或芳基取代的C,-8烷基；例如未取代的d-8烷基)、卣代d.s烷基、任选被取代的C^烷氧基(例如未取代的或者被Ch8烷氧基取代的d.8烷氧基；例如未取代的d-s烷氧基)和卤代CL8烷氧基；Rs是氩、囟素、任选被取代的d-8烷基(优选未取代的C^烷基)、卣代d.s烷基、d—8烷氧基或卤代d.s烷氧基，优选Rs是氢，R3是氢、卣素、d.s烷基、卣代Ci8烷基、CL8烷氧基或卣代Cu烷氧基；优选R3和Rs均是氢；16.R4是式d.2烷基-NRcRd的基团，其中d.2烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成Q^环烷基；优选R4是式Ci2烷基-NRcRd的基团，其中Cu烷基在同一C原子上被两个烷基残基取代，或者R4是式Ia、Ib或Ic基团；17.Re和Rd各自独立地是氢、任选被取代的d—8烷基(例如未取代的或者被羟基取代的C^烷基)或卣代d-s烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；18.R4是式C,.2烷基-NRcRd的基团，其中Cu烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C^环烷基(例如R4是式Ia、Ib或Ic的基团)；R。和Rd各自独立地是氢、任选被取代的Ci-8烷基(例如未取代的或者被羟基取代的CL8烷基)或卣代d-s烷基；或者Rc和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；19.&是氢、卣素、d.s烷基、卣代C,.s烷基、d-8烷氧基或卣代d—8烷氧基；优选R3是氢；R4是式d.2烷基-NReRd的基团，其中d.2烷基任选被取代或者在同一C原子上^L两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C3-8环烷基(例如R4是式Ia、Ib或Ic的基团)；20.R3是氢、卤素、d-s烷基、卤代d-8烷基、d-8烷氧基或卤代Q-8烷氧基；优选R3是氢；Rc和Ra各自独立地是氢、任选被取代的C^烷基(例如未取代的C^烷基或者被羟基取代的d-8烷基)或卣代Cb8烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；21.Rt和R2各自独立地选自氢、任选被取代的Cu烷基(例如未取代的C^烷基或者被d.8烷氧基或芳基取代的d.8烷基)、囟代d.s烷基、任选被取代的Cw烷氧基(例如未取代的d-8烷氧基或者被d-8烷氧基取代的CL8烷氧基)或卣代C^烷氧基；R!和R2不均是氢；R3是氢、卣素、C^烷基、卤代Cu烷基、CL8烷氧基或卣代Cu烷氧基；优选R3是氢；R4是式Cu烷基-NRcRa的基团，其中Cw烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C^环烷基；优选R4是式d.2烷基-NRJRd的基团，其中d—2烷基在同一C原子上被两个烷基残基取代，或者R4是式Ia、Ib或Ic基团；22.Ri和R2各自独立地选自氢、任选被取代的d-8烷基(例如未取代的CL8烷基或者被d-8烷氧基或芳基取代的C^8烷基)、闺代d-8烷基、任选被取代的d-8烷氧基(例如未取代的d-8烷氧基或者被d-8烷氧基取代的d-8烷氧基)或卤代Ci8烷氧基；！^和R2不均是氬；议3是氢、卤素、C^烷基、由代Ci8烷基、CM烷氧基或卤代CL8烷氧基；优选R3是氢；R。和Rd各自独立地是氢、任选被取代的CL8烷基(例如未取代的C^烷基或者被羟基取代的C^烷基)或卤代d-8烷基；或者Rc和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；23.R,和R2各自独立地选自氢、任选被取代的Cu烷基(例如未取代的CL8烷基或者被d-8烷氧基或芳基取代的d—8烷基)、卣代d-8烷基、任选被取代的d-8烷氧基(例如未取代的d-8烷氧基或者被C^烷氧基取代的d.8烷氧基)或卤代Q-8烷氧基；R!和R2不均是氢；R4是式CL2烷基-NRcRd的基团，其中Cw烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C3—8环烷基(例如R4是式Ia、Ib或Ic基团)；24.R,和R2各自独立地选自氢、任选被取代的d-s烷基(例如未取代的CL8烷基或者被CL8烷氧基或芳基取代的d-8烷基)、卣代Ci8烷基、任选被取代的d.8烷氧基(例如未取代的C^烷氧基或者被d.8烷氧基取代的d.8烷氧基)或卣代C!-8烷氧基；！^和R2不均是氢；Rc和Ra各自独立地是氢、任选被取代的Cb8烷基(例如未取代的d-8烷基或者被羟基取代的C^烷基)或卣代C^烷基；或者Rc和Ra与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；25.R4是式Cu烷基-NRcRd的基团，其中Cw烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成03_8环烷基(例如Rt是式Ia、Ib或Ic基团)；Rs是氢、囟素、任选被取代的CL8烷基(优选未取代的CL8烷基)、卣代d.s烷基、Cw烷氧基或囟代CL8烷氧基；优选Rs是氢；26.Rc和Rd各自独立地是氢、任选被取代的CL8烷基(例如未取代的d.8烷基或者被羟基取代的C^烷基)、卣代C^烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；Rs是氢、卤素、任选被取代的C^烷基(优选未取代的d-8烷基)、卣代d-s烷基、C^烷氧基或卣代d-8烷氧基；优选Rs是氢；27.Rs是氢、卣素、任选被取代的C^烷基(优选未取代的CV8烷基)、卣代Cu烷基、d-8烷氧基或卤代C^烷氧基；R3是氢、卤素、Cu烷基、卤代d—8烷基、d—8烷氧基或卣代d-8烷氧基；优选R3和Rs均是氢；28.R4是式d.2烷基-NRcRd的基团，其中C^烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C^环烷基(例如R4是式Ia、Ib或Ic基团)；Rg是氢、鹵素、任选被取代的Cu烷基(优选未取代的d-8烷基)、卤代C,—8烷基、Ci8烷l^或卤代C^8烷氧基；R3是氢、卣素、C^烷基、卣代Ci8烷基、d-8烷氧基或卣代d-8烷氧基；优选R3和Rs均是氢；29.Re和Ra各自独立地是氢、任选被取代的C^烷基(例如未取代的d.8烷基或者被羟基取代的Cw烷基)或卣代d-s烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；Rs是氢、卣素、任选被取代的Cu烷基(优选未取代的d.s烷基)、卣代d-8烷基、Cu烷氧基或囟代Ci8烷氧基；R3是氢、卣素、Ci8烷基、卣代C^烷基、C,-8烷氧基或闺代Cj-8烷氧基；优选R3和Rs均是氢；30.R4是式d-2烷基-NRcRd的基团，其中d—2烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C3-8环烷基(例如Rj是式Ia、Ib或Ic基团)；Re和Rd各自独立地是氢、任选被取代的d.s烷基(例如未取代的d-8烷基或者被羟基取代的d—8烷基)或闺代d-s烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；Rs是氢、卣素、任选被取代的d-8烷基(优选未取代的d-8烷基)、卤代d-8烷基、Cu烷氧基或卣代d—8烷氧基；R3是氢、卤素、C^烷基、卤代d.s烷基、d.s烷氧基或卤代C^烷氧基；优选R3和Rs均是氢；31.Ri和R2各自独立地选自氢、任选被取代的d.s烷基(例如未取代的CL8烷基或者被Ci8烷氧基或芳基取代的CL8烷基)、卣代Ch8烷基、任选被取代的d，8烷氧基(例如未取代的CV8烷氧基或者被Ch8烷氧基取代的CV8烷氧基)或囟代C^烷氧基；Ri和R2不均是氢；R4是式CL2烷基-NRcRd的基团，其中d.2烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C3-8环烷基(例如R4是式Ia、Ib或Ic基团)；R。和Rd各自独立地是氩、任选被取代的d.8烷基(例如未取代的d.8烷基或者被羟基取代的C^烷基)或面代d-8烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；Rs是氢、卣素、任选被取代的d-8烷基(优选未取代的CL8烷基)、卣代d-8炕基、CL8烷氧基或卤代d-8烷^;R3是氢、卤素、C^烷基、卤代Cu烷基、CL8烷氧基或囟代C^烷氧基；优选R3和Rs均是氢；32.R4是式d—2烷基-NRcRd的基团，其中Cw烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C3-8环烷基；Rc和Rd各自独立地是氢、任选被取代的C^烷基(例如未取代的d-8烷基或者被羟基取代的d-8烷基)或卤代d—8烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；R3是氢、闺素、d.s烷基、卤代C^烷基、d.s烷氧基或囟代C^烷氧基；优选R3是氢；33.R4是式d-2烷基-NRcRd的基团，其中Cw烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C^环烷基(例如R4是式Ia、Ib或Ic基团)；R。和Ra各自独立地是氢、任选被取代的C^烷基(例如未取代的CL8烷基或者被羟基取代的d—8烷基)或卣代C^烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；Rs是氢、卣素、任选被取代的d.s烷基、面代d.s烷基、C^烷氧基或卣代d-8烷氧基；优选Rs是氢；34.R4在4位；35.环A不含杂原子；36.环A包含1或2个杂原子、优选1或2个N原子；37.环A在2和/或3位包含1或2个杂原子、优选1或2个N原子；38.Ri和R2各自独立地选自氢、d-s烷基、闺代CM烷基、Ci.s烷氧基、囟代d-s烷氧基；！^和R2不均是氢；R4是式CL2烷基-NRcRd的基团，其中C^烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选形成C3-8环烷基(例如R4是式C^烷基-NRcRd的基团，其中Cw烷基在同一C原子上被两个烷基残基取代，或者R4是式Ia、Ib或Ic基团)；Rc和Rd各自独立地是氢、任选被取代的d-8烷基(例如未取代的C^烷基或者被羟基取代的d-s烷基)或囟代C^烷基；或者Re和Rd与它们所结合的氮原子一起形成杂环残基；R4在4位；Rs是氢、面素、任选被取代的d.s烷基(优选未取代的Cu烷基)、卣代d—8烷基、d-s烷氧基或卤代CL8烷氧基；R3是氢、卤素、d.s烷基、卤代d.s烷基、C^8烷氧基或卤代CV8烷氧基；优选R3和Rs均是氢；环A不含杂原子。式I化合物可以以游离形式或盐形式而存在，所述的盐形式例如有与例如有机酸或无机酸如盐酸或乙酸形成的加成盐，或者与碱形成的当R5是COOH或包含COOH时可得到的盐，例如碱盐，如钠或钾盐或者取代或未取代的铵盐。应当理解，式I化合物可以以旋光异构体、外消旋物或非对映异构体的形式存在。应当理解，本发明包括所有对映异构体和构象异构体及其混合物。类似的考虑如上文所提及的那样应用于显示出不对称碳原子的原料。式P^合物和本身在生理学丄是可接受的副产物的化合物^例如;解产生式I化合物和在所需剂量水平上无毒的醇的酯。本发明还包括制备式I化合物的方法(流程l)，这些方法包括使式II化合物(其中R、R2和R3如上所定义)与式III化合物(其中Rs和R4如上所定义)反应(途径A);或者通过中间体IV将式II化合物转化为式V中间体(其中R,、R2和R3如上所定义)，和使其与式VI化合物(其中Rs和R4如上所定义)反应(途径B)。流程l:所有反应均在溶剂中进行，所述的溶剂例如有甲醇、乙醇、四氢呋喃、曱苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、二曱苯、乙酸乙酯、乙醚、己烷、环己烷、二甲基甲酰胺、丙酮、二曱基亚砜、叔丁基曱基醚。所有化合物均可以使用本领域技术人员已知的方法来分离(例如结晶、硅胶色镨法、HPLC)。按照途径A，可以使式II的2-羟基苯甲醛在适宜的碱(例如仲胺，如哌吱)的存在下在适宜的溶剂中与式III的丙二酸酯衍生物缩合。按照途径B，使式II的2-羟基苯甲醛在适宜的碱(例如仲胺，如哌咬)的存在下在适宜的溶剂中与丙二酸二乙酯缩合，得到式IV的2-氧代-2H-色烯-3-甲酸酯。如果R2是羟基，则可以在该阶段在碱性条件下使用烷基面作为亲电子试剂在适宜的碱如三乙胺、哌啶、氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下在适宜溶剂的存在下，或者使用光延(Mitsunobu)条件用相应的醇在三苯基膦和DEAD试剂的存在下，使羟基烷基化而使R2为烷氧基。然后将式1￥的2-氧代-211-色烯-3-甲酸酯在氢氧化锂或氢氧化钠的存在下在适宜的溶剂中进行皂化，得到式V的2-氧代-2H-色烯-3-甲酸。对于形成酰胺键，使用试剂如亚硫酰氯或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或l，l，-羰二咪唑或丙烷膦酸酐在适宜的碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或碳酸氢钠的存在下在适宜的溶剂中使式V化合物活化，使其与式VI化合物(苯胺衍生物)进行反应，得到所需的式I化合物。如果R5或R4含有氮官能团保护基团如氨基曱酸叔丁酯官能团，则通过使其在适宜的溶剂中与酸如盐酸或三氟乙酸进行反应而实现脱保护。