用于治疗香草素受体1相关病症的新的螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]2,2’’,5’(1h)-三酮的制作方法

专利名称：：用于治疗香草素受体1相关病症的新的螺[咪唑烷-4，3’-吲哚]2,2’’,5’(1h)-三酮的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新化合物，涉及含有所述化合物的药物制剂，以及涉及所述化合物在治疗中的用途。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的方法，以及涉及中间体在制备所述化合物中的用途。
背景技术：
：哺乳动物痛觉是由于激活感觉神经元(称为伤害性感受器)的特化群体的末梢而引起的。辣椒辣素(Capsaicin),尖辣椒中的活性成分，引起伤害性感受器的持久活化，并还在人类中引起剂量依赖性痛觉。克隆香草素受体l(VRl或TRPV1)表明，VR1是辣椒辣素及其类似物的分子靶标。(Caterina,M丄等人Nature(1997)v.389p816-824)。使用VR1的功能研究表明，它还被有害的热、组织酸化作用和其它炎症介质激活(Tominaga,M.等人Neuron(1998)v.21，p.531-543)。VR1的表达还在导致神经性疼痛的类型的外周神经损伤后被调节。VR1的这些性质使它成为对于疼痛和对于包括炎症的疾病的高度相关的靶标。尽管VR1受体的激动剂可通过伤害性感受器破坏而充当镇痛药，但激动剂如辣椒辣素及其类似物的使用由于它们的剌激性、神经毒性和低温麻醉(inductionofhypothermia)作用而受到限制。但是，证明阻断VR1活性的药物应当是更有用的。拮抗剂将保持止痛特性，但避免剌激性和神经毒性副作用。具有VR1抑制剂活性的化合物被认为在治疗和/或预防下述病症具有潜在的应用，例如疼痛，特别是炎症性起源或创伤性起源(origin)的疼痛如关节炎、局部缺血(ischaemia)、纤维肌痛、腰(背)痛和术后痛(Walker等人JPharmacolExpTher.(2003)Jan;304(l):56-62)。除此之外，内脏痛如慢性骨盆痛、膀胱炎、过敏性肠综合征(irritablebowelsyndrome,IBS)、胰腺炎等，以及神经性疼痛如坐骨神经痛(sciatia)、HIV神经病、多发性硬化症等(Walker等人，文献同上，JPharmacolExpTher.(2003)Mar;304(3):940-8)是可利用VRl抑制作用来治疗的可能疼痛状态。这些化合物也被认为可潜在性地用于炎症性疾病如哮喘、咳嗽、炎症性肠病(IBD)(Hwang等人CurrOpinPharmacol(2002)Jun;2(3):235-42)。具有VRl阻断剂活性的化合物也可用于瘙痒和皮肤病如银屑病以及用于胃食管回流病(GERD)、呕吐、癌、尿失禁和膀胱活动过度症(hyperactivebladder)(Yiangou等人BJUInt(2001)Jun;87(9):774-9，SzallasiAmJClinPathol(2002)118:110-21)。VRl抑制剂还可潜在地用于治疗和/或预防暴露于VRl活化剂如辣椒辣素或催泪气、酸或热的作用(Szallasi文献同上)。进一步的潜在应用涉及对VRl活化剂耐受性的治疗。VRl抑制剂还可用于治疗间质性膀胱炎及与间质性膀胱炎相关的疼痛。VRl抑制剂还可用于治疗肥胖症和偏头痛。WO2006/007851公开了VRl拮抗剂在治疗肥胖症中的用途。EP66378和EP28906公开了螺-乙内酰脲衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的用途。WO92/07830描述了螺-乙内酰脲衍生物及其作为胃泌素释放肽的拮抗剂的用途。
发明内容本发明的目的是提供对香草素受体l(VRl)表现出抑制活性，以及具有良好的药物代谢作用和药物动力学(DMPK)性质的所述种类的化合物。进一步的目的是提供表现出改善的体外效能、改善的选择性和改善的溶解度的所述化合物。因此，本发明提供了式I化合物或其盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1和W独立地为卣素或d-3卣代烷基，X为乙烯基或乙炔基，条件是所述化合物不是以外消旋形式的1'-[(2￡)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-l-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2，2'，5(l'H)-三酮。本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中W为卣素，以及R"为d.3卣代烷基。本发明的另一实施方案涉及式I化合物，其中R'为氯或氟，以及R"为d.3氯代烷基或d.3氟代烷基。本发明进一步的实施方案涉及式I化合物，其中R'为氯。本发明的一个实施方案涉及式I化合物，其中R'与R"为氯。H本发明的另一实施方案涉及式I化合物，其中X为或HH。本发明进一步的实施方案涉及式I化合物，其中X为乙炔基。本发明的一个实施方案涉及选自下列的式I化合物1'-[(2￡)-3-(3-氯-4-三氟苯基)丙-2-烯-1-基]-2//，5//-螺[咪唑烷-4,3'-吲咮]-2，2'，5(1'//)-三酮，以及1'画[3-(3，4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]画2H,5H-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2,2'，5(l'H)-三酮。本发明的另一实施方案涉及式I化合物作为药物的用途，条件是所述化合物不是以外消旋形式的1'-[(26)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2&511-螺[咪唑烷-4,3'-吲咮]-2，2',5(l'H)-三酮。本发明进一步的实施方案涉及式I化合物或其盐作为用于治疗VR1介导的疾病(VR1mediateddisorders)的药物的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R1和W独立地为卣素或d-3卣代烷基，x为乙烯基或乙炔基。本发明的一个实施方案涉及具有式I化合物或其盐在制备药物中的用其中R1和W独立地为卣素或Cw卣代烷基，X为乙烯基或乙炔基，条件是所述化合物不是以外消旋形式的l'-[(2E)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-l-基]-2H,5H-螺[咪唑烷-4，3'-吲哚]-2,2',5(l'H)-三酮；在一个实施方案中该用途为治疗VR1介导的疾病。本发明的另一实施方案涉及具有式I化合物或其盐在制备用于治疗VR1介导的疾病的药物中的用途，其中R^和W独立地为卣素或Cw囟代烷基，X为乙烯基或乙炔基。本发明还提供了式II的基本上纯的单一对映体或其盐其中W为卣素，以及R2其中R1为氯或氟，以及其中R1和P^独立地为卣素或d-3卣代烷基X为乙烯基或乙炔基。本发明的一个实施方案涉及式II的对映体，为d.3卣代烷基。本发明的另一实施方案涉及式II的对映体R2为Q.3氯代烷基或Cw氟代烷基。本发明进一步的实施方案涉及式II的对映体，其中R^为氯.本发明的一个实施方案涉及式II的对映体，其中1^和112为氯H本发明的另一实施方案涉及式II的对映体，其中X为)^\H或、HH本发明进一步的实施方案涉及式II的对映体，其中X为乙炔基。本发明的一个实施方案涉及选自下列的式II的对映体(4R)-l'-[(2￡)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2//,5//-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2,2'，5(1'//)-三酮，(4R)-1'-[(2￡)-3-(3-氯-4-三氟苯基)丙-2-烯-l-基]-2//，5//-螺[咪唑烷-4,3'-吲咮]-2,2',5(17^)-三酮，以及(4R)画l'-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3'-吲咮]-2，2'，5(l'H)-三酮。