采用途径A和B制备2-氧代-2H-色烯-3-甲酸和式I化合物的方法以及与E.C.等人(1955)wg""/c5^"狄^&，集合巻III，165，Livingstone,R.(1977);Rodd，sC^附/"/j6>/cw6o"co附/;o朋ffe，第IV巻，第96页，Staunton,J.(1979);C7^脂W/7(编者P.G.Sammes)，第4巻)中进行了综述。在原料的制备没有被特别描述的情况下，化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或按照下文公开的方法来制备。制备非市售的式n的2-羟基苯甲醛化合物(其中R,是烯丙基或丙基)的便利方法显示在流程2(途径C)中。可以用亲电子试剂如烯丙基溴将其中R，是H的式II的2-羟基苯甲醛在适宜的碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下在适宜的溶剂中进行O-烷基化，得到式VII化合物。式VII化合物在热M(油浴或微波加热)下的克莱森(Claisen)重排可以在净溶剂条件下或在适宜的溶剂中进行，得到其中Ra是烯丙基的式II化合物。在醛的存在下将双键进行选择性还原，得到其中Ri是丙基的式II化合物，该过程可以在标准氢化条件下使用阮内镍作为催化剂在适宜的溶剂中实现。或者，如流程2(途径D)中所示，如果R2是烷氧基，则使式VIII化合物与强碱如丁基锂和烷基卣或酰卣进行反应，得到式IX化合物，将其通过酸如盐酸、氢溴酸或三溴化硼的作用在适宜的溶剂中进行O-脱烷基化，得到式X化合物(酚)。将式X化合物在维尔斯梅尔(Vilsmeier)条件下使用例如POCl3和N，N-二甲基曱酰胺作为羰基源在适宜的溶剂中转化为式II化合物(其中R!是烷基或-CO烷基且R2是OH)。流程2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>途径cR2-烷氧基(R1-烷基,-CO烷基,R2-坑氧基)(R1-烷基,-CO烷基，R2-OH)制备非市售的式n的2-羟基苯甲醛中间体(其中R2是羟基)的便利方法显示在流程3中。按照文献方法(SyntheticCommunications,20(12)，1869-1876)仿制式XI化合物的合成。将式XI化合物在维尔斯梅尔(Vilsmeier)条件下使用例如POCb和N，N-二甲基甲酰胺作为羰基源在适宜的溶剂中转化为式II化合物(其中R2是羟基)。流程3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>合成式III化合物的便利方法显示在以下流程4中。使式VI化合物(苯胺)在热条件下用丙二酸二乙酯作为溶剂进行反应。或者，可以使用试剂如亚硫酰氯或l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或l,l，-羰二咪唑将单乙基丙二酸活化，在适宜的碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或碳酸氢钠的存在下在适宜的溶剂中使其与式VI化合物反应。流程4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>式VI的苯胺中间体可以购得，或者购得各贿基化合物并通过把/炭和氢或钇/炭和硼氢化钠或二氯化锡的作用在适宜的溶剂中还原为式VI的苯胺。使用BOC酐作为亲电子试剂在适宜的碱如三乙胺、二乙基异丙胺的存在下在适宜的溶剂中将R4和Rs中的氨基官能团保护为叔丁氧基氨基甲酸酯(tert画butoxycarbamate)。式VI的苯胺(其中R4是任选被取代的氨基甲基(CR，R，NRcRd))可以通过本领域描述的方法或者流程5中描述的三种途径E-G之一来制备。流程5:按照途径E(流程5)，可以通过亲核置换用相应的胺在适宜的碱如三乙胺、二乙基异丙胺的存在下在适宜的溶剂中将4-硝基节基溴类似物转化为式XII的节胺中间体。当Rd和/或Rc是氢时，可以使用BOC酐作为亲电子试剂在适宜的碱如三乙胺、二乙基异丙胺的存在下在适宜的溶剂中进行式XII化合物的胺官能团的保护，得到式XIII化合物。在催化剂如Pd/炭或阮内镍的存在下使用氢气或硼氢化钠作为氢源在适宜的溶剂中将辨基官能团还原，得到式VI中间体。按照途径F，使用Pd/炭或阮内镍和氢在适宜的溶剂中将可市售得到的式XIV的硝基腈还原，得到式VI化合物(其中R4是CR，R，NRdRe)。如果Rc是氢，则使用BOC酐作为亲电子试剂在适宜的碱如三乙胺、二乙基异丙胺的存在下在适宜的溶剂中将氨基官能团保护，得到式VI化合物(其中R4是CR，R，NRdBOC)。按照途径G，式VI的苯胺中间体(其中R4是CR，R，NRdRc)可以如下制备:由式XV中间体使用标准硝化条件使用硝酸-硫酸混合物以得到式XVI化合物，使式XVI化合物在标准还原条件下在催化剂如Pd/炭或阮内镍的存在下使用氢气或硼氢化钠作为氢源在适宜的溶剂中还原。如果Rc是氢，则使用BOC酐作为亲电子试剂在适宜的碱如三乙胺、二乙基异丙胺的存在下在适宜的溶剂中将氨基官能团保护。以下实施例说明了本发明。溶液的浓缩在旋转式蒸发器上在减压下进行。常规的快速色i普法在硅胶上进行。还使用Biotage快速色语仪或Flashmaster仪进行了快速色谙法。所用的缩写为TBME-叔丁基甲基醚BOC=叔丁氧羰基DMF=二甲基甲酰胺LiOH-氢氧化锂HC1=盐酸THF=四氢呋喃CH2C12=二氯甲烷RT=室温NaOH=氬氧化钠Min:分钟实施例l:7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>a)2-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛的制备向2-羟基-4-曱氧基-苯甲醛(5g，32.8mmol)和蹄丙基溴(3.89ml，46mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(6.8g，49.3mmol)。然后将反应混合物在回流下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，在200mlTBME和150ml1NNaOH之间分配，分层。将有机层用150ml盐水和150ml水洗涤，千燥，浓缩。使用快速色谱法(洗脱剂CH2C12/己烷8/2)纯化后，分离出2-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛。b)3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基-苯曱醛的制备于230。C将2-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(5g，26mmol)在NMP(10ml)中的溶液进行微波加热30分钟。然后将反应混合物倒入冰/水(200ml)混合物中，加入TBME(200ml)，分离有才几层，用150ml盐水和150ml水洗涤，干燥，浓缩。使用快速色i普法(洗脱剂CH2C12/己烷8/2)纯化后，分离出3-烯丙基-2-羟基-4-曱氧基-苯甲醛。c)2-羟基-4-甲氧基-3-丙基-苯曱醛的制备向3-烯丙基-2-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(5g，26mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入10。/。重量Pt/C。然后于室温将反应混合物搅拌直至消耗l当量氢气。然后将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩。2-羟基-4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛未经进一步纯化进行使用。d)7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸乙酯的制备向2-羟基-4-甲氧基-3-丙基-苯甲醛(15g,77.2mmol)在乙醇(450ml)中的溶液中加入丙二酸二乙酯(11.7ml，77.2mmol)和哌啶(7.6ml，77.2mmmo1)。于室温将反应混合物搅拌过夜。然后使用冰/水浴将反应混合物冷却至0。C，将形成的沉淀物过滤，用乙醇洗涤。将母液浓缩，使用快速色镨法(洗脱剂乙酸乙酯/己烷3/7)进行纯化，得到7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸乙酯。e)7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酸的制备于0。C向7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酸乙酯(15.4g，53.0mmo1)在THF(300ml)中的溶液中加入1NNaOH溶液(120ml)，然后于室温将反应混合物搅拌过夜。使用冰/水浴将反应混合物冷却至0。C，使用1NHC1溶液使pH降为l。于0。C将反应混合物搅拌30分钟，将形成的沉淀物过滤，用水洗涤。将沉淀物干燥后，分离出7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸。f){4-[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-羰基)-氨基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯的制备向7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酸(600mg，2.28mmol)在CH2C12(20ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(530ul，3mmol)和丙烷膦酸酐在乙酸乙酯中的50。/o溶液(2.9ml，4.57mmo1),然后于室温将反应混合物搅拌30分钟。将(4-M-千基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0mg,4.57mmol)加入到反应混合物中，于室温将其搅拌l小时。然后将反应混合物倒入水/水(50ml)混合物中，加入CH2Cl2(50ml)，分离有机层，用50ml盐水和50ml水洗涤，干燥，浓缩。通过将加入己烷得到的沉淀物过滤，分离出{4-[(7-甲氧基-2-氧4戈-8-丙基-2H-色烯-3-羰基)-氨基卜苄基}-氨基甲酸叔丁酯。g)7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺的制备向{4-(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-羰基)-氨基-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(640mg,1.37mmol)在CH2Cl2/MeOH(40ml)中的溶液中加入HC1在二哺烷中的4M溶液。于室温将反应混合物搅拌5小时。然后加入CH2Ch(500ml)和水(200ml)，分离有机层，用100ml碳酸钠饱和溶液和100ml盐水洗涤。使用己烷沉淀后，分离出7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸(4-氨基甲基-苯基)-酰胺(]\1+11-]\113)+=350。实施例2:7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酸(4-甲基M甲基-苯基)-酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>a)按照"SyntheticCommunications,20(12)，1869-1876"中描述的方法制得2-丙基-苯-l，3-二酚b)2，4-二羟基-3-丙基-苯甲醛的制备在惰性气氛下于0°C向2-丙基-苯-1，3-二酚(13g，85.4mmol)在DMF(70ml)中的溶液中逐滴加入氧氯化砩(17.4ml，188mmol)在DMF(70ml)中的溶液。然后于室温将反应混合物搅拌l小时。然后将反应混合物冷却至0。C，用水小心淬灭。将反应混合物在200ml乙酸乙酯和150ml7JC之间分配，分层。将有机层用150ml盐水洗涤，干燥，浓缩。使用快速色镨法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯9/1)纯化后，分离出2,4-二羟基-3-丙基-苯甲醛。c)4-(2-氟-乙氧基)-2-羟基-3-丙基-苯甲醛的制备向2，4-二羟基-3-丙基-苯甲醛(4g，22.2mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入l-溴-2-氟乙烷(5.75g，44.4mmol)和碳酸钾(4.60g，33.3mmo1)。然后于80。C将反应混合物搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩，在200ml乙酸乙酯和150ml水之间分配，分层。将有机层用150ml盐水和150ml水洗涤，干燥，浓缩。使用快速色谱法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯9/1)纯化后，分离出4-(2-氟-乙氧基)-2-羟基-3-丙基-苯甲醛。d)7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酸乙酯的制备向4-(2-氟-乙氧基)-2-羟基-3-丙基-苯甲醛(2.41g，10.7mmol)在乙醇(40ml)中的溶液中加入丙二酸二乙酯(1.62ml，10.7mmol)和哌咬(1.05ml，10.7mmo1)。然后于室温将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，在200ml乙酸乙酯和150ml水之间分配，分层。将有机层用150ml盐水和150ml水洗涤，干燥，浓缩。使用快速色镨法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯9/1)纯化后，分离出7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸乙酯。e)7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸的制备向7陽(2画氟画乙氧基)-2-氧代-8-丙基画2H-色烯陽3画曱酸乙酯(2.9g，9.11mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入LiOH(772mg，18.2mmo1)。然后于室温将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，在100ml乙酸乙酯和80ml2NHC1之间分配，分层。将有机层用150ml盐水和150ml水洗涤，干燥，浓缩。从己烷/乙酸乙酯中沉淀后，分离出7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酸。f)甲基-(4-硝基-苄基)-胺的制备向l-溴甲基-4-硝基-苯(6g，27.8mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入三乙胺(5ml，36.14mmol)和2N甲胺在THF中的溶液(42ml，84.0mmo1)。然后于室温将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩，在200ml乙酸乙酯和150ml水之间分配，分层。将有机层用150ml盐水和150ml水洗涤，千燥，浓缩。从己烷/乙酸乙酯中沉淀后，分离出甲基-(4-硝基-千基)-胺。g)甲基-(4-硝基-千基)-氨基甲酸叔丁酯的制备向甲基-(4-硝基-苄基)-胺(6g，32.5mmol)在CH2Cl2(80ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(9,27ml，54.1mmol)和Boc酐(15.8g，72.4mmo1)。然后于室温将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用和150ml水分配，分层。将有枳j层用150ml盐水和150ml水洗涤，干燥，浓缩。使用快速色i脊法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯9/1)纯化后，分离出甲基-(4-硝基-千基)-氨基甲酸叔丁酯。h)甲基(4-氨基-千基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备在惰性气氛下向甲基-(4-硝基-千基)-氨基甲酸叔丁酯(6.68g，17.6mmo1)在乙醇(40ml)中的溶液中加入Pd/C(10%)。将反应混合物置于50psi氢气气氛下2小时。将反应混合物通过珪藻土过滤，浓缩。使用快速色谱法(洗脱剂己烷/乙酸乙酯9/1)纯化后，分离出(4-氨基-千基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。i)(4-U7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-羰基-氨基卜苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制备向7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酸(90mg，0.30mmol)在CH2C12(5ml)中的溶液中加入二异丙基乙胺(94ul，0.39mmol)和丙基膦酸酐(160ul，0.39mmo1)。于室温将反应混合物搅拌30分钟，然后加入曱基(4-氨基-苄基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(73.8mg，0.30mmo1)，于室温将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用和30ml水分配，分层。将有机层用50ml盐水和50ml水洗涤，干燥，浓缩。用己烷/乙酸乙酯沉淀后，分离出(4-{[7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-羰基-氨基)-苄基)-曱基-氨基甲酸叔丁酯。j)7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸(4-甲基氨基甲基-苯基)-酰胺的制备将在二嗜烷(3ml)中的4M11<:1溶液加入到(4-{[7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-羰基]-氨基}-千基)-甲基-氨基曱酸叔丁酯(100mg，0.22mmol)中。于室温将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，加入己烷后通过过滤分离出7-(2-氟-乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酸(4-甲基氨基甲基-苯基)-酰胺(1^+11)+=413。按照上述的两种方法之一合成了所有以下实施例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>53<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>*实施例249:N在环A的3-位**实施例250:N在环A的2-位游离形式或可药用盐形式的式I化合物显示出有价值的药理学性质，例如作为S1P1受体激动剂，例如如在体外和体内试验中所表明的那样，因此其表明可用于治疗。A.体外式I化合物对个体人S1P受体具有结合亲和力，如在以下试验中测定的那样A.l体外测定GTP〖y-"Sl与由表达人EDG受体的CHO细胞制备的膜结合的GPCR激活试验SlPi(EDG-1)GTP[y-35SI结合试验由稳定表达人EDG-lN-末端c-myc标记的CHO细胞克隆制备了匀化的膜。在收集前，将细胞在两个850112滚瓶中悬浮培养3或4天。将细胞离心下来，用冷PBS洗涤1次，重新混悬在^20ml緩冲液A(20mMHEPES，pH7.4，10mMEDTA，不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂合剂1片/25m1])中。使用Polytron匀化器以30000rpm、以3个间隔(每个15秒)将细胞悬液在冰上匀化。首先将匀化物在台式低速离心机上以2000rpm离心10分钟。通过细胞滤过器后，然后于4。C以50，000xg将上层液再次离心25分钟。将沉淀物重新混悬在緩冲液B(15%甘油，20mMHEPES，pH7.4，O.lmMEDTA,不含EDTA的完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/10ml)中。使用BCA蛋白质测定试剂盒(皮尔斯(Pierce)公司)、使用BSA作为标准测定了制备物的蛋白质浓度。将膜进行等分，于-80。C保持冷冻。用DMSO制备了范围为10mM至0.01nM的受试化合物溶液。将S1P用4V。BSA溶液稀释作为阳性对照。将所需量的膜制备物用冰冷的测定緩沖液(20mMHEPES，pH7.4，100mMNaCl，10mMMgCl2，0.1%不含脂肪酸的BSA，5pMGDP)稀释，充分涡旋。将2^U或更少的化合物分配到圆底96孔聚苯乙烯测定板的各孔中，然后加入100nl稀释的膜(3-10照/孔)，在冰上保持直至加入热GTP"/S。将卩SS-GTPyS用冷测定緩冲液稀释l:1000(v/v)，将100pl加入到各孔中。反应于室温进行卯分钟，然后使用帕卡德公司(Packard)的Filtermate采集器将膜收集到珀金埃尔默(Perkin-Elmer)UnifilterGF/B-96滤板上。用洗涤緩冲液(20mMHEPES，pH7.4，100mMNaCl，lOmMMgCl2)洗涤数次并用95。/。乙醇冲洗后，将过滤器在37。C干燥箱中干船O分钟。加入MicroScint-20，将板密封用于在TopCount上进行闪烁计数。通过用GraphPadPrism剂量响应曲线拟合工具将GTP[y-"S结合曲线(原始数据)拟合而得到EC50值。使用了6或12种不同浓度以产生浓度响应曲线(每种浓度使用3个数据点)。使用来自稳定表达c-末端c-myc标记的或未标记的受体的CHO细胞的膜以与S1P1GTP[Y-35S结合试验相当的方式进行了S1P3、-5、""6和-8GTP[y-"S]结合试验。对于各膜制备物，首先用S1P对照进行了剂量递增实验以确定将加入每个试验孔的膜的最佳量。按照以上测定对式I化合物进行了试验，这些化合物显示出对S1P受体如S1P1受体具有结合亲和力，其EC5(XliuM。更特别地，与S1P3、S1P4和S1P5相比，式I化合物可显示出对S1P1受体的选择性，例如，式I化合物对S1P1的选择性可以是对S1P3、S1P4和S1P5的选择性的至少20倍。A.2FLIPR钓流分析用FLIPR钓流分析测定了本发明的化合物对S1P1、S1P3、S1P5和S1P6的激动剂活性。简言之，将表达SlP受体的CHO细胞在含有5。/。FBS和500ug/mlG418的F-12K培养基(ATCC)中维持。在试验前，将细胞以在含有l。/。FBS的F-12K培养基中10，000个细胞/孔/25jnl的密度铺在384孔黑色透明底的板中。第二天，将细胞用洗涤緩冲液洗涤3次(25inl/每次)。将约25inl染料加入到各孔中，在37。C和5。/。C02下孵育1小时。然后将细胞用洗涤緩冲液洗涤4次(25^il/每次)。在将25jalSEW2871(由Rosen等人公开，用作参考)溶液加入到细胞的各孔中后测定钩流。对表达各不同S1P受体的细胞进行了相同试验。经3分钟间隔记录FLIPR钓流分析中的递增，将其定量为相对于S1P-1激活的最大峰高百分数响应。本发明的化合物在该试验中在10"2至3.10-SnM的浓度下具有活性。例如，实施例l对SlP-l具有的ECso=8.7nM，对所有其它同工型(SlP-2、SlP-3、SlP-4、SlP-5)具有的ECso〉lum。B.体内测定血液淋巴细胞消减的筛选试验循环'淋巴细胞的测定:将受试化合物溶解在DMSO/PEG200中，用去离子水进一步稀释。经口应用给大鼠(路易斯品系，雌性，6-12周龄)施用在4ml栽体/kg(最大2。/。DMSO/最大2。/。PEG200/水)中的lmg/kg受试化合物。DMSO/PEG200/水和FTY720(0.3mg/kg)包括在内分别作为阴性和阳性对昭"、、o在施用后2、6、24和48小时在短时异氟烷麻醉下由舌下静脉采集血液。对全血样品进行血液学分析。使用自动分析器测定了外周淋巴细胞计数。通过荧光染料结合的特异性抗体将外周血淋巴细胞的亚群染色，使用焚光激活细胞分类器(Facscalibur)对其进行了分析。使用了两只大鼠以评价篩选的^f匕合物的淋巴细胞消减活性。结果为EDso,其定义为显示出50%血液淋巴细胞消减所需的有效剂量。按照以上测定对式I化合物进行了试验，其具有的EDso在10mg/kg以下。例如，实施例19的化合物在6小时所具有的ED50=0.5mg/kg。因此，式I化合物可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或紊乱，例如移植，例如细胞、组织或器官同种异体或异种移植物的急性或慢性排斥或者移植物功能延迟恢复(delayedgraftfunction)、移植物抗宿主病，自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型或II型糖尿病及与其有关的紊乱、脉管炎、恶性贫血、舍格伦综合征、眼色素层炎、银屑病、格雷夫斯眼病、局限性脱发及其它，变应性疾病，例如变应性哞喘、特应性皮炎、变应性鼻炎/结膜炎、变应性接触性皮炎，任选具有潜在异常反应的炎性疾病，例如炎性肠病、节段性回肠炎或溃疡性结肠炎、内源性哞喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动^^粥样^更化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和还有湿渗性皮炎、脂溢性皮炎、免疫学上介导的紊乱的皮肤表现、炎性眼病、角结膜炎、心肌炎或肝炎，缺血/再灌注损伤，例如心肌梗塞、中风、肠缺血、肾衰竭或出血性休克、创伤性休克；癌症，例如乳癌、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原引起的)、败血症性休克、成人呼吸窘迫综合征或病毒感染如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌感染，或者老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例例如包括胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经组织、心脏、肺、心-肺联合、肾脏、肝脏、肠、胰、气管或食管。对于以上用途，所需的剂量当然将根据施用模式、所治疗的具体病症和所需的作用而改变。