下面列出在说明书和权利要求中所使用的用来描述本发明的不同术语的定义。为了避免疑问，应当理解，在说明书中基团被限定为"上文中定义的"，"定义在上文中"或"上面定义的"时，所述基团包括首次出现和最宽的定义，以及该基团的每个和所有其它定义。在本说明书中除非另有说明，在本说明书中所使用的命名法通常遵循在7Vo認"ctowrey(9rgam'cC/7纖/W^y,(Sec"o"sAC,A￡，fPergamonPress,Oxford,1979中所述的实例和规则，将其？1入本文作为命名化学结构时其示例性的化学结构名称和规则的参考。为了避免疑问，应当理解，在本说明书中"d—3"表示具有1、2或3个碳原子的碳基团。在本说明书中，除非另有说明，术语"烷基"包括直链和支链烷基，并可为但不限于曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、异己基或叔己基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>如本说明书中所描述的，>^\^表示反式-乙烯基，以及<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>示顺式-乙烯基。在本说明书中，除非另有说明，术语"鹵代(halo)"和"卣素(halogen)"可以是氟、碘、氯或溴。术语"卣代烷基"表示被卣素单取代至全部取代的烷基，其中全部取代的卣代烷基可由式ChL2h+1表示，其中L为卣素以及"h，，表示碳原子数；当多于一个卣素存在时，则卣素可以相同或不同并选自F、Cl、Br和I;应当理解术语"烷基"和"卣素"具有如本申请所定义的相同定义。在一些实施方案中，卣代烷基为"d.3卣代烷基"以及所述基团含有l-3个碳原子，一些实施方案含有l-2个碳原子，以及一些实施方案含有1个碳原子。当卤代烷基被卣素原子全部取代时，在本申请中该基团被称为全卣代烷基；一个实例为被氟原子全部取代的烷基，以及在本申请中其被称为"全氟代烷基"。在一些实施方案中，卣代烷基的实例包括但不限于，二氟曱基、氟曱基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氟乙基、1,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、l，l-二氟乙基、1,1，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3-氟丙基、2,3,3-三氟丙基、2,3-二氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3-三氟丙基、1，2,3,3-四氟丙基、1，2,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基、1,2，2,3-四氟丙基、4，4-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4，4-三氟丁基、3,3-二氟丁基等等。在一些实施方案中，全氟代烷基包括但不限于，三氟曱基、五氟曱基、七氟丙基、1,2，2，2-四氟-1-三氟曱基-乙基等等。在一个实施方案中，术语"Cw卣代烷基"可包括但不限于氟曱基、二氟曱基、三氟曱基、氟乙基、二氟乙基或溴丙基。本发明涉及如上所定义的式I化合物和式II的对映体及其盐。用于药物制剂的盐可为药用的盐，但其它盐也可用于制备式I化合物和/或式I1的对映体。本发明化合物和对映体的合适药用的盐为例如酸或石威加成盐，例如与无机》咸或无机酸酸，或有机》成或有机酸酸形成的盐。此外，本发明化合物和对映体的合适的药用的盐为碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱形成的盐。其它药用的盐和这些盐的制备方法可参见，例如Remington'sPharmaceuticalSciences(18thEdition,MackPublishingCo.)。本发明还涉及本发明还涉及式I化合物和式II对映体的任何以及所有互变异构形式。制备方法
技术领域：
：本发明提供了制备式I和II的化合物和对映体或其盐的方法。在下面对这些方法的描述中，应当理解，适当的时候，可按照有机合成领域的普通技术人员容易理解的方式加入合适的保护基团，并随后从各种反应物和中间体中除去保护基团。使用这些保护基团的常规操作以及合适的保护基团的实例描述在，例如"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",T.W.Green,P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中。有关其它合适反应的文献和说明描述在有机化学教科书，例如"AdvancedOrganicChemistry",March,4thed.McGrawHill(1992)或"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill,(1994)中。对于杂环化学的代表性实例，参见例如"HeterocyclicChemistry",J.A.Joule,K.Mills,G.RSmith,3rded.Chapman和Hall(1995),p.189-224以及"HeterocyclicChemistry",T.L.Gilchrist,2nded.LongmanScientificandTechnical(1992),p.248-282。术语"室温，，和"环境温度，，除非另有说明，表示16至25。C之间的温度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>方案3化合物3°'本发明的一个实施方案涉及制备式I化合物的方法，其中R'、I^和X如上所定义，所述方法包括使任选被保护的式III化合物OIIIi)与KCN和(NH4)2C03在高温于合适的溶剂中反应，以及此后任选地ii)将式I化合物转化为式I的另一种化合物；和/或iii)除去任何保护基；和/或iv)形成药用盐。本发明的一个实施方案涉及制备式II对映体的方法，其中R1、W和X如上所定义，所述方法包括使任选被保护的式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>IIIi)与KCN和(NH4)2C03在高温于合适的溶剂中反应，以及此后经超临界流体色谱法(supercriticalfluidchromatography)乂人夕卜消旋混合物中分离出所述对映体。中间体本发明进一步的实施方案涉及选自下列的化合物1-烯丙基-1//-吲味-2,3-二酮；1-[(2￡)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1//-吲哚-2，3-二酮；1-{(2￡)-3-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1//-吲哚-2,3-二酮；1-丙-2-炔-1-基-。引咮-2,3-二酮；1-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-1//-。引哚-2,3-二酮；其可用作制备适于治疗VR1介导的疾病的化合物中的中间体，尤其是用作制备式I化合物和/或式II对映体的中间体。本发明的一个实施方案涉及制备式III中间体的方法，其中R1、W和X如上所定义，所述方法包括使任选被保护的式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>IV与<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>HALR2(其中HAL为卣素原子)在适当的钯催化剂诸如Pd(P(t-Bu)3)2或Pd(OAc)2存在下在适当的溶剂中进行反应，以及此后任选地ii)将式III的中间体转化为式III的另一种中间体；和/或iii)除去任何保护基。