通常，以约0.03至5.0mg/kg体重的日剂量全身施用被指示可获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物如人中的指示日剂量为约0.5mg至约500mg，可方l更地例如以一天至多四次的分开剂量或延迟形式施用。适用于口服施用的单位剂量形式包含约0.1至50mg活性成分。式I化合物可以通过任意常规途径来施用，特别是经肠施用，例如口服施用，例如以片剂或胶嚢剂的形式施用，或者胃肠道外施用，例如以注射溶液或混悬液的形式施用，局部施用，例如以洗剂、凝胶剂、软骨剂或乳青剂的形式施用，或者以经鼻或栓剂的形式施用。包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以以常规方式通过与可药用载体或稀释剂混合来制备。式I化合物可以以游离形式或可药用盐形式、例如如上表明的那些来施用。这类盐可以以常规方式来制备并且显示出与游离化合物相同级别的活性。根据上文，本发明还提供了1.1在需要该治疗的受治疗者中预防或治疗由淋巴细胞介导的紊乱或疾病、例如如上表明的那些的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的式I化合物或其可药用盐；1.2在需要该治疗的受治疗者中预防或治疗急性或慢性移植排斥或者T-细胞介导的炎性或自身免疫性疾病、例如如上表明的那些的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的式I化合物或其可药用盐；2.用作药物、例如以上1.1或1.2表明的任意方法中用作药物的游离形式或可药用盐形式的式I化合物。3.例如用于以上1.1或1.2中任意方法的药物組合物，包含游离形式或可药用盐形式的式I化合物以及用于此的可药用稀释剂或载体。4.式I化合物或其可药用盐，用于制备用于以上1.1或1.2中任意方法的药物组合物。式I化合物可以作为单独的活性成分或者例如作为其它药物的佐剂而与其它药物联合施用，所述的其它药物例如有免疫抑制剂或免疫调节剂或其它抗炎剂，例如用于治疗或预防同种异体或异种移植物急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性紊乱，或者化学治疗剂如恶性细胞抗增殖剂。例如，式I化合物可以与如下药物组合使用钙神经素抑制剂，例如环孢素A或FK506;mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、biolimus-7或biolimus-9;具有免疫抑制性质的子嚢霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；麦考酚酸或盐；麦考酚酸吗乙酯；脱氧精胍菌素或其免疫抑制同系物、类似物或衍生物；PKC抑制剂，例如如在WO02/38561或WO03/82859中z^开的那些，例如实施例56或70的化合物；JAK3激酶抑制剂，例如N-千基-3，4-二羟基-亚节基-氰基乙酰胺a-氰基-(3,4-二羟基)-N-苄基肉桂酰胺(TyrphostinAG490)、灵菌红素25画C(PNU156804)、[4-(4'-羟基苯基)-iJ^6，7-二甲氧基喹喳啉l(WHI-P131)、[4-(3'國溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(WHI-P154)、[4画(3'，5'-二溴-4'-羟基苯基)-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉WHI-P97、KRX-211、3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d嘧啶-4-基)-氨基-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，为游离形式或可药用盐形式，例如单枸橼酸盐(还称为CP-690，550)，或如在WO04/052359或WO05/066156中^^开的化合物；SIP受体激动剂或调节剂，例如任选磷酸化的FTY720或其类似物，例如任选磷酸化的2-氨基-2-[4-(3-千基氧基苯硫基)-2-氯苯基乙基-1，3-丙二醇或1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基)-乙基-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其可药用盐；免疫抑制单克隆抗体，例如白细胞受体如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD52、CD58、CD80、CD86或其配体的单克隆抗体；其它免疫调节化合物，例如具有CTLA4或其突变体的至少一部分胞外域的重组结合分子，例如具有与非CTLA4蛋白质序列结合的CTLA4或其突变体的至少胞外部分、例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC68629)或其突变体的重组结合分子，例如LEA29Y;粘着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-l或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或化学治疗剂，例如紫杉醇、吉西他滨、顺铂、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染剂。当式I化合物与其它免疫抑制/免疫调节治疗、抗炎、化学治疗或抗感染治疗联合施用时，共同施用的免疫抑制化合物、免疫调节化合物、抗炎化合物、化学治疗化合物或抗感染化合物的剂量当然将根据所采用的共用药物的类型(例如它是类固醇还是钙神经素抑制剂)、所采用的具体药物、所治疗的病症等等而改变。根据上文，本发明还在另一方面提供了5.如上定义的方法，该方法包括共同施用、例如并行或依次施用治疗有效的无毒量的式I化合物和至少第二种药物、例如免疫抑制药、免疫调节药、抗炎药或化学治疗药、例如如上表明的那些。6.药物组合、例如药盒，包含a)第一种物质，该物质为游离形式或可药用盐形式的如本文公开的式I化合物，和b)至少一种共用物质，例如免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化学治疗剂或抗感染剂。该药盒可以包含其施用说明书。如本文所用的术语"共同施用"或"組合施用"等意欲包括将所选的治疗剂施用于单一患者，并且意欲包括其中物质不一定通it^目同施用途径或同时施用的治疗方案。如本文所用的术语"药物組合"表示由将一种以上活性成分混合或合并所得到的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语"固定组合"表示将活性成分、例如式I化合物和共用物质以单一实体或剂量的形式同时均施用于患者。术语"非固定组合"表示将活性成分、例如式I化合物和共用物质作为单独的实体同时、并行或依次而没有特定时间限制地均施用于患者，其中该施用可在患者体内提供这2种化合物的治疗有效水平。后者还可应用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或更多种活性成分。权利要求1.式I化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂化物其中R1和R2各自独立地选自氢、卤素、硝基、任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的卤代C1-8烷基、任选被取代的C1-8烷基-羰基、任选被取代的C1-8链烯基、任选被取代的C1-8烷氧基、任选被取代的卤代C1-8烷氧基、C1-8炔基、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C3-8环烷基-氧基、杂环残基、任选被取代的芳基；或者R1和R2一起形成任选被取代的C3-8环烷基或杂环残基；R3是氢、卤素、任选被取代的C1-8烷基、任选被取代的C1-8烷氧基、任选被取代的卤代C1-8烷氧基、C1-8链烯基；R4是式C1-2烷基-NRcRd的基团，其中C1-2烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选与它们所结合的C原子一起形成C3-8环烷基；Rc和Rd各自独立地选自氢、任选被取代的C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C3-6环烷基、C1-8烷基羰基、C1-6烷氧基羰基和C1-6炔烃；或者Rc和Rd与它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的杂环残基；并且R4在3或4位；R5是氢、羟基、卤素、卤代C1-8烷基、任选被取代的C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤代C1-8烷氧基；并且R5在2或3位；或者R4和R5分别在4位和3位，并且一起形成杂环残基；环A不含杂原子或者包含一个或两个环杂原子；条件是R1和R2不均是氢。2.根据权利要求l的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂化物，其中Ri和R2各自独立地是氢、任选被取代的d—8烷基、任选被取代的卣代d-8烷基、任选被取代的d-8烷氧基或任选被取代的囟代Ci-8坑我基。3.根据任意上述权利要求的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂化物，其中R4是式Cw烷基-NRcRd的基团，其中Q.2烷基任选被取代或者在同一C原子上被两个烷基残基取代，其中两个烷基残基任选与它们所结合的C原子一起形成C^环烷基；Rc和Rd各自独立地选自氢、任选被取代的d.s烷基、卣代d.s烷基；或者Rc和Rd与它们所结合的氮原子一起形成任选被取代的杂环残基。4.根据任意上述权利要求的化合物，其中R3和Rs是氢。5.根据权利要求l的化合物或其生理学上可水解的衍生物、其盐、水合物和/或溶剂化物，其中的化合物选自N-[4-(氨基甲基)苯基1-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2-氟乙氧基)-N-H-[(甲基氨基)甲基j苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-2-(三氟甲基)苯基-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3画甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-3-甲基苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-乙氧基-N-(4-[(甲基氨基)甲基苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-3-氯苯基卜7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-3-氯苯基-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；^[4-(氨基甲基)苯基卜7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-基)羰基氨基}千基)+丙氨酸；N-[4-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺;N-[4-(氨基甲基)-2-(三氟甲基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯画3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-4-(氨基甲基)-2-氯苯基卜7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基-l-甲基乙基)苯基]-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-([(lR)-l-曱基丙基氧基)-2-氧代-8-丙基-N-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基j-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-4-(l-氨基环丙基)苯基卜7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(二曱基氨基)甲基]苯基}-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基JH-色烯-3-甲酰胺；7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-N-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基-211-色烯-3-甲酰胺;N-[4-(氨基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；N-4-(氨基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(乙基氨基)甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-(4-[(甲基氨基)曱基]苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