药物组合物根据本发明的一个实施方案，提供了一种药物组合物，其包括作为活性成分的治疗有效量的式I化合物和/或式II对映体，或其盐，以及结合有一种或多种药用的稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。所述组合物可为适于口服给药的形式，例如为片剂、丸剂、糖浆剂、粉剂、颗粒剂或胶嚢剂，适于肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)给药的形式，为无菌溶液、混悬液或乳剂；适于局部给药的形式，例如作为软膏剂、贴片(patch)或霜膏剂；适于直肠给药的形式，例如为栓剂；或适于吸入给药的形式。通常，上述组合物可使用一种或多种常规的赋形剂、药用的稀释剂和/或惰性载体，用常规的方法制备。在治疗哺乳动物包括人时，式I化合物和/或式II对映体的合适日剂量，口服给药时为约0.01至250mg/kg体重，肠胃外给药时为约0.001至250mg/kg体重。活性成分的典型日剂量在宽范围内变化，并取决于各种因素，如相关的适应症、所治疗的疾病的严重程度、给药途径、患者的年龄、体重和性别以及所用的具体化合物，以及可由医师确定。医药用途本发明的化合物可用于治疗。本发明的化合物和对映体，或其盐以及它们相应的活性代谢产物对单独的香草素受体l(VRl)组显示出高度的效能和选择性。因此，预期本发明的化合物可用于治疗与香草素受体l(VRl)的刺;敫性;敫活(excitatoryactivation)有关的病症。该化合物可用于在哺乳动物包括人中产生VR1的抑制作用。VR1在外周神经系统和其它组织中被高度表达。因此，预期本发明化合物和对映体很好地适于治疗VR1介导的病症。预期本发明的化合物和对映体适于治疗急性和慢性疼痛(acuteandchronicpain)、急性和十曼性神经性疼痛(acuteandchronicneuropathicpain)和急性和慢性炎性疼痛(acuteandchronicinflammatorypain)。这类病症的实例可选自腰背痛、术后痛、内脏痛如慢性骨盆痛等。预期本发明的化合物还适于治疗急性和慢性伤害性疼痛。进一步的有关病症可选自膀胱炎，包括间质性膀胱炎和与其相关的疼痛、局部缺血、坐骨神经痛、多发性硬化症、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛，银屑病有关的疼痛和其它体征和症状，癌、呕吐、尿失禁、膀胱活动过度和HIV神经病有关的疼痛和其它体征和症状(painandothersignsandsymptomsassociatedwithcancer,emesis,urinaryincontinence,hyperactivebladder,HIVneuropathy)。另外相关的病症可选自胃食管回流病(GERD)、过敏性肠综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)和膽A泉炎。其它相关的病症是与呼吸系统疾病相关的，可选自哮喘、咳嗽、慢性阻塞性肺部疾病(chronicobstructivelungdisease),尤其是慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)和肺气肿、肺纤维化和间质性肺病。其它相关的病症为肥胖症和肥胖症相关疾病或病症，和偏头痛。在一个实施方案中肥胖症和肥胖症相关疾病或病症选自下列心血管疾病、高血压、癌和生殖疾病。VRl抑制剂可经口力l或吸入途径给药。呼吸系统疾病可为急性和慢性的疾病，及可与感染和/或暴露在环境污染物中和/或刺激物有关。本发明的化合物和对映体也可用作抗毒素以治疗在VRl活化剂如辣椒辣素、催泪气、酸或热中的(过度-)暴露。对于热，VRl拮抗剂对(阳光-)烧伤引起的疼痛，或由烧伤导致的炎性疼痛具有潜在作用。该化合物还可进一步用于治疗对VRl活化剂的耐受。本发明的一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体体作为药物的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗VR1介导的病症的药物的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物作为用于治疗急性和慢性疼痛的药物的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗急性和慢性伤害性疼痛的药物的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗急性和慢性神经性疼痛的药物的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗急性和慢性炎性疼痛的药物的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗腰背痛、术后痛和内脏痛如慢性骨盆痛的药物的用途。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗下列疾病的药物的用途膀胱炎，包括间质性膀胱炎和与其相关的疼痛、局部缺血、坐骨神经痛、多发性硬化症、关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛，银屑病有关的疼痛和其它体征和症状，癌、呕吐、尿失禁、膀胱活动过度和HIV神经病有关的疼痛和其它体征和症状。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗下列疾病的药物的用途胃食管回流病(GERD)、过敏性肠综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)和胰腺炎。本发明的另一个实施方案涉及如上所定义的本发明化合物和对映体作为用于治疗选自下列的呼吸系统疾病的药物的用途译喘、咳嗽、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性阻塞性肺部疾病、肺气肺、肺纤维化和间质性肺病。本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式I化合物和对映体在制备用于治疗VR1介导的病症和治疗急性和慢性疼痛、急性和慢性神经性疼痛、急性和慢性炎性疼痛和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的药物中的用途。本发明的另一个实施方案涉及治疗VR1介导的病症和急性和慢性疼痛、急性和慢性神经性疼痛和急性和慢性炎性疼痛，和呼吸系统疾病，以及上述任何其它病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如上所定义的本发明化合物和/或对映体给药于需要所述治疗的哺乳动物(包括人)。本发明另一个实施方案涉及一种药物组合物，其包括如上所定义的本发明化合物和/或对映体，所述药物组合物用于治疗VR1介导的病症以及用于治疗急性和慢性疼痛、急性和慢性神经性疼痛和急性和慢性炎性疼痛，和呼吸系统疾病，以及上述4壬4可其它病症。在本说明书的上下文中，除非另有说明与此相反，术语"治疗(therapy)"和"处置(treatment)"包才舌防止(prevention)和预防(prophylaxis)。术i吾"治疗"、"治疗的"和"治疗地"也应相应地解释。在本说明书中，除非另有说明，术语"抑制剂，，和"拮抗剂"是指以任何方式，部分或完全地，阻断导致产生配体响应的传导路径的化合物。术语"病症"，除非另有说明，是指与香草素受体活性相关的任何病症和疾病。非医药用途本发明的化合物和对映体、或其盐除用于治疗药物外，还用作药理学工具，用于在实验动物，如猫、狗、家兔、猴、大鼠和小鼠中评价VR1相关活性的抑制剂作用的体外和体内测试系统的开发和标准化，作为寻找新治疗剂的组成部分。实施例现将通过下面的非限定性实施例阐述本发明。一般方法现将通过下面的非限定性实施例阐述本发明，其中通常地(i)除非另有说明，在环境温度或室温(即在17-25。C的范围中)，以及在惰性气体(诸如氩气)的氛围中进行操作；(ii)经真空中旋转蒸发进行蒸发，以及在残余固体经过滤除去后进行后处理；(iii)&NMR光i普于400MHz在Brucker上记录；质谱利用电喷雾(LC-MS;LC:Waters2790，柱XTerraMSC82.52.1X30mm,纟爰冲液梯度H2O+0.1%TFA:CH3CN+0.04%TFA，MS:微质量ZMD〃乙酸铵緩沖液)电离技术记录；(iv)呈现的产率，未必是可达到的最大值;(v)使用了下列缩写alloc烯丙氧基羰基DCE二氯乙烷DCM二氯曱烷DMAP二曱基氨基吡啶EDCl-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四曱基4泉六氟磷酸盐HPLC高效液相色i普LC液相色谱MsCl曱磺酰氯MS质谱ret.Time〗呆留时间TFA三氟乙酸THF四氬p夫喃DMF二甲基曱酰胺TMEDA四曱基乙二胺EtOAc乙酸乙酯BuLi丁基锂TMEDA四曱基乙二胺中间体1:1-烯丙基-1//-吲咮-2，3-二酮将靛红(10.102g，68.7mmol)溶于100mL无水DMF中，并加入Cs2C03(24.609g，75.5mmol)。向得到的紫褐色混悬液中加入烯丙基溴(7.2mL,83mmol),然后将反应混合物在室温搅拌16h。将得到的混浊的橙褐色混合物真空浓缩，并将残余物在EtOAc(160mL)和水(80mL)之间分配。分离各层，并对水层用另外的EtOAc(2x80mL)进行萃取。合并的有机相经Na2S04干燥、过滤并真空浓缩。向残余物中加入300mL己烷。将混合物用水浴加热至70。C，并加入EtOAc直到化合物进入溶液(约80mLEtOAc)中。除去少量的不溶的红色物质，然后使溶液冷却。将得到的红色结晶过滤，用3x30mL己烷洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(l1.740g,91%)。iHNMR(600MHz，氯仿-D)Sppm4.36(d,声5.6Hz,2H),5.26-5.34(m,2H),5.78-5.88(m,1H),6.88(d，/=7.9Hz,1H)，7.11(t,声7.6Hz,1H),7.56(td,/=7.8,1.3Hz,1H),7.61(d，/=7.4Hz,1H).MS(ESI)(M+H)+=188。中间体2:1-[(2￡)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-l-基]-1//-吲咮-2,3-二酮将1-烯丙基-1//-"|咮-2，3-二酮(1.00g,5.34mmol)、Pd(P(t-Bu)3)2(0.0819g,0.16mmol)、1,2-二氯-4-碘苯(1.458g,5.34mmol)、无水曱苯(IOmL)以及,环己基-7V-曱基环己胺(1.23mL,5.86mmol)的混合物在烘炉干燥的密封管中在N2气氛下于80。C加热16h。将反应混合物冷却，用CH2Cl2稀释，并直接装载于填充有CH2Cl2的硅胶柱上。将柱用100%CH2Cl2至95:5CH-2Cl2:EtOAc的梯度液洗脱。合并适当的级份，得到标题化合物，其为橙色固体(1.489g，84%)。^画R(600MHz，氯仿画D)^ppm4.52(d，/=5.9Hz,2H),6.19(dt，声15.9，5.9Hz，1H),6.56(d,/=15.6Hz，1H),6.91(d,/=7.9Hz,1H)，7.09-7.20(m，2H)，7.37(d,>/=8.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.57(t,/=7.8Hz，1H)，7.64(d，/=7.4Hz，1H)。中间体3:1-{(2￡)-3-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1//-吲哚醫2,3-二酮将6份单独的烘炉干燥的密封管在N2气氛下用1-烯丙基-l//-p引咮-2，3-二酮(0.100g,0.534mmol)、Pd(P(t-Bu)3)2(0.0082g,0.016mmol)、4画溴画l-氯-2-(三氟曱基)苯(0.139g,0.536mmol)、无水曱苯(lmL)和,环己基-7V-曱基环己胺(0.12mL,0.57mmol)充满。将管在80。C在油浴中加热16h，然后将反应混合物冷却并真空浓缩。粗产物在随后的步骤中使用。中间体4:1-丙-2-炔-1-基-1//-吲咮-2,3-二酮向欷红(200mg,1.36mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸铯(487mg,1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌90分钟。然后加入炔丙基溴(243uL1.63mmo1)。将反应混合物在室温搅拌过夜、真空浓缩、溶于EtOAc中并用饱和NaHC03(aq)(lx)洗涤。分离各层，并对水层用另外的EtOAc(2x)进行萃取。合并的有机相经Na2S04干燥、过滤并真空浓缩。残余物的进一步纯化不是必要的。得到标题化合物，其为橙色固体(255mg，定量的收率)。'HNMR(400MHz,CDC13)S2.31(t,J=2.54Hz，1H)，4.55(d,J=2.54Hz，2H)，7.12-7.15(m，1H),7.19(dt，J=7.52,0.78Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)。中间体5:1-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-1//-吲哚-2,3-二酮向1-丙-2-炔-1-基-1//-吲咮-2,3-二酮(190mg，1.03mmol)、1,2-二氯-4-碘苯(420mg，1.54mmol)、碘化亚酮(I)(ll.Omg，0.06mmol)和三苯基膦(40.0mg，0.15mmol)于脱气过的DMF(24mL)中的混合物中加入三乙胺(307pL,2.15mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入Pd(OAc)2(13.0mg,0.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌2天，真空浓缩，溶于EtOAc中并用饱和NaHC03(aq)(lx)洗涤。分离各层，并对水层用另外的EtOAc(2x)进行萃取。合并的有机相经Na2S04干燥、过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(用350/。EtOAc/己烷至75。/。EtOAc/己烷的溶剂梯度液洗脱)纯化，得到标题化合物，其为橙色固体，纯度为90%(375mg，定量的收率)。'HNMR(400MHz,DMSO-D6)$4.82(s,2H),7.18(dt，J=7.52,0.78Hz，1H),7.32(d,J=8.01Hz,1H)，7.41(dd,J=8.40，1.95Hz,1H)，7.60(dd，J=7.42,0.78Hz，1H)，7.63(d，J=8.40Hz,1H),7.70-7.75(m,2H)。化合物1:1'-[(2五)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2//,5//-螺[咪唑烷-4，3'-吲哚]-2，2'，5(17^)-三酮设立四个相同的反应。对于每个反应，在密封管中将1-[(2￡)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1//-吲哚-2,3-二酮(200mg，0.602mmol)溶于5mLN，N-二曱基乙酰胺(5mL)中。加入碳酸铵(0.555g,5.78mmol)，然后加入KCN(0.0470g，0.722mmol)于水(5mL)中的溶液。将各管密封，然后在油浴中加热至100。C，并保持2h。在反应过程中反应混合物由红色变为深紫色最后变为黄色。将反应混合物冷却，然后真空浓缩。将每个反应的混合物吸收于EtOAc(5mL)和水(5mL)中。所有的4个反应的混合物经过VarianChemElutCE1020柱，然后将柱用另外的EtOAc(2x20mL)沖洗。