-([(2-羟基乙基)氨基曱基)苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-^[(环丙基氨基)甲基苯基}_7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-曱氧基-N-(4-[l-曱基-l-(甲基氨基)乙基苯基H-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)羰基氨基}苄基)+丙氨酸甲酯；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基JH-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(2-羟基乙基)(甲基)氨基l甲基}苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N一(4-[(环丁基氨基)甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺；7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-^[4-(吡咯烷-1-基曱基)苯基-211-色烯-3-甲酰胺;8-烯丙基-N-(4-[(二曱基氨基)甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺jN-(4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}_7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2&色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基卜7-甲基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-(4-[l-(甲基氨基)环丙基苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-N-[4-(哌啶-l-基甲基)苯基]-2H-色烯-3-甲酰胺;N-(4-[(苄基氨基)甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺;N-[4-(氨基甲基)苯基-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-2-氧代-N-[4-(哌啶-l-基曱基)苯基卜8-丙基-2H-色晞-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基卜8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(2-氨基乙基)苯基-7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-3-甲氧基苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)羰基]氨基}苄基)+丙氨酸叔丁酯；N-H-[l-(二甲基絲)-l-甲基乙基苯基}-7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯陶3誦甲酰胺；]\-[4-(氨基甲基)苯基卜6-氯-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-7，8-二异丙氧基-2-氧代-2￡[-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-2-羟基苯基-7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺;^[4-(氨基甲基)苯基-6，8-二-叔丁基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；4-{[(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基氨基}丄-苯基丙氨酸；N-(4-[(异丙基氨基)甲基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺；、7-甲氧基-]\-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基甲基}苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3國甲酰胺；N-(4-([(8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-基)羰基氨基}苯甲酰基)-p-丙氨酸；、6、,8-二-叔丁基-2-氧代-]\-[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基-211-色烯-3-甲酰胺；^{4-[(211)-2-氨基丙基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺;N-[4-(氨基甲基)-3-羟基苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺;N-[4-(乙酰氨基甲基)苯基]-8-烯丙基-7-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺;N-[4-(氨基甲基)-2-(三氟曱氧基)苯基-6，8漏二-叔丁基画2誦氧代-211-色烯-3画甲酰胺；]\-{4-[(二甲基氨基)曱基-2-(三氟甲氧基)苯基}-7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；、7-乙氧基-^[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-(4-U甲基(丙-2-炔-l-基)氨基j甲基}苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[(S-烯丙基-2-氧代-211-色烯-3-基)羰基l氨基}千基)-P-丙氨酸甲酯；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7，8-二甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(U2-(二曱基氨基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(叔丁基氨基)甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；8-烯丙基-7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基卜2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺;]\-(4-{双(2-甲氧基乙基)氨基甲基}苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-(3-[(甲基氨基)甲基苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基j曱基)苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(二甲基氨基)甲基苯基}-8-甲基-2-氧代-6-(三氟甲氧基)-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基-2-氧代-8-丙基-7-(三氟甲基)-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-[4-(1-曱基-l-吗啉-4-基乙基)苯基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-N-(4-[(2-氧代吡咯烷-l-基)甲基]苯基HH-色烯薩3國甲酰胺；7-曱氧基-N-[4-(l-吗啉-4-基乙基)苯基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺;N-[3-(2-氨基乙基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；6-烯丙基-N-(4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-H-[l-(二甲基氨基)环丙基]苯基H-曱氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-{4-[(4-甲基p底溱-l-基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-(4-([(3，3，3-三氟丙基)氨基甲基}苯基)-211-色烯-3-曱酰胺；7-甲氧基-N-{4-[(曱基氨基)曱基苯基}-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；8-烯丙基-N-(4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；N-{4-[(E)-(二甲基亚肼基)曱基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-2-氧代-N-[3-(p底唤-l-基甲基)苯基卜8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lE)-N-羟基乙亚胺基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺；(4-{[(8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-基)羰基]氨基}千基)氨基曱酸叔丁酯；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；7-甲氧基-N-(4-[(甲基氨基)甲基-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lS，2S)-2-(二甲基氨基)-1，3-二羟基丙基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；^{4-[(1议，211)-2-氨基-1，3-二羟基丙基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lS，2S)-2-氨基-l，3-二羟基丙基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-H-[(4-氧化吗啉-4-基)甲基苯基卜2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-7-U(lR)-l-甲基丙基I氧基^2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基曱基)苯基I-7-U(lS)-l-甲基丙基]氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基卜7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-(2，2-二氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-7-异丙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基-l-曱基乙基)苯基]-7-(2，2-二氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-H-[(曱基氨基)甲基苯基卜7-U(lR)-l-甲基丙基氧基H-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-H-[(甲基氨基)甲基苯基卜7-U(lS)-l-甲基丙基氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-2-氧代-7-丙氧基-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(氨基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基卜7-异丙氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-异丙氧基-N-{4-[(甲基氨基)曱基苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-7-异丁氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N^4-[(二甲基氨基)甲基]苯基卜7-U(lR)-l-甲基丙基氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-氨基小曱基乙基)苯基-7-异丙氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-U(lS)-l-甲基丙基氧基H-氧代-8-丙基-N-[4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