将有机萃取物在真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱(洗脱液1:2己烷:EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.7075g,73%)，其为白色固体。NMR(400MHz,曱醇-D》5ppm4.45-4.53(m,1H),4.57-4.66(m,1H),6.35(dt,J=16.1,5.1Hz,1H),6.59(dt,声16.2,1.5Hz,1H),7.08(d,/=7.8Hz，1H),7.17(td,/=7.6，0.9Hz,1H),7.30(dd,7=8.4,2.0Hz，1H),7.37(dd,J:7.4,1.0Hz,1H)，7.39-7.45(m,2H),7.53(d,J=2.1Hz，1H).MS(APPI)(M+H)+=402.元素分析对于C!9HnCl2N303的计算值C，56.74;H,3.26;N，10.45.实测值C，56.64;H，3.26;N,10.27。使用BergerSFCMultigramII系统(MettlerToledo)(SFC条件50%乙醇/C02洗脱剂，CHIRALCELODSFC柱(ChiralTechnologies),21x250mm,10微米，流速50mL/min。可变波长UV检测器254或280nm，运行6分钟)在手性固体载体上经超临界流体色谱法(SFC),通过分离外消旋混合物(214mg)，获得1'-[(2￡)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2//，5//-螺[咪唑烷-4，3'-口引咮]-2,2'，5(17/)-三酮的单独对映体。使用BergerSFCAnalytix/MS系统(MettlerToledo)(SFC条件50%乙醇/002洗脱剂，CHIRALCELODSFC柱(ChiralTechnologies),4.6x250mm,5微米，流速2.2mL/min,二极管阵列UV，MS检测器，运行6分钟)在手性固体载体上经SFC测定对映体纯度。收率第一次洗脱的对映体80.7mg(38%)，第二次洗脱的对映体80.0mg(37%)。对映体的IUPAC名称使用软件ACD/Name(ACD/Labs7.00ReleaseProductversion:7.07，build:16Jul2003)生成。对映体1A:(4S)-l'-[(2五)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-l-基]-2//,5仏螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2，2'，5(17/)-三酮第一次洗脱的对映体保留时间=2.46分，e.e.>99%,[12D2=+16'8(c0.959g/100mL,CD3OD),&丽R(400MHz,曱醇-。4)5ppm4.44-4.53(m,1H)，4.57-4.65(m,1H)，6.35(dt,J=16.1，4.9Hz,1H),6.58(dt，声16.0,1.6Hz,1H),7.08(d,J^7.8Hz，1H),7.17(td,7=7.6,0.9Hz,1H),7.30(dd,>/=8.4,2.0Hz:1H)，7.35-7.39(m,1H)，7.38-7.45(m,2H),7.52(d,/=2.0Hz，1H).MS(APPI)(M+H)+=402。该对映体的绝对构型由X-射线晶体学测定。对映体IB:(4R)-l'-[(2￡)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2//,5//-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2,2',5(17/)-三酮第二次洗脱的对映体保留时间=4.21分，e.e.>99%,["]。=-15'0(c0.908g/100mL,CD3OD),画R(400MHz,曱醇-04)Sppm4.44-4.53(m,1H)，4.56-4.65(m,1H),6.35(dt，7=16.0,5.1Hz，1H),6.58(dt，《/=16.1,1.5Hz,1H),7.08(d，/=7.8Hz,1H)，7.17(td,声7.6,0.9Hz，1H),7.30(dd,声8.5,2.1Hz，1H),7.35-7.39(m，1H),7.39-7.45(m，2H)，7.52(d,/=2.0Hz,1H).MS(APPI)(M+H)+=402。该对映体的绝对构型由X-射线晶体学测定。化合物2:1'-{(2￡)-3-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]丙-2-烯-1-基}-2//，5//-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2，2'，5(17^)-三酮将六个管的粗产物1画{(2￡)画3匿[4-氯_3_(三氟曱基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1//-吲哚-2，3-二酮用相同方式处理。将每个管中的物质溶于N，N-二曱基乙酰胺(4.4mL)中。向每个管中加入碳酸铵(0.493g,5.13mmol),然后加入KCN(0.0417g，0.640mmol)于水(4.4mL)中的溶液。将各管密封，然后在油浴中加热至10(TC,保持3h。将反应混合物冷却，然后真空浓缩。将每个反应混合物吸收于EtOAc(8mL)和水(5mL)水中，然后经过VarianChemElutCE1005柱。将柱用另外的EtOAc(2x8mL)沖洗，有才几萃取物真空浓缩。残余物经反相制备规模的LC/MS色谱纯化，得到标题化合物(0.2834g,两步收率20%),冻干后其为浅橙色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)Sppm4.48-4.59(m,2H)，6.52(dt,声16.2，4.8Hz,1H),6.58-6.65(m,1H),7.10-7.18(m,2H),7.38-7.45(m,2H),7.64-7.68(m，1H)，7.71-7.81(m，2H)，8.68(d,J=1.0Hz，1H)，11.43(s,1H).MS(APPI)(M+H)+=436。使用NovasepSFCSuperSep50系统(Novasep,Inc.)(SFC条件30%曱醇/C02洗脱剂，CHIRALCELOD-HSFC柱(ChiralTechnologies,Inc),3x25cm，5微米，流速150mL/min.可变波长UV检测器230nm,运行5分钟)在手性固体载体上经超临界流体色谱法(SFC)，通过分离外消旋混合物(19.96g)获得1'-{(2￡)-3-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]丙-2-烯-1-基}-2//,5//-螺[咪唑烷-4，3'-p引哚]-2,2'，5(177)-三酮的单独对映体。使用BergerSFC系统(MettlerToledo)(SFC条件30%曱醇/(302洗脱剂，CHIRALCELOD-HSFC柱(ChiralTechnologies,Inc),4.6x250mm，5樣i米，流速2mL/min.可变波长UV抬r测器220nm，运行9分钟)在手性固体载体上经SFC测定对映体纯度。收率第一次洗脱的对映体45%，以及第二次洗脱的对映体42%。对映体的IUPAC名称使用软件ACD/Name(ACD/Labs7.00ReleaseProductversion:7.07,build:16Jul2003)生成。对映体2A:(4S)-r-((2E)-3-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]丙-2-烯-l-基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4,3'-吲咮]-2,2',5(l'H)-三酮第一次洗脱的对映体保留时间=4.29分，e.e.>99%，["]3=+16.8(c1.03g/100mL,CD3OD),!H画R(400MHz,DMSO-D6)Sppm4.53(d，/=4.5Hz,2H),6.52(dt,声16.2，4.8Hz,1H),6.58-6.67(m,1H),7.09-7.19(m,2H)，7.37-7.46(m,2H),7.63-7.69(m,1H)，7.71-7.76(m,1H),7.79(d,^2.0Hz,1H)，8.68(d,/=1.4Hz,1H),11.43(s,1H).MS(APPI)(M+H)+=436。该对映体的绝对构型由X-射线晶体学测定。对映体2B:(4R)-l'-((2E)-3-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基丙-2-烯-l-基}-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3'-吲哚-2，2'，5(l，H)-三酮第二次洗脱的对映体保留时间=5.92分，e.e.>98%,[]2D2=-^6(c1.33g/100mL,CD3OD)，*HNMR(400MHz,DMSO-D6)5ppm4.53(d,J=4.5Hz,2H)，6.52(dt,/=16.2，4.8Hz,1H)，6.58-6.66(m,1H)，7.09-7.19(m,2H),7.37-7.46(m,2H),7.63-7.68(m,1H),7.70-7.76(m,1H)，7.79(d，>/=2.0Hz,1H),8.68(d，/=1.4Hz，1H)，11.43(s,1H),MS(APPI)(M+H)+=436。该对映体的绝对构型由X-射线晶体学测定。化合物3:1'-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-2//,5//-螺[咪唑烷-4,3'-口引哚]-2,2',5(1'//)-三酮将中间体5(50mg,0.15mmol)、氰化钾(12mg,0.18mmol)和碳酸铵(140mg,1.45mmol)于1:1MeOH:H20(2.5mL)中的混合物在100。C加热6小时。然后将反应混合物冷却，真空浓缩以除去MeOH,用EtOAc稀释并用H20(1x)洗涤。分离各层，并对水层用另外的EtOAc(3x)进行萃取。合并的有机相经Na2S04干燥、过滤并真空浓缩。残余物经反相HPLC纯化(梯度液含有0.1%三氟乙酸的50-80%CH3CN于H20中的溶液)，得到TFA盐形式的标题化合物(2mg，3%收率)。将该物质从CH3CN/H20中冻干，以产生浅黄色固体。纯度(HPLC):95%(215nm),94%(254nm);'H画R(400MHz，DMSO-D6)Sppm4.82-4.93(m，2H)，7.17(dt，J=7.57,0.88Hz,1H)，7.32(d,J=7.81Hz,1H),7.40(dd,J=8.30，2.05Hz，1H),7.44(dd,J=7,42,0.78Hz,1H),7.49(dt，J=7.76，1.27Hz，1H),7.64(d,J=8.20Hz,1H),7.70(d,J=1.95Hz,1H)，8.69(dJ=1.56Hz,1H)，11.42(s，1H).实测值C,57.05;H,2.75;N,10.55.d9Hn即3Cl2含有C，57.02;H，2.77;N,10.50%。使用BergerSFCMultigramII系统(MettlerToledo)(SFC条件50%乙醇/C02洗脱剂，ChiralCelODSFC柱(ChiralTechnologies),21x250mm,10微米，流速50mL/min.可变波长UV检测器254或280nm，运行6分钟)在手性固体载体上经超临界流体色谱法(SFC)，通过分离外消旋混合物(200mg)，获得l'-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-2//,5//-螺[咪唑烷-4,3'-口引哚]-2,2',5(17/)-三酮的单独的对映体。使用BergerSFCAnalytix/MS系统(MettlerToledo)(SFC条件50%乙醇/(302洗脱剂，ChiralCelODSFC柱(ChiralTechnologies),4.6x250mm,5樣i米，流速2.2mL/min.二极管阵列UV,MS检测器，运行6分钟)在手性固体载体上经SFC测定对映体纯度。收率第一次洗脱的对映体83mg(42%),第二次洗脱的对缺体S2mg(41%)。对映体的IUPAC名称使用软件ACD/Name(ACD/Labs7.00ReleaseProductversion:7.07,build:16Jul2003)生成。对映体3A:(4S)-1'-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-l-基]-2H,5H-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2,2',5(1'0-三酮第一次洗脱的对映体保留时间=3.19分，e,e.>99%，["]2D2=+72.8(c1.00g/100mL,CD3OD),&画R(400MHz，CD3OD)5ppm4.74-4.88(m，2H):7.20(dt，J=7.57，0.88Hz,IH)，7.26-7.31(m，2H)，7.36(dd，J=7.52,0.68Hz，IH)，7.45-7.51(m，2H)，7.55(d,J=1.76Hz,1H).MS(APPI)(M+H)+=400。该对映体的绝对构型由X-射线晶体学测定。对映体3B:(4A)-r-[3-(3，4-二氯苯基)丙-2-炔-l-基]-2H,5H-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2，2'，5(l'H)-三酮第二次洗脱的对映体保留时间=4.47分，e.e.>99%,=—7"(c1.03g/100mL，CD3OD)，！H画R(400MHz,CD3OD)Sppm4.74-4.87(m，2H)，7.17-7.22(m,1H)，7.26-7.31(m，2H),7.35-7.38(m,1H)，7.44-7.51(m,2H),7.54(d,J=1.76Hz，1H).MS(APPI)(M+H)+=400。该对映体的绝对构型由X-射线晶体学测定。药理学hVRlFLIPR(荧光成《象板读数计)筛选测定在实验前24-30小时，在黑色的透明底384板(Greiner)中，将稳定表达hVRl的转染CHO细胞(15,000细胞/孔)接种在50pL培养基中，并在加湿的培养箱(37。C,2%032)中生长。随后，通过倒置将培养基从细胞板中除去，并使用多点加样器(multidrop)(Labsystems)加入2Fluo-4。于37。C和2%C02下避光染色培养40分钟后，使用EMBLA(Scatron)洗掉存在的细胞外染料，在40pL试验缓沖液(lXHBSS,10mMD-葡萄糖，1mMCaCl2，10mMHEPES，10X7.5%NaHC03和2.5mM丙磺舒)中剩余细胞。FLIPR测定-TC50'贼方章对于ICso测定，使用FLIPR滤波器1(em520-545nM)读取焚光。记录细胞基线30秒，随后通过加入20|iL的10种滴定半对数稀释浓度的试验化合物，得到细胞浓度范围为3iuM至O.lnM。再收集数据5分钟，每2秒收集一次，然后通过FLIPR移液器加入VR1激动剂溶液50nM的辣椒辣素溶液或MESO[N-吗啉代]乙磺酸)緩冲液(pH5.2)。FLIPR继续再收集数据4分钟。对hVRl具有拮抗特性的化合物将抑制响应于辣椒辣素加入的细胞内钓的增加。因而，与没有化合物的緩沖液对照相比，这导致荧光信号的减少并产生了减少的荧光读数。数据由FLIPR程序导出，为通过加入辣椒辣素的曲线所计算的荧光的总和。对于每种化合物得到最大抑制作用、Hill斜率和ICs()数据。通过MDSPharmaServices-TaiwanLtd进4亍对照性醛糖还原酶的活性测定；所述研究的结果列于下表1中。缩略语表VR1香草素受体1IBS过敏性肠综合征IBD炎症性肠病GERD胃食管回流病HEPES4-(2-羟基乙基)咪溱-l-乙磺酸结果在上述测定中所测量的典型IQ。值为10或更低。在本发明的一个方面，ICso低于3000nM。