基-l-甲基乙基)苯基-7-U(lS)-l-甲基丙基氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-7-(环丙基甲氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-(环丁基氧基)-N-(4-[(二甲基氨基)曱基l苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2，2-二氟乙氧基)-N-{4-[(甲基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-(环戊基氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(l-环丙基乙氧基)-N-{4-[(二甲基氨基)甲基苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(二甲基氨基)甲基]苯基)-7-U(lS)-l-曱基丙基l氧基卜2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-N-[4-(吡咯烷-l画基甲基)苯基-2H-色烯-3画甲酰胺；N一(4-[(二甲基氨基)甲基苯基}-7-异丙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-(环丙基甲氧基)-N-(4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(二甲基氨基)曱基]苯基}-7-(1，2-二曱基丙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(二甲基氨基)甲基I苯基}-7-异丁氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-{[(18)-1-甲基丙基氧基}-^[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-(环戊基氧基)-N-{4-[(二甲基氨基)曱基l苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-异丙氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺;7-异丁氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基卜2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺;7-(环戊基氧基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-7-乙氧基-8-乙基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基]-7-乙氧基-8-乙基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-丁基-7-甲氧基-N-(4-[(曱基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；8-乙基-7-甲氧基-N-H-[(甲基氨基)曱基]苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺;N-(4-([环丙基(甲基)氨基曱基}苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺；N-(4-U环丙基(甲基)氨基甲基}苯基)-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-4-(l-氨基-l-曱基乙基)苯基]-7-甲基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺;]\-{4-[(环丙基氨基)甲基苯基}-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-7-甲基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(2-氨基-l-羟基乙基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-4-(l-氨基小甲基乙基)苯基]-7-甲氧基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基1-7-甲氧基-8-甲基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(2S)-2-氨基-3-羟基丙基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-2-氧代-8-丙基-7-(三氟甲基)-2H-色烯-3-甲酰胺；]\-{4-[(211)-2-氨基-3-羟基丙基1苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-甲氧基-8-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基曱基)-2-(三氟甲氧基)苯基-8-乙基-7-曱氧基-2-氧代-2H-色埽-3-甲酰胺；8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基]-211-色烯-3-甲酰胺;8-乙基-7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基卜2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-H-[(异丙基氨基)甲基]苯基H-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-(4-U乙基(甲基)氨基曱基}苯基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-(4-[(乙基氨基)甲基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺;N-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基-8-异丙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-8-异丙基-7-曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-H-[(lS)-l-氨基乙基1苯基}-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H.色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lR)-l-氨基乙基苯基}-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；^[-{4-[(18，28)-2-(二甲基氨基)-1，3-二羟基丙基苯基}-8-乙基-7-甲氧基陽2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺，N"4画[(lS，2S)-2-氨基-l，3-二羟基丙基]苯基〉-8画乙基國7-曱氧基画2-氧代-2H誦色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)-2-甲氧基苯基-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；8-乙基-N-(4-U(3S)-3-羟基吡咯烷-l-基l甲基)苯基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-(4-U(3R)-3-羟基吡咯烷-l-基甲基}苯基)-7-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；N一(4-[(环丙基氨基)甲基苯基}-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-(4-U(2-羟基乙基)氨基l甲基}苯基)-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-异丙基-7-甲氧基-N-H-[(甲基氨基)甲基1苯基}-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；8-异丙基-7-曱氧基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U乙基(甲基)氨基]甲基}苯基)-8-异丙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-0H[p-羟基乙基)(甲基)氨基曱基)苯基K7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；1^-{4-[(211)-2-氨基-3-羟基丙基苯基}-8-乙基-7-曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-乙酰氨基环丙基)苯基]-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-乙酰氨基环丙基)苯基]-7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2，2-二氟乙氧基)-N-H-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2，2-二氟乙氧基)-1\-(4-{[(2-甲氧基乙基)(曱基)氨基l曱基}苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2-氟乙氧基)-N-(W[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲基}苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2,2-二氟乙氧基)-N-4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(二甲基氨基)甲基l苯基}-7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-(2-氟乙氧基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(1-氨基环丙基)苯基]-7-(2，2-二氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；1\-[4-(1-氨基环丙基)苯基-7-{[(18)-1-甲基丙基]氧基}-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基-l-曱基乙基)苯基卜7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-H-[(3，3-二氟哌啶-l-基)甲基]苯基}-7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；7-(2，2-二氟乙氧基)-]^-{4-[(3，3-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；]\-{4-[(3，3-二氟哌咬-1-基)曱基苯基}-7-{[(18)-1-甲基丙基氧基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(3，3-二氟p比咯烷-l-基)曱基苯基}-7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-(2，2-二氟乙氧基)-N-(4-[(3，3-二氟吡咯烷-l-基)甲基苯基}-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-H-[(3，3-二氟吡咯烷-l-基)甲基苯基H-([(lS)-l-甲基丙基氧基卜2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[乙基(甲基)氨基曱基}苯基)-7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；7-(2，2-二氟乙氧基)-^(4-{[乙基(曱基)氨基]曱基}苯基)-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基卜2-氧代-8-丙基-7-(3，3，3-三氟丙氧基)-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基卜2-氧代-8-丙基-7-(3，3，3-三氟丙氧基)-211-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-8-丙基-7-(3,3，3-三氟丙氧基)-2H誦色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[环丙基(甲基)氨基甲基}苯基)-7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