在本发明的另一方面，IC5o低于1000nM。表1hVRlFLIPR和对照性醛糖还原酶的活性测定结果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>72.3nM对映体3B881nM983nM生物学试验使用两种经典的NSAID-敏感性的炎症模型一角叉藻聚糖模型和Freund，s完全佐剂(FCA)模型一测定了本发明的体内药理性质。在角叉藻聚糖模型中，将角叉藻聚糖-Y(藻类衍生的多糖，IV型，100(^1，来自Sigma-Aldrich)溶于0.9%的无菌盐水中，浓度为1%;在FCA模型中，将FCA(25pl，来自Sigma-Aldrich,(lmlFCA含有lmg热灭杀和干燥的结核分技杆菌，0.85ml矿物油和0.15ml二缩甘露醇单油酸，参照Nagakura等人的/owma/0/尸/2a環aco/ogy朋cf五x/e".we"to/.777era尸ew^s，2003;306(2):490-497))注入大鼠左后爪的跖面下(跖肌内；i.pl.)的皮下区。这产生了炎症应答，伴随有水肿、发红和痛觉增敏。对于角叉藻聚糖，经3小时完全发生热(和机械)痛觉增敏，并保持稳定6小时，而对于FCA,经24h完全发生并保持稳定数周。为评价痛觉增敏的程度，选择了热趾肌试验，因为它是一个有力的、一致的、可重现的终末点(基于评价伤害感受的Hargreaves方法，参照Pa/w,79幼，'"(7"77-朋)。将大鼠置于玻璃表面上单独的有机玻璃盒中，维持在30。C，热源(热增长比率1.rC/s)集中在受患爪的跖面上。记录从开始加热到动物缩爪的时间。相对于未接受过试验的动物(nai'veanimal),缩爪潜伏期(PawWithdrawalLatency,PWL)的减少表明了痛觉过敏状态。痛觉过敏的翻转程度用化合物将PWL恢复至正常水平的能力来测定。在已建立的炎症状态中对(4R)-l'-[(ZE)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2//，5//-螺[咪唑烷-4,3'-口引哚]-2，2',5(17/)-三酮(=对映体1B)进行口服给药并测定其Tmax。每种动物的PWL测定两次，取两次的平均数作为应答。然后将给定组的所有动物应答进行平均，计算每组的标准差和平均值的标准误差(SEM)。数据表示为平均值土SEM。用T-试验评价统计学显著性来比较未接受过试验的组和处理过的组，用单向ANOVA随后经Holm-Sidak多重比较对照(媒介物)组试验来测定药效。统计学显著性水平设定为p<0.05。使用GraphPadPrismversion4进行原始数据的非线性回归分析(用不同斜率S形方程模型)来计算ED50，EC50，EC80和Emax。在进4亍4壬何:澡作之前，将7-9组大鼠(150-175g,CharlesRiver,St.Constant，加拿大)圈养在温控室p2士1.5。C,30-80%湿度，光照/黑暗周期)，并在使用前至少一天使之在动物装置中适应新环境。所有实验方案由阿斯利康动物关爱委员会提供(AstraZenecaAnimalCareCommittee)。实验在周期的光照阶段进行，房间用300勒克斯亮度照亮。动物随意进食进水。受试化合物在伤害性疼痛中的体内效力和效能概述于下表2。试验化合物对反转角叉藻聚糖和FCA诱导的热痛觉过敏是有力及有效的。表2.在角叉藻聚糖和FCA模型中的体内效力和效能<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>权利要求1.式I化合物或其盐其中R1和R2独立地为卤素或C1-3卤代烷基，X为乙烯基或乙炔基，条件是所述化合物不是外消旋形式的1′-[(2E)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4，3′-吲哚]-2，2′，5(1′H)-三酮。2.权利要求1的化合物或其盐，其中R'为卣素，以及R2为Cw卣代烷基。3.权利要求1的化合物或其盐，其中R^为氯或氟，以及W为Cw氯代烷基或d.3氟代烷基。4.权利要求1的化合物或其盐，其中Ri为氯。5.权利要求1的化合物或其盐，其中R1和R2为氯。6.权利要求1的化合物或其盐，其中X为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7.权利要求1的化合物或其盐，其中X为乙炔基。8.权利要求1的化合物的盐。9.权利要求8的盐，其为药用盐。10.权利要求1的化合物，所述化合物选自1'-[(2五)-3-(3-氯-4-三氟苯基)丙-2-烯-1-基]-2//,5//-螺[咪唑烷-4,3'-吲哚]-2,2',5(177)-三酮，以及1'-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-2H，5H-螺[咪唑烷-4,3'-口引哚]-2，2',5(l'H)-三酮。11.权利要求1至IO任一项的化合物或其盐，其用作药物。12.权利要求1至IO任一项的化合物或其盐，其用作治疗VR1介导的疾病的药物。13.用作治疗VR1介导的疾病的药物的式I化合物或其药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中W和I^独立地为卣素或Cw卣代烷基，X为乙烯基或乙炔基。14.式I化合物或其盐在制备药物中的用途，其中R1和W独立地为卣素或d.3卣代烷基，X为乙烯基或乙炔基，条件是所述化合物不是外消旋形式的l'-[(2E)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-211,51^螺[咪唑烷-4，3'-口引咮]-2,2'，5(1':)-三酮。15.式I化合物或其盐在制备用于治疗VR1介导的疾病的药物中的用途，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1和R独立地为卣素或Cw卣代烷基，X为乙烯基或乙炔基。16.权利要求14的用途，其用于制备用于治疗VR1介导的疾病的药物。17.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性疼痛疾病的药物。18.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性神经性疼痛的药物。19.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性炎性疼痛的药物。20.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性伤害性疼痛的药物。21.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗以下疾病的药物腰背痛；术后痛；内脏痛如慢性骨盆痛；膀胱炎，包括间质性膀胱炎和与其相关的疼痛；局部缺血；坐骨神经痛；多发性硬化症；关节炎；纤维肌痛；银屑病有关的疼痛和其它体征和症状；癌、呕吐、尿失禁、膀胱活动过度和HIV神经病有关的疼痛和其它体征和症状；胃食管回流病(GERD);过敏性肠综合征(IBS);炎症性肠病(IBD)和/或胰腺炎；包括所述疾病的相关体4正和/或症;R。22.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗以下疾病的药物骨关节炎；类风湿性关节炎；哮喘；咳嗽；慢性阻塞性肺部疾病，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肺；肺纤维化和间质性肺病；包括所述疾病的相关体征和/或症状。23.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗呼吸系统疾病的药物。24.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗肥胖症和/或偏头痛的药物。25.权利要求14或15的用途，其用于制备用于治疗烧伤引起的疼痛和/或由烧伤导致的炎性疼痛的药物。26.