(环丙基氨基)曱基]苯基}-7-(2-氟乙氧基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基-l曙甲基乙基)苯基]画2-氧代-8-丙基画7画(3，3，3陽三氟丙氧基)-2H画色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲基}苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)-2-(三氟甲基)苯基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[2-氯-4-(吗啉-4-基甲基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；7-乙氧基-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]曱基}苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；8-烯丙基-N-(4-[(二甲基氨基)甲基苯基}-7-乙基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N一[3-氯-4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(二甲基氨基)甲基苯基}-8-异丙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺j4-([(7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-基)羰基氨基)-D-苯基丙氨酸；N-(4-[(2R)-2，3-二氨基-3-氧代丙基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(2R)-2-氨基-3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；8-烯丙基-N-{4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}-7-异丙基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-H-[(二甲基氨基)曱基苯基}-7-乙基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基]-8-丁基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(3,3-二氟哌啶-1-基)甲基]苯基}-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺；N-H-[(3，3-二氟吡咯烷-l-基)甲基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(3,3-二氟吡咯烷-l-基)甲基苯基}-7-乙氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(氨基曱基)苯基-7-乙基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；N书-[(二甲基氨基)甲基苯基}-7-甲氧基-8-(3-曱基丁基)-2-氧代-211-色烯-3画甲酰胺；8-烯丙基-N-[4-(氨基甲基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-8-(3-甲基丁基)-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(二曱基氨基)甲基苯基}-8-异丁基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-异丁基-7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺;N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-7-乙基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺;N-[4-(氨基曱基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-(2-苯基乙基)-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-异丙基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(2画氨基-2画甲基丙基)苯基]-7画甲氧基-2-氧代-8曙丙基画2H画色烯-3-曱酰胺；N-4-(l-氨基-l-甲基乙基)苯基]-7-异丙基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-8-(2-羟基乙基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[乙基(甲基)氨基甲基)苯基)-7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺j7-乙氧基-N-(H[乙基(甲基)氨基甲基)苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-甲氧基-8-(3-甲基丁基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-8-异丁基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-7-甲氧基-8-(3-甲基丁基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-8-异丁基-7-曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N画[4-(2國氨基-l，l-二甲基乙基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H画色烯-3陽甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-8-丁基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；N-(4-[l-(氨基甲基)环丙基苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基JH-色烯-3-甲酰胺；N—[4-(l-氨基小曱基乙基)苯基_8_丁基_7_甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-丁基-N书-[(二甲基氨基)曱基]苯基}-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-丁基-7-甲氧基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基卜211-色烯-3-甲酰胺;1\-(4-{[(38)-3-羟基吡咯烷-1-基甲基}苯基)-7-曱氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7-乙氧基-N-(4-([(3S)-3-羟基吡咯烷-l-基甲基}苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(3R)-3-羟基吡咯烷-l-基]甲基)苯基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺；7-乙氧基-N-(4-U(3R)-3-羟基吡咯烷-l-基]甲基)苯基)-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-8-异丁基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺;8-丁基-7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基曱基)苯基卜2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[3-(氨基甲基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[6-(氨基甲基)吡咬-3-基]-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；N-[5-(氨基甲基)吡啶-2-基-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-211-色烯-3-甲酰胺；7，8-二甲氧基-N-(4-[(甲基氨基)甲基苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-8-乙氧基-7-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；8-乙基-7-甲氧基-N-H-[(lR)-l-(曱基氨基)乙基苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-7，8-二曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-7-甲氧基-N-H-[(lS)-l-(甲基氨基)乙基j苯基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基卜8-乙氧基-7-曱基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；>N-[4-(2-氨基-l-羟基乙基)苯基]-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-烯丙基-N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；8-乙基-7-甲氧基-N-(4-[l-(甲基氨基)环丙基苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙酰基-N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(3-[(二曱基氨基)甲基1苯基}-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-7-曱氧基-8-硝基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-异丙氧基-7-甲氧基-N-{4-[(甲基氨基)曱基苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N國[4-(2-氨基-l誦羟基乙基)苯基]-8-乙氧基-7國甲氧基-2-氧代画211-色烯-3画甲酰胺jN-(4-U(2-羟基乙基)氨基曱基}苯基)-7，8-二曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-7-甲氧基-N-(4-[l-(甲基氨基)环丙基苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[乙酰基(曱基)氨基]甲基}苯基)-8-乙基-孓甲氧基-2-氧代-211-色烯各甲酰胺；]\-{4-[(环丙基氨基)曱基苯基}-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；N-(4-[(二曱基氨基)甲基-2-甲氧基苯基}-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(二甲基氨基)甲基苯基}-8-异丙氧基-7-曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-8-(2-羟基乙氧基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基甲基}苯基)-7，8-二甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-7-甲氧基-N-H-[l-甲基-l-(曱基氨基)乙基苯基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基苯基)-8-异丙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-(4-U(2-羟基乙基)氨基甲基}-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-N-(4-U(2-羟基乙基)氨基曱基}苯基)-7-曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-8-(环丙基甲氧基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N画(4-[(环丙基氨基)甲基苯基}-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3國甲酰胺；8-乙氧基-7-曱氧基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-l-基甲基)苯基-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-8-异丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；]\-[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基-8-(环丙基甲氧基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-7-甲氧基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-{4-[(lR)-l-乙酰氨基乙基]苯基}-8-乙氧基画7-甲氧基-2-氧代-211-色烯誦3曙甲酰胺；N-{4-[(lS)-l-乙酰氨基乙基1苯基}-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(乙酰氨基甲基)苯基-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[l-(二甲基氨基)-l-甲基乙基]苯基}-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-氨基小曱基乙基)苯基]-8-异丁氧基-7-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基-l-甲基乙基)苯基-7-甲氧基-8-U(lS)-l-甲基丙基氧基)-2-氧^Rr2H-色烯-3-曱酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-7-甲氧基-S-U(lR)-l-甲基丙基氧基}-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(2R)-2-氨基-3-羟基丙基]苯基)-8-异丙氧基-7-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；^{4-[(18，28)-2-氨基-3-羟基-1-甲氧基丙基苯基}-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-([(2-羟基乙基)氨基曱基}苯基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-N-(4-U(2-羟基乙基)氨基甲基}-2-曱基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-N-(4-U(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲基}苯基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-乙酰氨基环丙基)苯基-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-7-甲氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺;7-甲氧基-N-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-甲酰胺；8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-[4-(吡咯烷-l-基曱基)苯基-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-(4-U(4S)-2-氧代-l，3恶唑烷-4-基甲基}苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]曱基)苯基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-N-(4-U(4R)-2-氧代-l，3-喁唑烷-4-基]甲基〉苯基)-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-N-(4-U(3S)-3-羟基吡咯烷-l-基甲基}苯基)-7-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-{[乙酰基(2-羟基乙基)氨基甲基}苯基)-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-7-甲氧基-N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺;N-(4-[(lS，2S)-2-氨基-l，3-二甲氧基丙基I苯基)-8-乙基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(2-羟基乙基)氨基]甲基)苯基)-7-甲氧基-8-U(lR)-l-曱基丙基]氧基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(2-羟基乙基)氨基]甲基}-2-曱基苯基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-([(2-羟基乙基)氨基甲基)苯基)-7-甲氧基-8-U(lS)-l-甲基丙基氧基}-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙氧基-N-(4-U(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-甲基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-(4-U(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲基}-2-甲氧基苯基)-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-([(2-羟基乙基)(曱基)氨基]甲基}苯基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-乙酰氨基环丙基)苯基1-8-丁基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；7-曱氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基]-2-氧代-8-丙基-2H-色烯-3-曱酰胺;8-乙氧基-7-曱氧基-N-[4-(2-吗啉-4-基乙基)苯基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-U(3S)-3-羟基吡咯烷-l-基甲基}苯基)-8-异丙氧基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lS，2S)-2-(二甲基氨基)-1-羟基-3-甲氧基丙基苯基}-8-乙基-7-甲氧基_2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lS，2S)-2-(二甲基氨基)-l，3-二羟基丙基]苯基)-8-乙氧基-7-曱氧基-2-|t/R-2H-色烯-3-曱酰胺；N-(4-U(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-2-甲氧基苯基)-8-异丙氧基-7-甲氧基—2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；8-乙基-N-(4-U(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲基}-2-甲基苯基)-7-曱氧基-2-氧4戈-2H-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lS)-l-氨基乙基苯基}-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；1\-[4-(1-氨基环戊基)苯基]-8-乙基-7-曱氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-7-乙氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-烯丙基-N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基]-6-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-(4-[(lR)-l-氨基乙基]苯基}-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；^{4-[(111)-1-氨基丙基苯基}-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-H-[(lS)-l-氨基丁基]苯基卜S-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-曱酰胺；N-(4-[(lR)-l-氨基丁基苯基)-8-乙氧基-7-曱氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-7，8-二甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；8-烯丙基-N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基]-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小曱基乙基)苯基-7-甲氧基-8-(2-甲氧基乙氧基)-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；^[4-(1-氨基-1-甲基乙基)苯基-2-氧代-7，8，9，10-四氢-211-苯并[11]色烯-3-甲酰胺；N-[4-(氨基甲基)苯基-2-氧代-7，8，9，10-四氢-2H-苯并[hl色烯-3-甲酰胺；7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-N-(l，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-211-色烯-3-甲酰胺；N-(l-亚氨基-2，3-二氢-lH-异吲哚-5-基)-7-甲氧基-2-氧代-8-丙基-2H-色烯誦3誦甲酰胺；N-(4-U(8-烯丙基-7-甲氧基-2-氧代-211-色烯-3-基)羰基]氨基}苯甲酰基)甘N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-8-叔丁基-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基小甲基乙基)苯基-8-叔丁基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；N-[4-(l-氨基环丙基)苯基]-8-乙氧基-2-氧代-211-色烯-3-曱酰胺；8-烯丙基-N-[4-(l-氨基环丙基)苯基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酰胺；8-烯丙基-N-(4-([(2-羟基乙基)絲]甲基}苯基)-2-氧代-211-色烯-3-甲酰胺。6.用作药物的游离形式或可药用盐形式的根据权利要求1至5任一项的化合物。7.药物组合物，包含游离形式或可药用盐形式的权利要求1至5任一项的化合物以及用于此的可药用稀释剂或载体。8.药物组合，包含游离形式或可药用盐形式的权利要求1至5任一项的化合物以及选自免疫抑制剂、免疫调节剂、抗炎剂、化学治疗剂和抗感染剂的另外的物质。9.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括使式(II)化合物与式(III)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R!、R2和R3如权利要求1中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R4和Rs如权利要求l中所定义；或者使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>R1(v)其中R,、R2和R3如权利要求1中所定义，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(VI)其中R4和Rs如权利要求l中所定义；条件如权利要求l中所定义；和酌情将以游离形式得到的所得式(I)化合物转化为盐形式或者当适宜时反之亦然。10.在需要该治疗的受治疗者中治疗或预防由T淋巴细胞介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给所述受治疗者施用有效量的权利要求1至5任一项的化合物或其可药用盐。全文摘要式(I)化合物、它们的制备方法、它们的用途、特别是在移植中的用途以及含有它们的药物组合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和环A如说明书中所定义。文档编号A61K31/352GK101421260SQ200780012837公开日2009年4月29日申请日期2007年4月10日优先权日2006年4月12日发明者F·泽克里,N·G·库克,R·巴特里,S·韦勒申请人:诺瓦提斯公司