—种治疗VR1介导的疾病以及用于治疗急性和慢性疼痛疾病、急性和慢性神经性疼痛和急性和慢性炎性疼痛；和/或呼吸系统疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1至10中任一项的化合物或其盐给药于需要所述治疗的哺乳动物，所述哺乳动物包括人。27.—种药物组合物，其包含作为有效成分的治疗有效量的权利要求1至10中任一项的化合物或其盐，以及结合有一种或多种药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。28.权利要求27的药物组合物，其用于治疗VR1介导的疾病以及用于治疗急性和慢性疼痛疾病，如急性和慢性神经性疼痛和急性和慢性炎性疼痛；和/或呼吸系统疾病。29.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括使任选被保护的式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>IIIi)与KCN和(NH4)2C03在高温于合适的溶剂中反应，以及此后任选地:ii)将式I化合物转化为式I的另一种化合物；和/或iii)除去任何保护基；和/或iv)形成药用盐。30.式II的基本上纯的单一对映体或其盐其中R1和112独立地为卣素或(^.3卣代烷基，X为乙烯基或乙炔基。31.权利要求30的对映体或其盐，其中R'为卣素，以及I^为C,.3卣代烷基。32.权利要求30的对映体或其盐，其中R'为氯或氟，以及R2为C,_3氯代烷基或C,.3氟代烷基。33.权利要求30的对映体或其盐，其中W为氯。34.权利要求30的对映体或其盐，其中R^和I^为氯。H」\J35.权利要求30的对映体或其盐，其中X为或Y^H。36.权利要求30的对映体或其盐，其中X为乙炔基。37.权利要求30的对映体的盐。38.权利要求37的盐，其为药用盐。39.权利要求30的对映体，所述对映体选自(4^)-1'-[(2五)-3-(3，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2//,5//-螺[咪唑烷-4,3'-吲咮]-2,2',5(17/)-三酮，(4尺)-1'-[(2五)-3-(3-氯-4-三氟苯基)丙-2-烯-1-基]-2//，5//-螺[咪唑烷-4，3'-吲咮]-2，2'，5(17/)-三酮，以及(4R)画l'-[3匿(3，4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-2H，5H陽螺[咪唑烷-4,3'-口引哚]-2，2',5(l'H)-三酮。40.权利要求30至39任一项的对映体或其盐，其用作药物。41.权利要求30至39任一项的对映体或其盐，其用作治疗VR1介导的疾病的药物。42.权利要求30至39任一项的对映体或其盐在制备药物中的用途。43.权利要求30至39任一项的对映体或其盐在制备用于治疗VR1介导的疾病的药物中的用途。44.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性疼痛疾病的药物。45.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性神经性疼痛的药物。46.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性炎性疼痛的药物。47.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗急性和慢性伤害性疼痛的药物中的用途。48.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗以下疾病的药物腰背痛；术后痛；内脏痛如慢性骨盆痛；膀胱炎，包括间质性膀胱炎和与其相关的疼痛；局部缺血；坐骨神经痛；多发性硬化症；关节炎；纤维肌痛；《艮屑病有关的疼痛和其它体征和症状；癌、呕吐、尿失禁、膀胱活动过度和HIV神经病有关的疼痛和其它体征和症状；胃食管回流病(GERD);过敏性肠综合征(IBS);炎症性肠病(IBD)和/或胰腺炎；包括所述疾病的相关体征和/或症状。49.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗以下疾病的药物骨关节炎；类风湿性关节炎；哮喘；咳嗽；慢性阻塞性肺部疾病，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)和肺气肿；肺纤维化和间质性肺病；包括所述疾病的相关体4正和/或症状。50.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗呼吸系统疾病的药物。51.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗肥胖症和/或偏头痛的药物。52.权利要求42或43的用途，其用于制备用于治疗烧伤引起的疼痛和/或由烧伤导致的炎性疼痛的药物。53.—种治疗VR1介导的疾病以及用于治疗急性和慢性疼痛疾病、急性和慢性神经性疼痛和急性和慢性炎性疼痛；和/或呼吸系统疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求30至39中任一项的对映体或其盐给药于需要所述治疗的哺乳动物，所述哺乳动物包括人。54.—种药物组合物，其包含作为有效成分的治疗有效量的权利要求30至39中任一项的对映体或其盐，以及结合有一种或多种药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。55.权利要求54的药物组合物，其用于治疗VR1介导的疾病以及用于治疗急性和慢性疼痛疾病，诸如急性和慢性神经性疼痛和急性和慢性炎性疼痛；和/或呼吸系统疾病。56.制备权利要求30的式II对映体的方法，该方法包括使任选一皮保护的式III化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>i)与KCN和(NHU)2C03在高温于合适的溶剂中反应，以及此后经超临界流体色谱法从外消旋混合物中分离出所述对映体。57.下列化合物1一烯丙基_1//_吲哚_2,3-二酮，1-[(2￡)-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-1//-吲哚-2,3-二酮，1-{(2￡)-3-[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]丙-2-烯-1-基}-1//-吲哚-2,3-二酮，1-丙-2-炔-l-基-l/7-P引哚-2,3-二酮，以及1-[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-炔-1-基]-1//-。引咮-2,3-二酮。58.权利要求57的化合物作为中间体在制备权利要求1至13任一项的化合物中的用途。59.权利要求57的化合物作为中间体在制备权利要求30至39任一项的对映体中的用途。60.制备式III化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>III其中R1和W独立地为卣素或d-3卣代烷基,X为乙烯基或乙炔基,该方法包括使任选被保护的式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>IV与<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>K(其中HAL为卣素原子)在适当的钯催化剂诸如Pd(P(t-Bu)3)2或Pd(OAc)2存在下在适当的溶剂中进行反应，以及此后任选地ii)将式III的中间体转化为式III的另一种中间体；和/或iii)除去任何保护基。全文摘要本发明涉及式I的新化合物或其盐，其中R¹和R²独立地为卤素或C_1-3卤代烷基，X为乙烯基或乙炔基。文档编号A61P25/02GK101415711SQ200780012581公开日2009年4月22日申请日期2007年2月6日优先权日2006年2月7日发明者卡门·利昂,西蒙·伍,迈罗斯劳·托马斯泽夫斯基申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司